Cancer de l ovaire et mutations des gènes BRCA1/2

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1 DENV /11 Cancer de l ovaire et mutations des gènes BRCA1/2 Document réservé à l usage exclusif des délégués médicaux d AstraZeneca. Ne peut être ni copié, ni cédé.

2 Sommaire Le cancer de l ovaire aujourd hui Données épidémiologiques et prise en charge Place de la génétique dans les facteurs de risque Les mutations des gènes BRCA1/2 Structure et fonctions des gènes BRCA1/2 Conséquences cellulaires en cas de mutation des gènes BRCA1/2 Fréquence et caractéristiques Les conséquences des mutations des gènes BRCA1/2 en pratique Recherche de mutations des gènes BRCA1/2 Risques associés aux mutations des gènes BRCA1/2 Stratégie de prévention en cas de mutation des gènes BRCA1/2 Profil des patientes atteintes d un cancer de l ovaire avec mutation des gènes BRCA1/2 2

3 3 Le cancer de l ovaire aujourd hui

4 Données épidémiologiques (1/2) Le 8 ème cancer en incidence chez la femme 1 Classement des cancers par incidence estimée en France par localisation en 2012 chez la femme 1 Ovaire cas 3,0 % Pancréas cas 3,7 % Mélanome cutané Thyroïde cas cas 3,7 % 3,8 % 66 ans âge médian au diagnostic 1 Utérus (corps) cas 4,7 % Poumon cas 7,3 % Hémopathies malignes Côlon-rectum cas cas 10,1 % 12,2 % Sein cas 31,5 % Un cancer relativement peu fréquent 4 1. Institut National du Cancer. Les cancers en France - édition Janvier

5 Données épidémiologiques (2/2) Le 4 ème cancer en mortalité chez la femme 1 Classement des cancers par mortalité estimée en France par localisation en 2012 chez la femme 1 Ovaire décès 5,0 % Colon-rectum Poumon décès décès 13,4 % 13,7 % Sein décès 18,8 % Souvent diagnostiqué tardivement : 3/4 des cancers de l ovaire découverts à un stade avancé (stades FIGO IIIB à IV) notamment en raison de l apparition tardive de symptômes non spécifiques 2 Survie 1 à 5 ans : 40 % en 2013 à 10 ans : 32 % en 2013 Le plus grave des cancers gynécologiques Institut National du Cancer. Les cancers en France - édition Janvier Haute Autorité de Santé. Guide Affection Longue Durée. Tumeur maligne, affection maligne du tissu lymphatique ou hématopoïétique - Cancer de l ovaire. Janvier Chêne G et al. La cancérogène ovarienne : théories actuelles et passées. Gynecol Obstet Fertil. 2011;39(4):

6 Données anatomopathologiques (1/2) Les tumeurs ovariennes rassemblent un groupe hétérogène de lésions 1 Les tumeurs ovariennes sont subdivisées en trois grandes catégories 1 Les tumeurs épithéliales : 55 % Les tumeurs germinales : 30 % Les tumeurs des cordons sexuels et du stroma gonadique : 8 % Parmi les cancers 1 Les carcinomes (tumeurs épithéliales malignes) sont majoritaires à 85 % Les tumeurs germinales malignes ne représentent que 3 à 5 % des cancers de l ovaire. La majorité des cancers de l ovaire sont des cancers épithéliaux. 1, Devouassoux-Shisheboran M. Cancer de l ovaire : la biologie moléculaire. Oncologie 2014;16(6): Haute Autorité de Santé. Guide Affection Longue Durée. Tumeur maligne, affection maligne du tissu lymphatique ou hématopoïétique - Cancer de l ovaire. Janvier

7 Données anatomopathologiques (2/2) Les carcinomes sont subdivisés en fonction du type histologique du revêtement épithélial qui les compose, en carcinomes 1,2 Séreux Endométrioïdes Mucineux À cellules claires À cellules transitionnelles indifférenciés Il apparait de plus en plus que le cancer de l ovaire soit une maladie hétérogène avec des spécificités moléculaires et thérapeutiques en fonction du type histologique du carcinome Devouassoux-Shisheboran M. Cancer de l ovaire : la biologie moléculaire. Oncologie 2014;16(6): Haute Autorité de Santé. Guide Affection Longue Durée. Tumeur maligne, affection maligne du tissu lymphatique ou hématopoïétique - Cancer de l ovaire. Janvier

8 Données de biologie moléculaire Les carcinomes ovariens correspondent à un groupe hétérogène regroupant cinq maladies distinctes par leur épidémiologie, leur morphologie, leur biologie et leur pronostic 1 Carcinomes ovariens Séreux de haut grade Séreux de bas grade Mucineux Endométrioïdes Cellules claires Fréquence 70 % < 5 % 3 % 10 % 10 % Facteurs de risque BRCA1/2?? HNPCC? Précurseurs STIC T borderline T borderline Mode d extension Anomalies moléculaires Transcœlomique rapide Endométriose atypique Endométriose atypique Transcœlomique Confiné ovaire Confiné pelvis Confiné pelvis BRCA, P53 BRAF, KRAS KRAS, HER2 PTEN, ARD1A HNF1b, PIK3, ARD1A Chimiosensibilité Élevée Intermédiaire Faible Élevée Faible Pronostic Mauvais Intermédiaire Favorable Favorable Intermédiaire STIC : serous tubal intraepithelial carcinoma ; T : tumeur ; HNPCC : hereditary non polyposis colonic cancer. Les adénocarcinomes séreux de haut grade représentent la majorité des cancers de l ovaire. 1, Devouassoux-Shisheboran M. Cancer de l ovaire : la biologie moléculaire. Oncologie 2014;16(6): Chêne G et al. La cancérogène ovarienne : théories actuelles et passées. Gynecol Obstet Fertil. 2011;39(4):

9 Prise en charge 1 La prise en charge thérapeutique est définie en accord avec la patiente sur la base d une discussion en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP). Elle est basée le plus souvent sur la chirurgie et la chimiothérapie. Les indications sont posées en fonction de l anatomopathologie, du stade de la maladie et de l état général de la patiente. Stades FIGO et grades Chirurgie Chimiothérapie intraveineuse Chimiothérapie intrapéritonéale IA/IB G1 + * - - IA/IB G2 + À discuter - IA/IB G3, IC et cellules claires II à IIIB + + À discuter IIIC ** + + À discuter IV À discuter + - * Chez la femme désirant une grossesse, un traitement conservateur (annexectomie unilatérale) peut être proposé pour les stades IA G1 sous couvert d une stadification péritonéale et ganglionnaire complète négative avec curetage utérin. Le traitement conservateur doit être exceptionnel pour les autres stades et faire l objet d une discussion en RCP. ** L objectif de la chirurgie est la résection complète. Si elle ne peut être obtenue d emblée, une chimiothérapie néoadjuvante est réalisée : une chirurgie d intervalle est ensuite envisagée, avec objectif de réaliser une résection complète. Si elle est obtenue d emblée, une chimiothérapie adjuvante est réalisée. FIGO : Fédération Internationale de Gynécologie Obstétrique ; G : grade Haute Autorité de Santé. Guide Affection Longue Durée. Tumeur maligne, affection maligne du tissu lymphatique ou hématopoïétique - Cancer de l ovaire. Janvier

10 Facteurs de risque de cancer de l ovaire Il existe plusieurs facteurs de risque de cancer de l ovaire Les facteurs génétiques sont les plus importants : plus de 10 % des cancers de l ovaire surviennent dans un contexte de prédisposition génétique souvent lié à une mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2. 1,2 L âge avancé augmente le risque. 1 Les facteurs modifiant le nombre d ovulations : la nulliparité, les règles précoces et la ménopause tardive augmentent le risque. 1 La prise de contraceptifs œstroprogestatifs, la grossesse, l allaitement et la ligature des trompes sont associés à une diminution du risque de cancer de l ovaire Haute Autorité de Santé. Guide Affection Longue Durée. Tumeur maligne, affection maligne du tissu lymphatique ou hématopoïétique - Cancer de l ovaire. Janvier De Pauw A et al. Les formes héréditaires des cancers de l ovaire. Bull Cancer. 2012;99(4):

11 Les prédispositions génétiques (1/2) Le syndrome sein-ovaire et le syndrome de Lynch sont les deux principaux syndromes de prédisposition génétique. Ces prédispositions sont associées à Un risque augmenté de cancer du sein et de l ovaire 1 BRCA1 BRCA2 Un âge de survenue plus précoce 2 En cas de prédisposition génétique, les patientes développent un cancer en moyenne dix années plus tôt que dans la population générale Antoniou A et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet. 2003;72(5): Chêne G et al. La cancérogène ovarienne : théories actuelles et passées. Gynecol Obstet Fertil. 2011;39(4):

12 Les prédispositions génétiques (2/2) Plusieurs gènes sont impliqués La majorité des cancers de l ovaire d origine génétique est liée à une mutation des gènes BRCA1/2 dont la transmission autosomique est dominante. Ainsi, l origine de la prédisposition est dans la majorité des cas maternelle ou paternelle. 1,2 Mais d autres gènes de prédisposition aux cancers de l ovaire ont été aussi rapportés : BARD1, BRIP1, CHEK2, MRE11, MSH6, NBN, PALB2, RAD50, RAD51C et TP53. 1 Des recherches complémentaires sur les risques tumoraux associés sont encore nécessaires. La génétique est au cœur des facteurs de risque du cancer de l ovaire Walsh T et al. Mutations in 12 genes for inherited ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinoma identified by massively parallel sequencing. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(44): Jégu M et al. Cancers du sein et de l ovaire liés aux mutations constitutionnelles délétères BRCA1 et 2 et reproduction : revue de la littérature. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) pii: S (14) Haute Autorité de Santé. Guide Affection Longue Durée. Tumeur maligne, affection maligne du tissu lymphatique ou hématopoïétique - Cancer de l ovaire. Janvier

13 13 Les mutations des gènes BRCA1/2

14 Structure des gènes BRCA1/2 Le gène BRCA1 1 Situé sur le bras long du chromosome 17 en 17q21 Codant pour une protéine de acides aminés Le gène BRCA2 1 Situé sur le bras long du chromosome 13 en 13q12-13 Codant pour une protéine de acides aminés La structure des protéines BRCA1 et BRCA2 comportent plusieurs domaines différents qui leur permettent d interagir avec d autres protéines impliquées dans les fonctions des gènes BRCA1/2. 2,3 BRCA : BReast CAncer Rosen EM, Pishvaian MJ. Targeting the BRCA1/2 tumor suppressors. Curr Drug Targets. 2014;15(1): Venkitaraman AR. Cancer suppression by the chromosome custodians, BRCA1 and BRCA2. Science 2014;343(6178): Saeki H et al. Suppression of the DNA repair defects of BRCA2-deficient cells with heterologous protein fusions. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(23):

15 Fonctions des gènes BRCA1/2 1,2 Les protéines correspondantes interviennent dans la réparation des cassures double brin BRCA1 BRCA2 Mise en œuvre de la réparation et contrôle négatif du cycle cellulaire Recrutement de RAD51 lors de la recombinaison homologue Les mutations des gènes BRCA1/2 qui interviennent dans le processus tumoral sont des mutations conduisant à des pertes de fonction. ATM : ataxia telangiectasia mutated ; BARD1 : BRCA1-associated RING domain protein 1 ; γh2ax : gamma H2A histone family, member X ; SWI/SNF : SWItch/Sucrose NonFermentable ; BRIP1 : BRCA1-interacting protein 1 ; RAP80 : receptor-associated protein 80 ; RPA : replication protein A ; MRN : MRE11-RAD50-NBN, CtlP : C-terminal binding protein interacting protein, RAD51 : RAD51 recombinase ; PALB2 : partner and localizer of BRCA2 et TOPBP1 : topoisomerase (DNA) II binding protein Venkitaraman AR. Cancer suppression by the chromosome custodians, BRCA1 and BRCA2. Science 2014;343(6178): Foulkes WD, Shuen AY. In Brief: BRCA1 and BRCA2. J Pathol. 2013;230(4):347-9.

16 Caractéristique des mutations des gènes BRCA1/2 Pour chacun des gènes BRCA1/2, plus de mutations sont décrites touchant n importe quelle région du gène et sont réparties sur toute la longueur du gène. 1 Il existe une très grande diversité de mutations des gènes BRCA1/2 1 Données mutations inactivatrices 671 mutations inactivatrices 860 variants de signification inconnue variants de signification inconnue Caputo S et al. Description and analysis of genetic variants in French hereditary breast and ovarian cancer families recorded in the UMD-BRCA1/BRCA2 databases. Nucleic Acids Res. 2012;40(Database issue):d Base de données française des mutations UMD-BRCA1. Consulté le 9 février Base de données française des mutations UMD-BRCA2. Consulté le 9 février 2015.

17 Conséquences cellulaires en cas de mutations des gènes BRCA1/2 Instabilité génomique 1 + Effet mutagène directement lié au défaut de recombinaison homologue 2 Perte de grands fragments chromosomiques 1 Recrutement d autres mécanismes de réparation de l ADN moins fidèles 2 Les mutations des gènes BRCA1/2 ont un potentiel carcinogénique important sur l épithélium de l ovaire Popova T et al. Ploidy and large-scale genomic instability consistently identify basal-like breast carcinomas with BRCA1/2 inactivation. Cancer Res. 2012;72(21): Mercier-Vogel L et al. Inhibiteurs de la PARP: nouvelle arme thérapeutique pour les cancers du sein et de l ovaire. Rev Med Suisse. 2011;7(296): Venkitaraman AR. Cancer suppression by the chromosome custodians, BRCA1 and BRCA2. Science 2014;343(6178): Foulkes WD, Shuen AY. In Brief: BRCA1 and BRCA2. J Pathol. 2013;230(4):347-9.

18 Fréquence des mutations des gènes BRCA1/2 1 sur 300 à 800 Dans la population générale française, une personne sur 300 à 800 serait porteuse d une mutation des gènes BRCA1/ à 15 % Chez les femmes atteintes d un cancer de l ovaire, une mutation des gènes BRCA1/2 est retrouvée chez 8 à 15 % des patientes 2 17 % Dans les sous-types séreux de haut grade, des mutations des gènes BRCA1/2 sont identifiées dans 17 % des cas % 43 % des patientes atteintes d un cancer de l ovaire et qui ont au moins une autre apparenté atteinte sont porteuses d une mutation germinale des gènes BRCA1/ Jégu M et al. Cancers du sein et de l ovaire liés aux mutations constitutionnelles délétères BRCA1 et 2 et reproduction : revue de la littérature. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) pii: S (14) Institut National du Cancer. Rapport sur l estimation des besoins de la population pour les 10 années à venir en termes d accès aux consultations et aux tests d oncogénétique. Octobre The Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature 2011;474(7353): Girolimetti G et al. BRCA-associated ovarian cancer: from molecular genetics to risk management. Biomed Res Int. 2014;2014:

19 19 Les conséquences des mutations des gènes BRCA1/2 en pratique

20 Recherche de mutations des gènes BRCA1/2 (1/3) Quand rechercher une mutation? Haute Autorité de Santé. Guide Affection Longue Durée. Tumeur maligne, affection maligne du tissu lymphatique ou hématopoïétique - Cancer de l ovaire. Janvier

21 Recherche de mutations des gènes BRCA1/2 (2/3) Comment rechercher une mutation? 1-3 CONSULTATION D ONCOGÉNÉTIQUE 48 établissements de santé (ou associations d établissements) 126 sites de consultation répartis dans 86 villes (France métropolitaine et départements d outremer) RÉALISATION DU TEST GÉNÉTIQUE 16 laboratoires d oncogénétique répartis au sein du dispositif national d oncogénétique étudiant les gènes BRCA1/2 CONSULTATION D ANNONCE DU RÉSULTAT 33,4 semaines de délai en moyenne pour les cas index (36,7 semaines en 2009) 39 jours (médiane) si demande prioritaire * 4 semaines de délai en moyenne pour les cas apparentés * Un cas est considéré comme prioritaire lorsque le résultat du test BRCA a une incidence directe sur sa prise en charge thérapeutique Haute Autorité de Santé. Guide Affection Longue Durée. Tumeur maligne, affection maligne du tissu lymphatique ou hématopoïétique - Cancer de l ovaire. Janvier Institut National du Cancer. Synthèse de l activité d oncogénétique Consultations & laboratoires. Décembre Arrêté du 27 mai 2013 définissant les règles de bonnes pratiques applicables à l examen des caractéristiques génétiques d une personne à des fins médicales.

22 Recherche de mutations des gènes BRCA1/2 (3/3) Le dispositif national d oncogénétique 1 Consultations principales Consultations avancées (délocalisées) Institut National du Cancer. Synthèse de l activité d oncogénétique Consultations & laboratoires. Décembre

23 Risques associés aux mutations des gènes BRCA1/2 La présence d une mutation des gènes BRCA1/2 augmente le risque de développer 1 Un cancer du sein à un âge précoce Un cancer sur le sein controlatéral après diagnostic d un premier cancer Un cancer de l ovaire, essentiellement après 40 ans, le risque variant dans ce cas selon le gène concerné et l histoire familiale associée Institut National du Cancer. Synthèse de l activité d oncogénétique Consultations & laboratoires. Décembre

24 Stratégie de prévention en cas de mutation des gènes BRCA1/2 1 Il existe une surveillance spécialisée et adaptée Surveillance ovarienne Une échographie pelvienne est réalisée annuellement à partir de l âge de 35 ans Une annexectomie bilatérale prophylactique est recommandée à partir de 40 ans après validation pluridisciplinaire Surveillance mammaire Un suivi clinique biannuel dès l âge de 20 ans et un suivi radiologique annuel à partir de l âge de 30 ans La mastectomie bilatérale prophylactique doit être discutée avec la patiente en particulier chez les femmes de moins de 40 ans Institut National du Cancer. Principales recommandations de prise en charge des femmes porteuses d une mutation de BRCA1 ou BRCA2. Avril

25 Profil des patientes atteintes d un cancer de l ovaire avec mutation des gènes BRCA1/2 Patiente Des patientes généralement plus jeunes : ans en moyenne 1-4 Histologie Des tumeurs épithéliales, le plus souvent de type séreux de haut grade 4-6 Chimiothérapie Une sensibilité plus importante à la chimiothérapie à base de platine 1,3,4,6 Des intervalles libres sans rechute plus longs 6 Pronostic Un meilleur pronostic 1,3,7 Une survie globale augmentée 3,4,6, Haute Autorité de Santé. Guide Affection Longue Durée. Tumeur maligne, affection maligne du tissu lymphatique ou hématopoïétique - Cancer de l ovaire. Janvier Chêne G et al. La cancérogène ovarienne : théories actuelles et passées. Gynecol Obstet Fertil. 2011;39(4): Girolimetti G et al. BRCA-associated ovarian cancer: from molecular genetics to risk management. Biomed Res Int. 2014;2014: Kemp Z, Ledermann J. Update on first-line treatment of advanced ovarian carcinoma. Int J Womens Health. 2013;5: Institut National du Cancer. Recommandations professionnelles. Chirurgie prophylactique des cancers avec prédisposition génétique - Cancer de l ovaire. Août Tan DS et al. BRCAness syndrome in ovarian cancer: a case-control study describing the clinical features and outcome of patients with epithelial ovarian cancer associated with BRCA1 and BRCA2 mutations. J Clin Oncol. 2008;26(34): Sun C et al. The role of BRCA status on the prognosis of patients with epithelial ovarian cancer: a systematic review of the literature with a meta-analysis. PLoS One 2014;9(5):e95285.

26 Conclusion Les cancers de l ovaire sont relativement peu fréquents mais leur pronostic est sombre. Les gènes impliqués dans la prédisposition aux cancers de l ovaire sont principalement les gènes BRCA1/2. L identification d une mutation sur les gènes BRCA1/2 permet d adapter la prise en charge de la patiente et de sa famille. Chez les patientes atteintes d un cancer de l ovaire et porteuses de l une de ces anomalies, il existe une prise en charge pluridisciplinaire spécifique. 26