Le Vieillissement du Système Immunitaire

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1 Le Vieillissement du Système Immunitaire Dr Guislaine Carcelain Immunologie Cellulaire et Tissulaire Hôpital Pitié-Salpêtrière La Réponse Immune Non soi Substances étrangères Soi modifié Organisme altéré Cellules immunitaires NON SPECIFIQUES Immunité Innée Cellules immunitaires SPECIFIQUES Immunité adaptative 1

2 les cellules du Système Immunitaire Immunité Innée Phagocytes : Monocytes/macro /PNn Immunité Spécifique Lymphocytes B Lymphocytes NK Récepteur spécifique d antigène Réponse Anticorps à distance Lymphocytes T CD4+ et CD8+ Dendritiques, langherans (CPA professionnelles) Production dans la moelle osseuse Récepteur Spécifique d antigène/ CMH CD4 : Régulation des réponses immunes CD8 : Cytotoxicité cellules infectées ou anormales Maturation centrale MO, thymus Production des Cellules Immunocompétentes Cellule souche hématopoïétique Moëlle osseuse Cellule souche myéloide Cellule souche lymphoïde Progéniteur Granulocytes monocytes sang polynucléaires PN/PE/PB Monocyte macrophage dendritiques Lymphocyte B Lymphocyte T Lymphocyte NK 2

3 De quoi dépend une réponse immunitaire Adaptée à la sévérité de la Maladie? - des gènes «immunitaires» de l hôte - De la quantité d antigène introduit dans l hôte - de la quantité de cellules immunitaires disponibles pool en périphérie, capacité de production - Des capacités fonctionnelles des cellules immunitaires ++++ des lymphocytes B et T capacités de prolifération/ différenciation/fonction Avec l âge PARTIE I : Les cellules souches hématopoïétiques Une cellule souche hématopoïétique (CSH) est un type de cellule à l'origine de toutes les lignées de cellules sanguines En se divisant, une CSH donne une nouvelle cellule souche hématopoïétique grâce à sa capacité d'autorenouvellement et une cellule déjà engagée dans une voie de différenciation qui pourra, à terme, donner une cellule sanguine mature : globules rouges lors de l'érythropoïèse, globules blancs lors de la leucopoïèse plaquettes lors de la thrombocytopoïèse. Caractéristique des CSH: proliférer pour entretenir le stock des cellules souches et se différencier en cellules plus différenciées (lymphoïdes et myéloïdes) 3

4 Atteinte des CSH avec l âge Diminution des capacités de différenciation des CSH en progéniteurs lymphoïdes (CLP) on observe moins de progéniteurs lymphoïdes contraste avec un nombre augmenté de CSH (Beerman 2011) Les CSH sont capables de se renouveler mais pas de s engager de façon équilibrée dans les différentes voies hématopoïétiques De fait elle ne peuvent pas peupler correctement le système hématopoïétique Modèle proposé d atteinte des CSH avec l âge 4

5 Mécanismes mis en jeu - causes intrinsèques CSH de souris âgées repeuplent plus difficilement des souris que CSH de souris jeunes Ceci est associé à l apparition dans CSH d altérations ADN Et à une d expression des gènes associés à la différenciation lymphoïde - causes extrinsèques, avec l âge : Diminution de la production d hormone de croissance la substitution en GH de rats âgés augmente l hématopoïèse Mécanisme direct ou indirect via médiateurs de la synthèse GH comme l IGF-I production d hormones stéroïdiennes Partie II: les cellules du Système Immunitaire Inné Immunité Innée Phagocytes : Monocytes/macro /PNn Immunité Spécifique Lymphocytes B Lymphocytes NK Récepteur spécifique d antigène Réponse Anticorps à distance Lymphocytes T CD4+ et CD8+ Dendritiques, langherans (CPA professionnelles) Production dans la moelle osseuse Récepteur Spécifique d antigène/ CMH CD4 : Régulation des réponses immunes CD8 : Cytotoxicité cellules infectées ou anormales ACTION IMMEDIATE Non specifique d antigène Maturation centrale MO, thymus 5

6 Lymphocytes NK IMMUNITE NON SPECIFIQUE, cytotoxicité Morphologie Grand lymphocyte granuleux (LGL) Granules lytiques : perforine, granzymes Propriétés : Élimination des cellules infectées par des virus ou des cellules tumorales (Cytotoxicité) Présents dans le sang, foie, rate +++, les tissus inflammés Pas de récepteur spécifique d Ag mais un panel de récepteurs variables d une cellule à l autre et d un individu à l autre Pas de récepteur à l antigène spécifique mais - Récepteurs activateurs - Et régulation par récepteurs inhibiteurs 6

7 Monocytes, macrophages, polynucléaires IMMUNITE NON SPECIFIQUE, inflammation et phagocytose Phagocytose Activités microbicides Médiateurs inflammatoires: Cytokines, chimiokines Récepteurs de reconnaissance non spécifiques : PAMPs/ PRRs En particulier Toll Like Récepteurs +++ (TLR) 7

8 Diminution des fonctions des cellules immunes innées avec l âge Cellules NK - nombre stable ou augmenté - capacité prolifération à l IL2 - activité cytotoxique - production cytokines d IFNγ - production chimiokines. Anomalies de la transduction du signal d activation. Augmentation des récepteurs et des signaux inhibiteurs Polynucléaires neutrophiles - nombre stable - activité phagocytaire stable ou légèrement - chimiotactisme - burst oxydatif : synthèse dérivés oxygène - activité microbicide. Augmentation fluidité membranaire et diminution polymérisation actine cytoplasmique. Défaut de signalisation par les Toll-like récepteurs. Défaut des cascades de signalisation +++ 8

9 Monocytes et macrophages - nombre stable - activité phagocytaire - chimiotactisme - synthèse dérivés métabolisme oxygène - synthèse dérivés métabolisme nitrogène Altération des fonctions phagocytaires et de l activité bactéricide +++ cliniquement diminution/retard à guérir blessure (Swift 2001) - sécrétion de cytokines pro-inflammatoires Souris : sécrétion TNFα, IL-6 en réponse au LPS (Boehmer 2004) Homme : sécrétion des cytokines pro-inflammatoires et sécrétion d IL10 (Chelvarajan 2005) Altération des capacités pro-inflammatoires +++. Altération des voies d activation de ces cellules - expression récepteurs de surface (PRPs, mais surtout Toll-Like Récepteurs +++) - messagers intracellulaires (protéines kinases p38, cjun, JNK ) après activation de ces récepteurs - Diminution de la production de cytokines induite par l activation de ces récepteurs 9

10 Contraste avec le Statut Hyper-Inflammatoire du sujet âgé sain In vivo >< capacités sécrétrices in vitro Régulations probables in vivo Augmentation des taux sériques ou tissulaires des cytokines de la cascade inflammatoire avec l âge IL-6, IL-1β, TNF-α, PGE2, protéines de la phase aigue Sécrétion : macrophage +++ Diminution des médiateurs anti-inflammatoires antagonistes de l IL1-R, R TNFα-R soluble Forts prédicteurs de risque de mortalité augmenté (quelqu en soit la cause) Cohortes de patients «sains» suivis longitudinalement définition patient «sain» : SENIEUR protocole (Krabbe K, Exp Gerontol 2004) Cause ou conséquence??? 10

11 Cellules dendritiques - diminution des précurseurs médullaires - activité phagocytaire : (macropinocytose,endocytose) - molécules de co-activation - sécrétion cytokines : IL-12, IFN I. Défaut d expression des Toll-like récepteurs. Défaut de signalisation de la voie PI3 kinase. Diminution de la production de cytokines induite par l activation de ces récepteurs AU TOTAL, 11

12 Partie II : le Système Immunitaire spécifique Immunité Innée Phagocytes : Monocytes/macro /PNn Immunité Spécifique Lymphocytes B Lymphocytes NK Récepteur spécifique d antigène Réponse Anticorps à distance Lymphocytes T CD4+ et CD8+ Dendritiques, langherans (CPA professionnelles) Production dans la moelle osseuse Récepteur Spécifique d antigène/ CMH CD4 : Régulation des réponses immunes CD8 : Cytotoxicité cellules infectées ou anormales Maturation centrale MO, thymus ACTION RETARDEE, MEMOIRE Circulation des Lymphocytes ORGANES LYMPHOIDES PRIMAIRES Moelle Osseuse / Thymus PRODUCTION Cellules naïves sang Via HEV ORGANES LYMPHOIDES SECONDAIRES Ganglions, rate, tissus lymphoïde associé aux muqueuses ACTIVATION, DIFFERENCIATION Cellules mémoires > naïves Lymphe ORGANES LYMPHOIDES TERTIAIRES Lieu de l aggression FONCTIONS EFFECTRICES 12

13 Les antigènes aires infectées vont dans les OLS via le système lymphatique Développement des effecteurs T, B Séquestration, activation, prolifération, maturation redistribution périphérique Migration Effecteurs vers sang via CT puis Tissus La Réponse Immune Spécifique Lymphatic afférent CD4 Ag périphérie +/- DC artère Follicule lymphoïde B CD8 Lymphatic efférent Maturation finale des LB Ac Effecteurs T CTL Ly mémoires 13

14 Ly T CD4 naïf TCR spécifique de l ag IL2 CD4 Th1 CD8 CTL cytokines LB CMH CPA/ag 1. Reconnaissance Spécfique 2. Activation 3. Prolifération clonale CD4 Th2 4. Différenciation + Ag 5. Effecteurs 5. Mémoire 6. Mort Mécanismes d homéostasie des lymphocytes T / B Prolifération (turnover) (Périphérie) Taux Cellules mémoires Cellules naïves Régénération (central) LT Thymus LB MO années 14

15 Production centrale des Lymphocytes T et B Cellules épithélium thymique : thymuline, thymosine a1, thymopoïétine IL2, IL7, SCF Ly T naïfs IL-3 SCF CD34+ Ly B naïfs Maturation périphérique Cellules stromales moelle osseuse: IL7, SCF Génération de récepteurs spécifiques TCR chaîne Alpha chaîne Beta Région hypervariable CHO CHO Région Variable V CD3 CHO + + CHO + Pont disulfure Région Constante C Region transmembranaire Queue Cytoplasmique 15

16 Notion de répertoire antigénique 1 cellule T 1 récepteur à l antigène, TcR différents 1 cellule B 1 récepteur à l antigène, > BcR différents ex: TcR chaîne b: V1, V2, V3 D1, D2 J1, J2 C1 V1, V2, V3 D2J6C1 ADN non réarrangé Réarrangement D-J Réarrangement V-D-J V2D2J6C1 ADN réarrangé Ly T b a Transcription, épissage, traduction chaîne b TCR Diminution de la production thymique des Lymphocytes T avec l âge Involution thymique : fibroadipogénèse Remplacement du tissus thymique par de la graisse Dès 1 an, augmente à la puberté, puis +++ > 60 ans - 3% tissus / an à partir de l âge adulte 50 ans : environ 80% de l espace thymique (tomographie) Diminution du nombre de cellules T naives produites - 3% cellules naïves / an à partir de l âge adulte (CD62L, TREC) CAUSE MAJEURE du déclin des compétences immunitaires du sujet âgé 16

17 Involution thymique avec l âge Diminution de la production thymique avec l âge TREC/10 6 CMNS % de T RA+62L âge St Mézard P, AIDS

18 Cette diminution de production thymique de LT est bien visualisée en situation de GMO - La récupération des taux de cellules T CD4+ et T naïves (TRECs CD4+) post GMO est âge dépendant 80% des patients < 40ans 50% des patients de 40 à 50 ans 10% des patients > 50 ans Hakim FT, J Clin Invest Cependant une reconstruction du répertoire des cellules T naïves post GMO est possible (28 à 53 ans) mais avec une diversité moindre Murano, J Exp Med 2005 Mécanismes de cette diminution de production thymique - cause intrinsèque: défauts des HSC MULTIFACTORIELLE +++ Diminution de la capacité à se différencier vers lignée lymphoïde du pool des précurseurs des thymocytes - causes extrinsèques : défauts du microenvironnement involution thymique non reversée par injection Mo souris jeune Diminution du nombre ou de la fonction des cellules du stroma thymique - diminution keratin-8, foxn1 (marqueurs cellules épithéliales thymique) - diminution synthèse d IL7 par les cellules stromales nécessaire à la prolifération thymocytes adjonction in vitro IL7: amélioration mais sans normalisation cellularité thymique souris âgée, Rh macaque 18

19 perturbations d autres facteurs de régulation des cellules épithéliales thymiques - diminution de GH, IGF-1 nécessaires à la production de cytokines des cellules stromales effets vérifiés chez les rongeurs : administration thymopoïèse essais cliniques chez primate /homme comme IL7 + effet anti-apoptotique sur les thymocytes - Accumulation de l effet des hormones stéroïdiennes accélération de l involution du tissus thymique + effet toxique pour le développement des thymocytes Existence momentanée d une compensation «homéostasique» Malgré ces anomalies : peu de changement du nombre de cellules T jusqu à 70 ans Homéostasie périphérique +++ prolifération cellules périphériques Rôle important chez «l adulte» (ex VIH) Mais sujets âgés >70 ans : valeurs absolues diminuent ratio CD4/CD8 augmente légèrement Homéostasie périphérique n est plus suffisante? 19

20 Prolifération des cellules T naïves/mémoires : - stable entre 20 et 65 ans : 0,2% CD4+ Ki67+ Naylor K J Immunol Cette proportion augmenterait après 65 ans +part cas en compensation de la perte de production thymique? Naylor K J Immunol 2005 Limites : Ne permet pas le maintien du compartiment de cellules T naïves après 70 ans - En fait la capacité de division des cellules diminue : diminution de la longueur des Télomères des lymphocytes T après 70 ans Goronzy J Curr Opin Immunol 2005 Mécanismes de cette compensation «homéostasique» Prolifération Expansions oligoclonales de cellules T CD8+: +++ sous l effet d une stimulation chronique comme lors de certaines Infections virales Démontré chez la souris modèle HSV1 (Messaoudi I, 2004) Chez l homme l exemple du CMV (Akbar A, Curr Opin Immunol 2005) autres infections virales chroniques? EBV, HSV,VZV,HIV sur-représentation de certains clones CD8 les lymphocytes T CD4 sont peu en cause dans ce mécanisme 20

21 Accumulation de cellules: - mémoires effectrices terminales CD8+CD28- - Absentes chez le nouveau né, jq 80-90% sujet âgé - faibles capacités prolifératives ( télomères) - Faibles capacités fonctionnelles mais sécrétion de cytokines pro-inflammatoires ++ - moins sensibles à la mort par apoptose - prennent la place de nouvelles cellules / spécificités occupent jusqu à 40% de l espace «lymphocytaire» chez les séropositifs # 20 ans Moss 2010 Cliniquement: - Associé à moins bonne capacité de défense immune en particulier contre les infections virales (Khan 2004, Hadrup 2006) - Prédiction d une absence de réponse à une vaccination anti influenza (Goronzy 2001, Trzonkowski 2009) - Dans études longitudinales suédoises OCTO/NONA : corrélation inverse nombre d expansions clonales et durée survie (Reker-Hadrup 2006) rentre dans la définition d un «profil de risque immunologique» Ratio CD/CD8 inversé Fréquence importante de cellules CD8+CD28- Aucun sujet avec un ratio CD4/CD8 inversé n atteins 100 ans (NONA) (Strindhall 2007) Mais ceci n est pas retrouvé dans les études réalisées en Europe du Sud 21

22 Conséquence de ces anomalies sur la diversité du répertoire T La diversité ne peut être maintenue que par la production de nouvelles cellules par le thymus: nouveaux TCR Diminution du Répertoire des cellules T avec l âge maintien jusqu à 65 ans Puis brutale d un facteur 100 entre 65 et 75 ans. Conséquences de cette perte de diversité du répertoire T Une réduction de 2 à 10 de la diversité est suffisante pour compromettre les réponses contre divers antigènes Nikolich-Zugich, Nat Rev Immunol 2004 Capacités de réponse à tous les antigènes possibles diminuées? Ho : situations d échappement par mutation +++ Cancers, Virus Non démontré cliniquement Situation de vaccination +++ Diminution de la production centrale de lymphocytes B Diminution du nombre de cellules pro-b: souris âgées > mois : nombre de pro-b diminué de + de 75%?? Mécanismes: - causes intrinsèques: Diminution de la capacité des CSH à se différencier vers lignée lymphoïde diminution du pool des précurseurs B anomalie voie de signalisation de prolifération? - causes extrinsèques : diminution de synthèse d IL7 par les cellules stromales de la MO mais adjonction in vitro ne fait pas proliférer les pro-b 22

23 Diminution de la capacité de maturation vers stade pré-b:?? Mécanismes: diminution de l apport de pro-b diminution de l expression de facteurs de transcription (E12 et E47) nécessaires à la synthèse des gènes des chaînes lourdes des Ig mais l expression des transgènes correspondant ne compense pas totalement ce déficit Diminution de la capacité proliférative des cellules pré-b diminution signalisation pré BCR (expression mb ) diminution signalisation R-IL7 conséquence de ces anomalies : diminution du nombre de cellules B immatures puis matures produites = B naïves IgM+IgD+ (résultats discordants : diminution de production ou incapacité à se nicher? ) Conséquence sur le répertoire des lymphocytes B - Répertoire B anormal +++ (souris) - expansion relative de certaines spécificités rate +++ clones spécificités antibactétiennes +++ (Martin F, Immunity 2001) conséquences variables et non universelles au maximum : gammapathie monoclonale - diminution spécificités plasmocytaires post immunisation 23

24 ORGANES LYMPHOIDES PRIMAIRES Moelle Osseuse / Thymus PRODUCTION Cellules naïves sang Via HEV Antigène ORGANES LYMPHOIDES SECONDAIRES Ganglions, rate, tissus lymphoïde associé aux muqueuses ACTIVATION, DIFFERENCIATION Cellules mémoires > naïves Lymphe ORGANES LYMPHOIDES TERTIAIRES Lieu de l aggression FONCTIONS EFFECTRICES Etapes de la réponse immune Spécifique T Reconnaissance par le TCR: la synapse immunologique Ly T Molécules d adhésion Raft lipidique CPA Transduction du signal Phosphorylations k NKkB Sd messagers Messagers moléculaires cytokines CD11a / 18 (LFA1) CD2 CD3 RcT CD8/CD4 CD28/ CTLA4 CD40L Polarisation moléculaire / cytosquelette CD54 (ICAM1) CD58 (LFA3) CMH Cl I/II CD80/86 CD40 Molécules de co-activation 24

25 Larbi 2010 Etapes de la réponse immune Spécifique T La maturation des précurseurs est nécessaire et nécessite Une collaboration avec les CD4 helper CPA DC CD8 CTL CD4 IL-12 Th1 + IFN-g Cibles infectées par un virus IL-2 25

26 Etapes de la réponse immune Spécifique B Reconnaissance conformationnelle de l ag Ly B CPA CD21 Iga-Igb RcB Iga-Igb RcB Iga-Igb RcB CD21/c RFc/Ac CD22 Etapes de la réponse immune Spécifique B Copération T/ B : Th2 Ly T CD4 Ly B CD11a / 18 (LFA1) CD2 CD3 RcT CD4 CD28/ CTLA4 CD40L CD54 CD21 (ICAM1) CD58 Iga-Igb (LFA3) RcB CMH Cl I/II Iga-Igb RcB Iga-Igb CD80/86 RcB CD40 CD22 26

27 Etapes de la réponse immune Spécifique Fin de la réponse Immune et mémoire Prolifération clonale contraction clonale - Mort par apoptose de la majorité des cellules immunes spécifiques Seul un faible % de cellules survit à la réponse immune Cellules à vie longue = cellules mémoires - Entretien de la survie de ces cellules? Ag résiduel? Ag apparenté, cytokines - Caractéristiques : réponse plus rapide et plus forte à la ré-exposition à l antigène La mémoire immunologique Chronologie de la réponse mémoire 27

28 Diminution des capacités fonctionnelles des lymphocytes T avec l âge Diminution des capacités fonctionnelles des cellules CD4 autre élément important des anomalies du SI âgé +++ Cellules naïves : - diminution capacités d activation - diminution sécrétion IL2, et expression RIL2 (CD25) - diminution prolifération - différenciation en cellules Th1 ou Th2 incomplète adjonction d IL2 permet de rétablir des capacités fonctionnelles des CD4 âgées (Haynes J Exp Med 1999) Cellules mémoires : - diminution de la prolifération - diminution sécrétion cytokines Hyporéactivité dans des tests fonctionnels ex vivo (test prolifération H3, dosages de cytokines ) Diminution des capacités fonctionnelles des cellules CD8 Cellules naïves : - diminution de la prolifération Cellules mémoires : - diminution de la prolifération - diminution des capacités de sécrétion d IFNg - peu d analyses concernant les capacités cytotoxiques probablement diminuée parallèlement à la sécrétion de cytokines 28

29 ?? Mécanismes: causes intrinsèques +++ surtout étudiés pour les anomalies fonctionnelles des CD4 Causes extrinsèques peu étudiées anomalies des voies de transmission du signal d activation: thyrosine kinases serine/thréonines kinases phosphorylation chaîne zéta CD3 translocation facteurs de transcription nucléiques (NFAT..) altération de la formation de la synapse immunologique diminution de la migration PKC dans la synapse diminution de la réorganisation du cytosquelette altération de la polarisation du CD3 augmentation de molécules hyperglycosylées (CD45 ) Anomalies des raft lipidiques: - Augmentation du taux en cholestérol des lymphocytes T - diminution de la fluidité cytoplasmique de ces cellules T - surchage in vitro de lymphocytes T en cholestérol (Nguyen D, Mech Ageing Dev 2004) Diminution des signaux calciques Diminution de la sécrétion IL2 de T activés Diminution de la polarisation des molécules de la synapse (CD3, CD28 +++) suggère rôle du cholesterol dans anomalies de fonction des lymphocytes T+++ Accumulation de clones cellulaires en différenciation terminale et résistants à l apoptose (CD8) 29

30 Diminution des capacités fonctionnelles des lymphocytes B avec l âge Diminution de l entrée de Ly B dans la rate ou les gg Accumulation de LY B non prolifératif dans la rate ou gg Diminution de recombinaisons somatiques ( affinité), de commutation isotypique?? Mécanismes - Défauts fonctionnels intrinsèques des cellules B Défaut de signalisation via le BCR Défaut de co-stimulation via B7 (CD86) - Anomalie des cellules T CD4 helper Nécessaires à la formation des centres germinatifs Nécessaire aux mutations somatiques - Anomalies du microenvironnement? Involution gg Conséquences sur les réponses Anticorps - Durée de la réponse immune humorale diminuée - Sécrétion d anticorps: titre plus faible affinité plus faible protection plus faible - Capacité de switch plus faible : plus de sécrétion d IgM - Utilisation des VH plus restreinte, restriction du répertoire antigénique reconnu 30

31 Diminution des réponses vaccinales avec l âge - Vaccination anti influenza chez le jeune adulte induit 65-80% protection / sujet âgé 30-50% Pas de réponse Ou réponse plus faible (titre AC, CD4 spécifiques) Haynes L, Immunity Réponses comparables à 1 semaines puis n augmentent plus comme chez le sujet jeune Mise en évidence du rôle de l IL7 Kang I, J Immunol Réponses induites présentes mais non fonctionnelles Deng Y, J Immunol 2004 Rôle des cellules CD4+ dans ce déficit de réponse humorale des capacités fonctionnelles des cellules CD4+ naïves et CD4+ mémoires, du répertoire ag des CD4+ résiduelles Perturbation des réponses I aires ou II aires cellulaires et humorales post challenge vaccinal des CD4 souris jeune transférées dans souris âgée améliorent les réponses humorales (Eaton S, J Exp Med 2004) Adjonction ex vivo cytokines comme l IL2, IL7 Adjonction d adjuvants vaccinaux DC : Augmenter leur voie d activation des CD4: CpG-ODN / TLR : augmente les réponses humorales souris âgée (Maletto BA, Clin Immunol 2005) Ck pro-inflammatoires +/- TOLR (Iwasaki A, 2004) 31

32 Rôle des cellules CD8+CD28- Cellules «suppressives»? : rôle négatif sur les réponses immunes normales - Mise en évidence in vitro et in vivo dans des modèles murins d un effet suppresseur de ces cellules sur les réponses Th1 anti-influenza Perturbation de la balance cytokines Th1/Th2 Saurwin-Teissl M, J Immunol Diminution des réponses humorales : sécrétion AC - Rôle suppressif sur la présentation de l antigène? EN RESUME, effet de l âge sur le Système Immunitaire T - Diminution du nombre de cellules T naïves en périphérie de à Diminution de la diversité du répertoire des cellules T de 10 8 à Augmentation de la proportion de cellules mémoires - Expansion oligoclonales de certaines cellules T mémoires peu fonctionnelles aux dépends d autres - Anomalies de fonction des cellules T résiduelles - Conséquence sur l ensembles des réponses effectrices Iaires ou Iiaires même réponses B 32

33 effet de l âge sur le Système Immun Spécifique Définition d un profil de risque immunologique «Inflamm-ageing» Très âgés (OCTO/NONA) 1 seul pays Peu de sujets Ne prend pas compte autres facteurs Wikby 2000, Olson 2001, Larbi

34 Le vieillissement du système immunitaire - encore beaucoup de mécanismes à déterminer, +++ multifactoriels (dont génétique) - changements subtils dans des conditions de vie normale rôle de l environnement ++++ Des conditions particulières pourraient les rendre beaucoup plus importants quantitativement ou qualitativement et conduire à des conséquences cliniques stress/dépression, inactivité physique, malnutrition (lipides) - importance de déterminer les causes, proposer des thérapeutiques à une époque ou la proportion de sujets âgés augmente Larbi 2010 antiviraux.? Vaccination? Anti-inflammatoires? 34

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