maladie d Alzheimer Où en est-on du traitement?

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1 Maladie d Alzheimer: Où en est-on du traitement? Journée mondiale de la maladie d Alzheimer Dr P. Benoit Consultation mémoire 21 septembre CMP Nimes. Hopital local d Uzès

2 TRAITEMENTS ACTUELS ET PISTES A VENIR Médicaments spécifiques Autres non spécifiques, Pistes thérapeutiques à venir Traitements des troubles du comportement et de l humeur mentionnons les nombreuses approches non médicamenteuses, dont l accompagnement humain est ESSENTIEL

3 TRAITEMENTS SPECIFIQUES ET PISTES A VENIR: découlent de ce que l on l a constaté dans le dérapages d des processus biologiques, dus à la maladie: Cascade d erreurs d métaboliquesm Proteines anormales incapables déficit en molécules indispensables au bon fonctionnement cérébralc Baisse fonctionnelle Proteines anormales délétères d Accumulations déchets d toxiques destruction des structures cellulaires mort du neurone

4 CASCADE AMYLOI- DIENNE

5 et ses conséquences en aval Outre la dégénérescence d neurofibrillaire des tubules Oxydation et peroxydation lipidique Excitotoxicité glutaminergique Inflammation Activation mort cellulaire par apoptose

6 PLAQUES SÉNILESS

7 DÉGÉNÉRESCENCES NEUROFIBRILLAIRES

8 BUT des TRAITEMENTS SPECIFIQUES ET PISTES A VENIR: Compenser les conséquences ou mieux empêcher, bloquer les dérapagesd de la cascade amyloide : inhibition ou repression geniques d enzymes aberrantes destruction de proteines anormales délétères d réduction déchets toxiques freination de destruction des structures cellulaires eviter mort cellulaire / neurotransmetteurs : > Déficit D en ACETYL- CHOLINE essentiel au Fct memoire et apprentissage > E mballement activité d 1 1 autre neurotransmetteur GLUTAMATE, toxique cérébral à fortes doses Plaques séniles Dégénérescence neuro fibrillaire

9 TRAITEMENT SPECIFIQUES ACTUELS Visent à compenser les conséquences de la maladie sur le fonctionnement de la synapse : 2 classes: ANTI- CHOLINESTERASIQUES: augmentent taux Acetyl-choline choline en diminuant sa destruction ds la synapse MEMANTINE: diminue l impact l du Glutamate sur les flux ioniques en agissant sur 1 type de ses récepteurs r membranaires

10 Synapse cholinergique centrale Acetyl CoA + Choline ChAT Action des ACE: augmenter présence d acétyl choline dans la synapse M2 ACh Nicotinic receptor Cholinesterase Inhibitors (-) ACh AChE X Choline + Acetate (+) Post synaptic Muscarinic 1 receptor Nicotinic receptor

11 Action de la mémantine Inhibiteur non competitif du récépteur NMDA du glutamate: Module action du glutamate sur entrée +++ du Ca ds la cellule Donc sur toxicité cellulaire du Ca

12 ANTI-CHOLINESTERASIQUES Indications: seméfier de: Début: Effets latéraux possibles résultats: Arrêt? MA stade léger l à modérément ment sévères MMS Cœur (ECG( ECG), asthme, foie, rein et surv POIDS Med anticholinergiques ( 1/3 ordonnances) Instauré par spécialiste: Progression en paliers mensuels à respecter. Digestifs : nausées, vomissements, diarrhées, perte d appd appétit Maux de tête, rhinorrhée,, asthénie, F(terrain):cardiorythmiques cardiorythmiques, tensionnels,, malaises, épilepsie, < incontin.. urinaire. + cognitive et comportementale : ralentit évolution sympto,, retarde entrée e en institution, allège l aidant l. Si très s mal toléré; ; si absence benefice aux stades avancés, > Tester les autres en respectant les fenetres therap. Tout arrêt > 3 semaines doit fait repartir de dose initiale

13 ANTI-CHOLINESTERASIQUES 3 disponibles : Donépézil (Aricept) : cp à 5mg et 10 mg 2 paliers max 10mg 1cp/jour Rivastigmine (Exelon) Timbre transdermique (5,6mg et 9,2mg): 2 paliers, pose quotidienne après s la toilette ou gelules matin et soir à 1,5;3;4,5;6mg 3 paliers préth thérap. Galantamine (Reminyl) cp LP à 8, 16,24 mg:1/jour Cp non LP à4,8,: 2 cps / jour Le plus ancien D emblée e dose thérapeutique: Dose max 10mg Therapeutique min : 6mg/jr gelule ou patch 4;5mg 2eme action : baisse butyrylce,, autre enzyme, limite la baisse du contrôle comportemental Pas interaction enzym hepatique Thérapeutique à 8mg /jr/ agit par une 2eme voie sur le taux de acetyl choline synaptique ( récepteurs nicotiniques post synaptiques)

14 LS mean change from baseline ( (±SE) DÉCLIN cognitif avec et sans ACE p=0.053 Donepezil Placebo 12 P< Study week p= p=0.001 P< Endpoint Clinical improvement Baseline Clinical decline donepezil n= (135) placebo n= (137) Winblad et al Neurology 2001

15 ebixa*) MEMANTINE (ebixa Indications: seméfier de: Posologie: Effets latéraux possibles résultats: Arrêt: MA stade modéré à sévère (mms( 20-2) 2) 1 étude: +efficace apres 6mois d ACEd Insuffisants rénauxr naux, epileptiques,, cardiaques recents,, HTA, Progressive en paliers d 1 d 1 semaine jusqu à 20mg /jour 2 prises/ jour F: vertiges, maux de tête, fatigue confusion, Hallucinations possibles + cognitive, AVQ, ralentit evolution symptomatique, > charge soignants et retarde entrée e en institution Si co pathologie le justifie; Si mal toléré; ; si absence benefice aux stades avancés, si MMS<2 > Tester ACE si non fait

16 D AUTRES THERAPEUTIQUES? rien de reconnu par AFAPSS, à ce jour, quelque soit le stade de la MA ANTI OXYDANTS (VitE - vit C. C. ) Autres vitamines Anti inflammatoires Anti histaminiques Hormones sexuelles Mélatonine DHA Calcium bloqueurs Statines ( hypolipémiants miants) IEC ( anti HTA) GINKO BILOBA.. Réduirait production radicaux libres et les lésions l cérébrales c oxydatives Pas d amd amélioration cognitive, mais 1 Étude 341 patients, VitE à 1000 UI /jr retarderait de mois les étapes cliniques significatives (institutionnalisation, déficits d activités vie quotidienne) doutes sur l innocuitl innocuité à long-terme à FD: dose > 400 UI / d Vit E augmentea la mortalité On attend fin etude francaise ds MCI en 2010 Augmente risques saignements

17 PISTES en cours et A VENIR: Buts: - Compenser les conséquences fonctionnelles /synapse - bloquer les dérapagesd des processus biologiques à chaque stade oùo possible: Repression ou derepression genique Inhibition enzymatique ( secretases Destruction «immunitaire» des proteines anormales (vaccin ab) secretases, ubiquitination) - Prévenir ou retarder l apparition l du MCI : - En attendant Thérapies geniques? - Mesures hygieno dietetiques - Prevention Cvasc et DIABETE Agir sur taux de NT :dopa agir sur récepteurs r des NT (glu) - NMDA: super mémantinemantine et néramexane - AMPA kines (ampalex* ) Inhiber l action erronée d enzymes Detruire les proteines anormales modifier expression de susceptibilités geniques

18 PISTES en cours et A VENIR: 1- cible : >> peptide abeta => reduction depots amyloides - Immunisation - Active : vaccin +++ mais encephalites > 2 eme generation en cours - Passive : AC anti abeta +++ > AAB001 Elan Dec Active contre enzyme Beta secretase ( =/= site de clivage) - Gamma Glob humaines en cours - secrétases : moduler leur action - << «bonne» voie de alpha secretase rech - inhiber Beta secretases: BACE 1 > GSK souris - inhiber gamma secretase Ly souris + in vitro in vivo + A inflam tarenflurbil ( flurbiprofene) --- en ph 3 - << Dégradation D de abeta - en surexprimant les enzymzs ( nepresyline ) - En ciblant recepteurs a la somatostatine qui la stimule. ) - Anti agregation : chelateurs d ions Cu/Zn Zn,, : BTP2 Ph2-2 autres pistes: statines en cours ( atorvastatine ) et de cytokine (TTP 488)

19 PISTES en cours et A VENIR: 2- réduction de proteine TAU => reduction DNF inhiber Kinases phosphorilant la proteine - PP2A prometteur - Lithium? A suivre - MTC inhuibe l agregationl ph2 3- neuro protection: - anti oxydants en cours oxydants: : vite DHA, acide alpha lipoique, ginkgo biloba, iso flavone, mito quinol ( pseudo co enzyme Q10) - anti inflammatoires: : 2 pistes: > pharmacol : ciclophosphamide et etanercept ( antagoniste du TNF alpha) > polyphenol vegetaux : resveratrol raisin et curcumine 4- Anti glutamate: - NMDA: super mémantinemantine et néramexane - AMPA kines (ampalex* ) ds le MCI

20 PISTES en cours et A VENIR: 5 Neuro restauration: - Facteurs de croissance : Plusieurs mécanismesm dereprimer expression du NGF / fibroblastes ou modulateurs( xaliproden, paliroden) ) ou synaptogenèse se( neotrofin) cellulaire: cellules souches neuronales en cours - Therapie cellulaire: 6- Procholinergiques: - ACE seraient neuroprotecteurs : uperzine A - phenserine inhibe formation APP, posiphen > abeta - inhibiteurs de la butyrylcholineseterase - agonistes muscariniques M1: talsaclidine a action anti abeta - ligands des recepteurs nicotiniques impliques ds memoire : GTS 21 ph2 et isprononicline Ph2 7- Divers - anti histaminiques : dimebon - thiazolidinediones et insuline ( rosiglitazone Ph 3) - hormones <0 Inhiber l action erronée d enzymes Detruire les proteines anormales modifier expression de susceptibilités geniques

21 déjà, la prévention mobilise: améliorer certains facteurs reconnus / favorisants ou agravants de Terrain: Limiter HTA de milieu de vie Traiter l arythmie Limiter Hyperlipémie Équilibrer le diabète Traiter les apnées du sommeil -TA < 14/9 -Rapport Chol T/ HDL correct -Hb1c entre 6 et 7 %; pas trop bas!! socio-comportementaux: Eviter isolement et pratiquer entretien cérébral Eviter Sédentarité et pratiquer activité physique Alimentation et autres apports : riche en fruits-legumes et omega 3 >Tabac et tt anticholinergiques réserve cognitive 30 mn marche par jour -5 fruits et legumes/jour - poisson X2/semaine

22 Les AUTRES APPROCHES utilisées au cours de la MA «cognitivo-psycho- sociales» - Certaines ont été validées en conférence de consensus au Canada (2009), comme ayant prouvé une certaine efficacité, - ds MA légères à modérées, la stimulation cognitive individualisée - dans la MA modérée à sévère: > accueil de jour > Groupe de soutien / TPCD > Soutien à domicile / TPCD avec suivi prolongé - sont à évaluer toutes les autres approches qui ont pour objet la maladie de la relation qu est la MA... Dont Exemples cet AM

23 L appréhension de la MA ne pouvant se réduire à cela

24 Merci de votre attention

25 Les AUTRES THERAPEUTIQUES utilisées au cours de la MA 1- Troubles de l humeur

26 Les AUTRES THERAPEUTIQUES utilisées au cours de la MA 2- Anxiété souvent très précoce: - antidépresseur anxiolytique: Tianeptine ( stablon*) IRS anxiolytique : seropram, seroplex miansérine (athymil*), le soir - BZD demie vie courte, le moins longtemps possible.! lexomil - intérêt du strésam - A abandonner: meprobamate, Hydroxyzine ( atarax*), neuroleptiques et BZD a demi vie longue ( temesta, tranxene, noctran.).

27 Les AUTRES THERAPEUTIQUES utilisées au cours de la MA - 3 Tr du comportement Présence! Comprendre et rassurer ++ - Agressivité, agitation:! Eliminer une cause somatique ++ > antidépresseur sédatif: seropram > regulateur humeur : valproate ( depamide* depakote) > voire neuroleptique atypique: risperidone ( risperdal*) doses filées - Délire ou hallucinations perturbants: environnement rassurant > Les ACE ont une action sur les troubles de comportements : verifier dosage optimum? > neuroleptique atypique : risperidone, quetiapine > A abandonner: meprobamate, neuroleptiques classiques. antidépresseurs de choix: IRS inhibiteurs de recapture de sérotonine: +ou- excitants ou anxiolytiques ou sedatifs :

28 Anti cholinergiques

29 Charge anticholinergique

30 PISTES A VENIR H. Allain 2001 Essais en cours Recherche fondam IEC, Statines Piracetam VitE, C.!! Et curcuma Gingko-biloba Usage actuel ACE Réminyl X Anti histaminiques DIMEBON Et ligand du peptide Ba X X x x F genetiques de susceptibilites ou mutations et des kinases (GSK3) anti HPtau(GSK3) anti taup vaccin abandonné x x

31 Âge Femme profil familial autres facteurs à composante génétique estrogènes <0 1 degré double à quadruple les chances Statut ApoE Syndrome Down (trisomie 21) 3 copies APP 3 copies APP Prevention =0

32 Genetique % des patients Début jeune âge (30-60 ans) Autosomale dominante Amyloid precursor protein (chromosome 21) Préséniline 1 (chromosome 14) Plus fréquente Préséniline 2 (chromosome 1) Associés à une augmentation production beta- amyloide

33 Apo E Genetique 2 Impliquée e transport cholestérol 33 polymorphismes ε2,, rare, diminue chances d Alzheimer ε3, plus fréquent ε4,, augmente chances d Alzheimer Chaque personne 2 copies 2 ε4 >90% chances développer d Alzheimer à 85 ans et en moyenne 10 ans plus tôt Attention 50% Alzheimer n ont pas ε4!

34 TRAITEMENTS SPECIFIQUES ET PISTES A VENIR: découlent de ce que l on l a constaté des dérapages d des processus biologiques avec la maladie: 2 processus ds la cellule neuronale aboutissant à la mort cellulaire: Anomalie de segmentation d une d proteine membranaire amyloide précurseuse curseuse(app) => Production et accumulation d une petite proteine anormale non soluble : peptide beta- amyloide1-42 qui s accumule s ds le cortex cérébral c => PLAQUES SENILES Anomalie de phosphorilation d une proteine (TAU) qui intervient ds le transport axonal => cascade d éd événements menant à la dysfonction et mort neuronale: DEGENERESCENCE NEURO FIBRILLAIRE

35 TRAITEMENTSPECIFIQUES ET PISTES A VENIR: dubois 09

36 FORMATION β-amyloide

37 PATHOLOGIE MACROSCOPIQUE Atrophie cérébrale c importante Sulci élargis et gyri petits Particulièrement rement lobes temporaux et pariétaux Lobes occipitaux relativement épargnés Dilatation des ventricules Hippocampe et amygdale grandement affectées es Dilatation corne temporale

38 PATHOLOGIE MACROSCOPIQUE NORMAL ALZHEIMER

39 PATHOLOGIE MICROSCOPIQUE Perte neuronale Perte connexions synaptiques Plaques séniless -Structure sphérique -Cœur central d amyloide (protéine fibreuse) -Entouré neurones en dégénérescence

40 PATHOLOGIE MICROSCOPIQUE Dégénérescence neurofibrillaire Retrouvée à l intérieur neurones Filaments hélicoh licoïdaux en pair protéine tau hyperphosphorylée Angiopathie amyloïdienne Déposition amyloïde parois artères res petites et moyennes

41 IMPORTANCE SYSTÈME CHOLINERGIQUE Acétylcholine grande importance dans le processus de la mémoirem moire Noyau basal de Meynert source importante innervation cholinergique corticale Déclin de l activitl activité cholinergique est le changement neurochimique le mieux documentée e dans l Alzheimer

42 Prise en charge est triple: Médicamenteuse spécifique l accompagnement ++++ Médicamenteuse non spécifiqie

43 Prise en charge: Traitements Inhibiteurs cholinestérase Antiglutamatergique Antioxydants Autres actuels:

44 Résultats - Légère amélioration, puis déclin d moins rapide. - Plus alerte, amélioration mémoire, m moire, langage, activités s vie quotidienne (habillement) - Réduction troubles comportementaux (agressivité / agitation) - Délai de 6 à 12 mois de la progression de la maladie À 1 an, patients traités s toujours plus performants Surtout étudiés s patients stade léger l modéré (Folstein 10-26)

45 INHIBITEURS CHOLINESTÉRASE: Effets secondaires Nausées, vomissements, diarrhée Perte poids Insomnie, rêves anormaux Crampes musculaires Bradycardie, syncope Fatigue Si effets secondaires, tester les autres molécules

46 ANTIGLUTAMATERGIQUE Ascencion doses /palier d une d semaine,sur 1 mois max 1cp de 10mg M et S pas effets secondaires significatifs Efficace en combinaison avec inhibiteurs cholinestérase chez les patients en phase modérée à sévère Préconis conisé seul en phse sévère. => Amélioration modeste fonctions cognitives, ( attention, memoire de travail, praxies), diminution déclin activités s vie quotidienne et fréquence nouveaux troubles comportementaux!!! Fonction rénale: démi doe si IR modérée //si sévère.

47 MCI reco canadiennes1

48 MCI reco canad 2

49 arreter le TT A démence

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51 PISTES A VENIR:dubois 09