MAMMAIRE Aspects biologiques

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1 EFFETS DES ANDROGENES ET DES PROGESTATIFS SUR LA PROLIFERATION DE L EPITHELIUM MAMMAIRE Aspects biologiques et thérapeutiques J. Philippe BRETTES Hôpitaux Universitaires de STRASBOURG FAFEM Alger 2009

2 HISTORIQUE : Suppression des sources hormonales régression des métastases des tumeurs hormono-dépendantes 1896 : BEATSON ovariectomie femme jeune 1950 : surrénalectomie + ovariectomie bilatérales hypophysectomie Liens étroits entre les niveaux circulants élevés des estrogènes et androgènes et le cancer du sein G. BEATSON. Lancet, 1896, 2, WF. BOWERS et coll. Cancer, 1956, 9, S. CADE et coll. Cancer, 1957, 10,

3 Source des androgènes circulants Avant la ménopause - sources : ovaires + surrénales principal androgène : la Testostérone (T) inactivée par SHBG régulé par E Après la ménopause - source : surrénales seuless *ovaires : sécrétions résiduelles très faibles *surrénales ; déclin progressif DHEA-S Δ 4 A chutent de 50% B. COUZINET et coll. J. clin. Endocrinol. métab. 2001

4 Sources des androgènes circulants Avant M OVAIRES (thèque interne) - Δ 4 A convertible 17βHS SD Testostérone (T) Après M SURRENALES : réserve d androgènes - DHEA-S DHEA.source T DHT.convertible E 2 conversion dose dépendante

5 Les androgènes surrénaliens après la ménopause Les pro-hormones : -DHEA-S -DHEA - Δ 4 A Les androgènes «vrais» : T DHT

6 Les androgènes surrénaliens : leur activité androgénique Les pro-hormones DHEA-S DHEA + Δ 4 A + puissance androgénique nulle faible faible Les androgènes T +++ forte DHT ++++ la plus forte F. LABRIE. Endocrinol. Rev. 2003

7 Affinité des androgènes pour leur récepteur 5α réductase DHEA-S DHEA Δ 4 4A T DHT Ø RA RA RA RA - principal A : Testostérone - le plus puissant : DHT

8 La cellule épithéliale mammaire normale hormono-dépendante Estrogéno sensible exprime RE exposition au risque Androgéno sensible? - si oui, quels effets? exposition? protection?

9 La cellule mammaire est androgéno sensible

10 La cellule est androgéno sensible Expression de RA dans la cellule normale : -forte: cellule épithéliale canalaire lobulaire -faible:cellule myoépithéliale (basale) cellule stroma conjonctif Le récepteur aux androgènes RA : gène localisé sur le chromosome X

11 La cellule cancéreuse : sur-expression de RA Est supérieure à RE + RP + -RE + : 70-80% -RP + : 50-70% RA + : 70-90% - expression RA : CLI = 87% CCI = 56% Traduit une forte hormono-dépendance du cancer - associé à meilleure survie cancer bas ; grade, index prolifération bas, présence RE + RP + (hormono-dépendant) C. RIVA et coll. Virchows. Arch. 2005

12 LA VOIE DES ANDROGENES EST PROTECTRICE si les Androgènes agissent sur RA

13 LA VOIE ENZYMATIQUE DES ANDROGENES

14 La voie métabolique des androgènes dans la cellule épithéliale mammaire Voie de la 5α réductase DHEA-S inactivée DHEA 3HSD Δ 4 A 17βHSD Testostérone DHT 5α réductase RA F. LABRIE. Endocrinol. Rev. 2003

15 Les androgènes : voie de la 5αR (voie de la protection) DHT et rôle de la 5αR - stimule RA - INHIBE LA PROLIFERATION EPITHELIALE - selon un rapport d activité enzymatique 5αR > AROM EFFET PROTECTEURR

16 CONVERSION DES ANDROGENES LA VOIE DES ESTROGENES EXPOSE AU RISQUE stimulent REα

17 Androgènes : voie AROMATASE (voie d exposition) Les précurseurs androgéniques des estrogènes - par déviation enzymatique vers la voie aromatase.selon la sur-expression du gène CYP 450/AROM.selon rapport d activité AROM > 5αR - par des niveaux élevés d androgènes circulants Excès d E stimule REα stimule RP les bases de la prolifération.jf DORGAN et coll. Cancer Epidemiol. Biomarkers 1997.JA CAULEY et coll. Ann. Intern. Med Collaborative group Hormone Research. J. Natl. Cancer Inst. 2002

18 Voie des androgènes Surrénales DHEH-S sulfatase DHEA Voie des estrogènes ovaire tissu adipeux E sulfatase 1 E 1 S circulant inactivé 3HSD Plasma Δ4A AROM E 17βHSD type 5 5α reductase T DHT + RA E 1 17βHSD type 1 AROM E 2 REα + cellule - prolifération inhibée + stimulée régulation du contrôle de la prolifération dans la cellule épithéliale mammaire Relation entre la voie des androgènes (on voie de la 5 α réductase) et la voie des estrogènes (voie aromatase) sur le contrôle de la prolifération

19 Dans la cellule mammaire normale et cancéreuse Le rapport expression 5 x réductase expression aromatase détermine le risque

20 LE RECEPTEUR AUX ANDROGENES ROLE PROTECTEUR DE RA

21 RA : voie des androgènes A E + 5αR RA réprime REα inhibition > stimulation Relation androgènes/estrogènes Les androgènes : modulateurs de par les estrogènes la prolifération cellulaire induite

22 Androgènes protecteurs Interaction entre les récepteurs RA/RE A A diminue REα - expression REα mrna - expression de la protéine stimule RA et inhibe REα L effet inhibiteur de DHT médié par RA est lié l induction de l APOPTOSE

23 Les androgènes sont protecteurs LES ANDROGENES ANTAGONISENT L EFFET proliférant des ESTROGENES sur les récepteurs REα

24 RA : le récepteur non stimulé : voie des estrogènes A E AROM 5αR + RA Ø répression R RE RP inhibition < stimulation Relation androgènes/estrogènes Les androgènes : modulateurs de par les estrogènes la prolifération cellulaire induite

25 Effet dual des androgènes selon orientation des voies métaboliques Voie 5αR Voie AROM Protection : si Exposition : si A médiés par RA A médiés par RE Effet dual voies métaboliques

26 LES ANDROGENES EXPOSENT AU RISQUE

27 LES POLYMORPHISMES DU RECEPTEUR AUX ANDROGENES

28 Les polymorphismes de RA : facteur d exposition selon la longueur triplet CAG du gène C.A.G. (glutamine) n = séquences courtes n < 25 n < 20 - séquences longues n > 43.cancers femmes noires.cancers sous CO Aucune corrélation sur large étude 5600 cancers vs 7480 témoins : cancers : cancers plus agressifs âge jeune. A. LIEDE et coll. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2003, 12, NM SUTER et coll. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2003, 12,

29 Polymorphisme de RA Selon longueur du triplet CAG : corrélation avec - densités mammographiques élevées - obésité tardive et cancer du sein EO LILLIE Cancer Res. 2004, 64, Effet dual polymorphisme?

30 Structure du récepteur humain aux androgènes RA RA - facteur de transcription : contient 4 régions - domaine Amino-terminal (NTD) contient AF 1 - Région centrale contient domaine de transport DBD au DNA - Région charnière : Hinge région (HR) contient la localisation nucléaire au signal - Terminaison carboxyl Terminal (CTE) contient le domaine du transport au ligand LBD et AF 2 NTD/AF 1 domaine transport au DNA DBD domaine transport au Ligand HR LBD/AF 2 AF 1-2 : Activation fonction 1-2 NTD : Amino Terminal Domain DBD : DNA Binding Domain HR : Hinge Region CTE : Carboxyl Terminal End LBD : Ligand Binding Domain JP BERGERAT. J. Ceraline, Hum. Mutat sous presse

31 Propriétés fonctionnelles polymorphes du RA RA médiateur des androgènes selon 2 voies Génomique ou nucléaire translocation du récepteur : TRANSCRIPTION - absence d activation RA localisé dans cytoplasme - activation par DHT translocation RA noyau - la transactivation du récepteur modulée par co-activateurs (160 familles) co-répresseurs Non génomique : signalisation sous membranaire : TRANSDUCTION pas de translocation : - acti MAP Kinase/EPK mécanisme indépendant - active PI3K phosphorylation des protéines Kinases B voie AKT de la prolifération - MAPK : Mitosis Activating Protein Kinase - ERK : Extracellular Signal Regulated Kinase - PI3K : Phosphatidyl inositol 3 OH Kinase - AKT : Thyrosin Kinase Activation JP BERGERAT. J. Céraline. Hum. Mutat sous presse

32 LES THYROSINES KINASES (TK) : voies de la TRANSDUCTION du signal ADP TK TK ATP.sus-membranaire naire phosphorylation.sous-membran les récepteurs de membranaire voie de la signalisation TK sous membranaire MAP.K PI3K/ + + NFKappa B (NFKB) régulateur transcriptionnel des GENES de l inflammation de la prolifération protéines cyclines /AKT IGF 1 inhibiteur d apoptose voies extragénomique (non nucléaire) de la tumorigénèse

33 RA activé : 2 voies de médiation Dualité des voies de la médiation dans la cellule androgéno- dépendante - médiateur nucléaire - médiateur sous-membranaire Effet dual de la médiation en l absence de mutation

34 BRCA 1 : le gène anti-tumeur contrôlent les récepteurs stéroïdiens RA REα RP

35 BRCA 1 non muté le triple verrou contrôle les récepteurs et la prolifération cellulaire

36 BRCA 1 non muté co-activateur répresseur dégrade RA REαα stimule l expression RA inhibe activité REα RP inhibe activité RP JJ PARK et coll. : Cancer Res X. MA et coll : Mol.. Endocrinol A. JOVANOVIC-POOLE et coll. : Science 2006

37 BRCA 1 et expression des récepteurs RA RE Contrôle la prolifération épithéliale

38 BRCA 1 muté Modèle transgénique RA? REα +++ RP +++ X. MA et coll : Mol. Endocrinol Cancer du sein RA non étudié Micro-arrays REα - RP non étudié AM HOSEY et coll. J. Natl. Cancer Inst mutation protéine contrôlant REα - absence d expression REα - indifférentié

39 BRCA 1 muté Fréquence des cancers du sein 1 sur 10 population générale 1 sur 4 haut risque familial 1 sur 2 BRCA 1 muté Risque de développer 1 cancer du sein < 70 ans < 45 ans BRCA 1 muté 65% 25% BRCA 2 muté 45% 7%

40 BRCA1 muté Contraception orale - CO.vs Ø CO RR 33% durée > 5 ans 29% âge avant 30 ans 42% doses fortes - méta-analyse d Oxford : CO > 10 ans RR= 1,24 D.I.U. LNG - Miréna : effet anti-tam hyper-estrog génie relative persistante THS : si castration avant ménopause ne réduit pas l effet protecteur de la castration BRCA 1 muté : PAS D HORMONES

41 ASPECTS PHARMACOLOGIQUES

42 Thérapeutique Les progestatifs de synthèse et risque mammaire -PGs- Effets sur la cellule androgéno-sensible

43 PROGESTERONE RP Effet «pur» sur RP seul Absence d effet : - androgénique sur RA - estrogéniquee sur REα

44 LES PROGESTATIFS Pgs Absence d effet pur sur RP seul Effets additionnels sur autres récepteurs - sur RA effets androgéniques ou anti-androgénique -sur RE - effets estrogéniques (métabolites) - sur RG effets glucocorticoïdes - sur RM effets minéralo-corticoïdes effet molécule

45 Les progestatifs 2 familles - Dérivés de la - Dérivés de la Progestérone propriétés anti-androgéniques Testostérone propriétés androgéniques Altèrent le médiateur RA déplacent DHT sur RA

46 Les PGs déplacent DHT sur RA 2 familles : 2 mécanismess PGs : effets anti-androgènes dérivés prégnanes - blocage translocationn de RA dans le noyau PGs : effet androgénique dérivés testostérone - inhibition compétitive entre PGs et DHT sur RA

47 Thérapeutique PGs aux effets ANTI-ANDROGENES Dérivés prégnanes issus de la 17 hydroxy-progestérone. Translocation nucléaire de RA. libèrent REα perturbateurs endocriniens

48 Les progestatifs de synthèse Les perturbateurs endocriniens Les dérivés prégnanes : ANTI-ANDROGENES. MPA médroxy-progestérone acétate (USA).CMA chlormadinone acétate Mol.Cell. Endocr CPA cyprotérone acétate (E 3 N) prolifération risque mammaire

49 PGs anti-androgéniques MPA - stimule voie de la prolifération sous membranaire - interaction croisée entre voie nucléaire et membranaire de la prolifération - stimule prolifération - risque de cancer du sein effet sous-membranaire de MPA SN BIRREL et coll. FASEB J. 2007

50 PGs : anti-androgéniques CMA : - diminue transfert nucléaire de RA translocation du récepteur - compétition avec les androgènes sur RA-LBD CPA : - même propriétés anti-androgéniques levée du blocage nucléaire de RE B. TEROUANNE ET COLL. Mol. Cell. Endocrinol. 2002

51 Acétate de cyprotérone CPA anti-androgène Climène post-ménopause CPA E 2 Etude E 3 N F. CLAVEL CHAPELON.CPA : risque de cancer du sein insulino-résistance.in vitro-animal (cf vidal) lésions hépatiques

52 Environnement Perturbateurs endocriniens Effets ANTI-ANDROGENES Métabolites du DDT Puissant anti-androgènes risque de cancer de sein HOFLING Ménopause 2007

53 PGs et sein Se méfier des anti-androgènes

54 PGs et risque mammaire PGs aux EFFETS ANDROGENIQUES - compétition entre PGs et androgènes sur RA - inhibiteurs compétitifs sur RA PGs dérivés de la 17α Hydroxy Testostérone

55 PGs : effets androgéniques -PGs 1 ère génération : dérivés estrane =.éthistérone -PGs 2 ème génération : dérivés gonanes les «Norstéroïdes» =.noréthindrome.noréthistérone.lynestrenol -PGs 3 ème génération : dérivés gonanes puissance androgénique =.Désogestrel.Gestodène Compétitions PGs avec DHT sur RA.norgestrel.lévonorgestrel

56 Effets des progestatifs - pas d effet classe - mais effet molécule

57 ASPECTS THERAPEUTIQUES Les androgènes, les dérivés androgéniques et le risque mammaire

58 Thérapeutique Les progestatifs de synthèse négativent les effets protecteurs de RA

59 Androgènes et risque mammaire Indication : effet sur la sexualité DHEA : non évalué Δ 4 A androsténédione : nonn commercialisée Testostérone : intrinsa patch 300mgr - AMM : troubles sexuels après ovariectomie bilatérale - Hors AMM : après 60 ans après ménopause naturelle non évaluée DHT (androstanolone) - Andractim Lichen scléro-atrophique vulvaire - non évalué - risque de virilisation

60 Androgènes et risques mammaires Alternatives à la Testostéronee La TIBOLONE et risque mammaire - essai LIFT (2008) Tibolone vs placebo 50% le risque mammaire - essai LIBERATE Tibolone après cancer du sein 40% récidives locales, controlatérales, métastates Tibolone et risque vasculaire - AVC : RR X 2,6 contre-indication :.âge supérieur à 60 ans.hta

61 Les hyperandrogénies Ovariennes.S. OPK.hyperthécoses surrénaliennes.t. virilisantes.cushing.les hyperplasies congénitales des surrénales Déficit en 21 Hydroxylase excès 17 La révélation tardive : clinique absente : - asymtomatique - infertilité - hirsutisme familial Hydroxy-Progestérone endogène Dosage : 17 Hydroxy-Progestérone circulante déficit 21 Hydroxylase - taux bas : inf. 2ng/ml non - taux élevés : sup. 20ng/ml oui - taux intermédiaires ; 10-20ng/ml doute : analyse génétique du gène 21 hydroxylase SATURATION RA? inhibition compétitive avec DHT sur RA?

62 Les Hyperandrogénies - Infertilité - Hirsutisme Les causes : - excès Δ 4 A/T : -ovariennes S-OPK - excès 17OH-P : hyperplasie congénitale surrénales Les traitements anti-androgènes Les causes Les traitements Les risques mammaires.s.opk CPA risque.surrénales CMA contre-indiqué?.acné juvénile CO : EE + CPA Diane 35 non évalué.ménopause THS : E 2 = CPA - Climène E 3 N - risque

63 PGs : effets androgéniques.ethistérone.noréthistérone Ac.Désogestrel *Cérazette *Danazol *Milligynon *Primalut Nor *Cycléane.Norgestrel *Activelle * Mercilon *Stédiril *Kliogest *Miniphase *Varnoline.Lévonorgestrel LNG *Novo femme *Microval CO *Ortho novum *Avadène *Miréna *Triella *Harmonet *Norlévo *Triséquenss *Méliane *Adépal *Daily.Lynestrénol *Mélodia *Minesse *Lutéal Gé *orgamétril *Minidril *Tétragynon.Norgestimate *Trimordiol *Cilest *Minulet *Moneva *Phaeva *Successia *Femsept combi THS *Effiprev *Triafem *Triminulet.Norelgestromine + EE *Tricilest *Evra C. transdermique.gestodène

64 PGs : effets androgéniques Facteurs de risque Avant ménopause - Micro-progestatifs = RR 1,19 en cours et > 4 ans Oxford Macro-progestatifs = RR 1,444 en cours et > 4 ans E 3 N 2007 Après ménopause = RR 1,99 à 2,27 en combiné FLESCH et coll. Int. J. Cancer 2008

65 PGs : effets anti-androgéniques Les dérivés prégnanes (progestérone) - 17 Hydroxy-Progestérone : propriétés anti-androgéniques - Acétate de Médroxy-Progestérone MPA.Dépoprovéra.Divina.Farlutal.Duova.Gestoral.Précyclan - Acétate de Cyprotérone CPA.Androcur.Diane 35 (EE) (CO).Climène (E 2 ) (THS) - Acétate de Chlormadinone.Lutéran

66 Thérapeutique ménopause Les PGs et risques mammaires Risques établis ou potentiels - PGs : anti-androgènes dérivés 17OH Progestérone MPA CMA CPA - PGs androgéniques : dérivés 17OH Testostérone les Norstéroïdes PGs 3 èm me génération Sans risque - la progestérone, E 3 N - la rétroprogestérone (USA 2008) Non précisé protecteur partiels? - Dérivés Nor-prégnanes : effets anti-sulfatase Promegestrone, Nomegestrol Acétate, Démégestone

67 Conclusion : tissu mammaire EFFET DUAL DES ANDROGENES EFFET DE PROTECTION RA : fonctionnement normal : - activé par T ou DHT - réprime l expression REα et limite les effets de E

68 Conclusion : tissu mammaire EFFET DUAL DES ANDROGENES EFFET D EXPOSITION par RA - RA abandonné mais normal fonctionnellement : déviation A E - excès stimulation REα - RA modifié génétiquement les polymorphismes de RA - RA altéré biologiquement les progestatifs : perturbateurs du médiateur RA

69 Le savoir croît en même temps que l ignorance

70 En collaboration avec : Professeur J.P. BERGERAT Pôle d Onco-Hématologie Professeur I. NISAND Pôle de Gynécologie-Obstétrique Professeur A. WILK Pôle de Chirurgie Maxillo-Faciale, Morphologie et Dermatologie Hôpitaux Universitaires de Strasbourg