Dr Lydia GUITTET CHU de Caen

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1 Dr Lydia GUITTET CHU de Caen

2 Taux pour personnes années Dépistage du cancer colorectal en population générale (risque moyen) Taux d incidence du CCR 500 Population cible Age en 2005 Homme Femme

3 Nombre de cas annuels (France) Dépistage du cancer colorectal en population générale (risque moyen) Trop âgés ( 75 ans) Age du dépistage (50-74 ans) Trop jeunes (<50-74 ans) Homme Femme Total

4 Quel type de test? Tests basés sur les selles Recherche de sang occulte dans les selles Recherche d ADN tumoral dans les selles Tests sanguins Visualisation du tube digestif Recto-sigmoïdoscopie Coloscopie Coloscopie virtuelle

5 Quel type de test? Tests basés sur les selles Recherche de sang occulte dans les selles Limites prévisibles : 1 ) Parmi la population cible - Acceptabilité d un prélèvement de selle à domicile? - Acceptabilité de la multiplication des prélèvements? - Acceptabilité de la répétition des cycles de dépistage? 2 ) Chez les participants - Un saignement digestif peut avoir une autre origine FP - Tous les cancers digestifs ne saignent pas FN - Lorsqu ils saignent, ils ne saignent pas en permanence FN (2/3 cancers ou gros adénomes saignent au moins 1 fois / semaine) - Un cancer peut apparaître après un test négatif... - Sensibilité pour les lésions pré-néoplasiques < 100% - Apparition de nouvelles lésions pré-néoplasiques dans la population cible

6 Pers ans aσ, sans FR Test positif Test FOBT Test négatif 2 ans 5 ans Coloscopie diagnostique Vrais négatifs Faux positifs Cancer ou lésions pré-cancéreuses (Vrais positifs) Faux négatifs FOBT: Recherche de sang occulte dans les selles

7 Recherche de sang occulte dans les selles: Le test au gaïac Hemoccult II Mise en évidence de l activité pseudo-peroxydasique de l hème Gaïac réduit (incolore) + Hèmes Péroxydases H2O2 Gaïac oxydé (bleu) Lecture visuelle de la réaction colorimétrique 2 prélèvements / selle 3 selles consécutives 6 prélèvements au total

8 Recherche de sang occulte dans les selles: Le test au gaïac Hemoccult II Viandes (FP) Vitamine C (FN) Gaïac réduit (incolore) + Hèmes Péroxydases x H2O2 Gaïac oxydé (bleu) Légumes (FP) Hémoglobine (saignement digestif) Hème (origine alimentaire) Hémoglobine Colon-rectum Fer Hème Globine Acides aminés Protoporphyrine Pemptoporphyrines Hémoglobine intacte Deuteroporphyrine Porphyrines dérivées de l hème Hème intact Selles

9 Dépistage par test au gaïac en population à risque moyen Performance du test au gaïac: Sensibilité : Cancers invasifs : 50-60% Adénomes à haut risque : 20-25% (la répétition périodique du test peut permettre de découvrir plus tard ceux, qui en augmentant de taille, vont commencer à saigner ou se mettre à saigner plus) Spécificité : 97% ~ 60 à 80% des cancers invasifs < adénome

10 Asymptomatique Dépistage Diagnostic Symptomatique PDPC Temps Lésion pré-cancéreuse Lésion cancéreuse Stade d extension du CCR au diagnostic Taux de survie relative à 5 ans > diagnostic T12 N0 M0 87 % T34 N0 M0 82 % N1 M0 66 % M1 19 % Dépistage

11 Comment évaluer le gain réel en survie? Avance au diagnostic Temps Analyse de survie Gain apparent en survie «Lead-time bias» Biais d avance au diagnostic T0 = diagnostic de tumeur

12 Comment évaluer le gain réel en survie? Avance au diagnostic Gain réel en survie Temps Analyse de survie Gain apparent en survie Avance au diagnostic Gain réel en survie Différence de survie impossible à décomposer T0 = diagnostic de tumeur

13 Comment évaluer le gain réel en survie? Temps Essai contrôlé randomisé : T0 = date de randomisation Avance au diagnostic Mortalité spécifique par cancer / Mortalité toute cause T0 = date de randomisation

14 Comment évaluer le gain réel en survie? Avance au diagnostic Gain réel en survie Temps Avance au diagnostic T0 = date de randomisation Gain réel en survie

15 Comment évaluer le gain réel en survie? Diagnostic PDPC Survie Temps PDPC: phase de détectabilité pré-clinique PDPC Survie Temps Longueur de la PDPC liée au Pronostic Proba (Dépistage +) liée à la longueur de la PDPC «Length-time bias» Biais de sélection des formes favorables

16 Comment évaluer le gain réel en survie? Avance au diagnostic Gain réel en survie Temps Avance au diagnostic T0 = date de randomisation Cancers dépistés du bras dépistage Tous cancers du bras dépistage Cancer du bras témoins

17 Balance bénéfices-risques théorique -Baisse de la mortalité spécifique par cancer -Amélioration de la survie des malades -Allégement des traitements -Faux négatifs -Angoisse des faux positifs -Complication des examens complémentaires -Surdiagnostic / surtraitement éventuels

18 Test au gaïac: résultats des essais randomisés Stade d extension du CCR* au diagnostic Taux de survie relative à 5 ans M1 19% N1 M0 66% T34 N0 M0 82% T12 N0 M0 87% Stade avancé Stade précoce Hewitson P, et al. Am J Gastroenterol 2008; 103:1541-9

19 Test au gaïac: résultats des essais randomisés Mortalité cumulative par cancer colorectal -Cancers mieux traités -Moins de cancers Diminution de la mortalité spécifique par CRC de 16% au total, et de 23% chez ceux ayant participé Hardcastle JD, et al. Lancet 1996;348:

20 Test au gaïac: résultats des essais randomisés Incidence cumulative du cancer colorectal Diminution de l incidence du CRC de 17% 1. Sur-incidence 2. Baisse de l incidence Sur-diagnostic de cancer très faible Mandel JS, et al. NEJM 2000;343:1603-7

21 Organisation française du dépistage organisé du cancer colorectal Caisses d Assurance Maladie Listing de sujets non trié Structure de gestion Envoi d une invitation postale au patient 1-2 relances postales Rémunération spécifique du médecin Remise médicalisée du test Envoi du test par la poste 15% de réalisation du test > envoi par la poste Consultation du médecin traitant Réalisation du test par le patient à son domicile Exclusion des patients si CI au dépistage organisé 85% de réalisation du test > remise par le généraliste Envoi du test par le patient au centre de lecture dans une enveloppe T

22 Historique français: test au gaïac 1998 : Conférence de consensus recommandant la mise en route d études pilotes pour évaluer l intérêt du dépistage par Hemoccult 2002 : Expérimentation de la mise en place du dépistage du CCR en France 22 départements pilotes 2006 : Début de généralisation Parution au JO du cahier des charges du dépistage des cancers

23 250 positifs Tx de participation: 42% Pers. cibles Test au gaïac négatifs «Fidélisation» Imparfaite+++ 2 ans 5 ans Coloscopie diagnostique Compliance à la coloscopie: 85% Vrais négatifs 175 Faux positifs Tx Pos: 2 à 3% VPP: Cancer 10% AHR 20% 25 Cancers invasifs 50 Adénomes à haut risque 25 Cancers de l intervalle

24 Performance du test au gaïac: effet de l âge ans ans ans ans ans Tx. Positivité 2,2% 2,6% 3,0% 3,2% 3,5% VPP Cancer 4,6% 6,7% 10,3% 10,8% 14,6% Tx détect. Cancer 0,8 1,4 2,5 2,8 4,1 Le taux de positivité augmente avec l âge La Valeur Prédictive Positive du test augmente avec l âge Goulard H, Bilan des données du programme pilote. Avril

25 Balance bénéfices-risques tests coloscopies cancers AHR coloscopies ( tests) 2-5 perforations 4-8 hémorragies 1 décès

26 Quel type de test? Tests basés sur les selles Recherche de sang occulte dans les selles Tests au gaïac Tests immunologiques

27 Recherche de sang occulte dans les selles: Les tests immunologiques Spécifiques de la globine humaine Hémoglobine (saignement digestif) Hème (origine alimentaire) Hémoglobine Colon-rectum Fer Hème Globine Acides aminés Protoporphyrine Pemptoporphyrines Hémoglobine intacte Deuteroporphyrine Porphyrines dérivées de l hème Hème intact Selles

28 Recherche de sang occulte dans les selles: Les tests immunologiques Spécifiques de la globine humaine Capables de détecter un saignement plus faible Quantitatifs Variation du nombre de prélèvements (id. Hemoccult II) Variation du seuil de positivité Lecture automatisée Test gaïac OC Sensor FOB Gold Magstream (Eiken) (Beckman Coulter) (Fujirebio)

29 Seuil (UI) Se Sp 2,5 UI 0,77 0,89 1 UI 0,93 0,69

30 Performance du test immunologique Magstream (2 prélèvements) Guittet L, et al. Gut 2007;56:210-4

31 Performance du test immunologique OC Sensor (1 prélèvement) Spécificité NA identique Sensibilité meilleure Taux de positivité + élevé <-> VP Hol L, et al. Br J Cancer 2009; 100:

32 RSN Performance des tests immunologiques Magstream Détection des néoplasies avancées OC Sensor 3 2,5 Sensibilité + Spécificité + Magstream 2 prélèvements 2 Magstream 1 prélèvement 1,5 Hemoccult II 1 Hemoccult II 6 prélèvements 0, ,5 1 1,5 2 2,5 3 RFP MG1 MG2+ Park DI, et al. Am J Gastroenterol 2010; 105: Grazzini G, et al. Br J Cancer 2009; 100: Hol L, et al. Br J Cancer 2009; 100: Van Rossum et al. Br J Cancer 2009; 101: Guittet L, et al. Int J Cancer 2009; 125:

33 Intense & constant Faible ou intermittent

34 UN ou DEUX prélèvements performance identique en moyenne, en population

35 Analyse coût-efficacité: test immunologique Magstream (2 prélèvements)

36 Van Roon AHC. (2011) Levi Z. (2010) Shuhaibar M. (2010) Cole SR. (2003) Hoffman RP. (2010) Van Rossum LG. (2008) Hol L. (2009) Federici A. (2005) Test au gaïac Test immunologique Modalité Participation Modalité Participation selle 62% selles 61% 3 selles (spatule) (Hemoccult SENSA) Pas de régime 3 selles (spatule) Pas de régime 3 selles (spatule) (Hemoccult SENSA) Régime 3 selles Régime 3 selles (spatule) Pas de régime 3 selles (spatule) Pas de régime 3 selles (spatule) Régime 29% 3 selles (brosse) Réfrigérateur Pas de régime 47% 2 selles (brosse) Pas de régime 23% 3 selles (spatule) Pas de régime 2 selles (brosse) Pas de régime 55% 2 selles Pas de régime 47% 1 selle (brosse) Pas de régime 50% 1 selle (brosse) Pas de régime 30% 1 selle (brosse) Pas de régime 26% 58% 31% 40% 68% 60% 62% 36%

37 Plus sensibles Voire également plus spécifiques (fct du seuil) Moins de prélèvements Meilleure participation probable Mais: Plus coûteux (impact variable selon le seuil de positivité) Sensibles aux températures élevées

38 Historique français: tests immunologiques 2001 : Début des expérimentations avec les tests immunologiques 2008 : Rapport de la Haute Autorité de Santé «Place des tests immunologiques de recherche de sang dans les selles (ifobt) dans le programme de dépistage organisé du cancer colorectal en France» 2009 : Plan Cancer Mesure 16.3 «Déployer progressivement l utilisation du test immunologique de dépistage du cancer colorectal sur l ensemble du territoire» Expérimentation test immunologique

39 Perspective internationale : Tests immunologiques intégrés: Aux recommandations américaines Aux recommandations européennes (Guidelines parues en 2010) Plusieurs pays utilisent déjà les tests immunologiques en routine Italie Australie Japon

40 Perspectives à court / moyen terme Changement de test de recherche de sang dans les selles Choix du test immunologique (~ 3 tests candidats) Choix du seuil de positivité / nombre de prélèvements Organisation de la lecture automatisée / changement du cahier des charges (JO) Amélioration du taux de participation (encore < 50%) Lutte contre les inégalités sociales d accès au dépistage

41 Inégalités sociales de participation au dépistage organisé du cancer colorectal Pornet C, et al. JECH 2010; 64:318-24

42 A plus long terme? Tests basés sur les selles Recherche de sang occulte dans les selles Recherche d ADN tumoral dans les selles Tests sanguins Visualisation du tube digestif Recto-sigmoïdoscopie Coloscopie Coloscopie virtuelle

43 Merci de votre attention