LAL T avec amplification du gène de fusion NUP214-ABL1

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1 LAL T avec amplification du gène de fusion NUP214-ABL1 LABORATOIRE D HÉMATOLOGIE GHR MULHOUSE ET SUD-ALSACE Floriane Gallais 1

2 Présentation clinique Patient de 20 ans, pas d ATCD notable Hospitalisation en urgence Etat subfébrile depuis quelques semaines, sueurs nocturnes, dysphagie avec cou oedématié Poly-adénopathies cervicales Echographie cervicale à l admission Thrombose de la veine jugulaire interne gauche Quelques ganglions jugulo-carotidiens à gauche Masse médiastinale : processus expansif du médiastin supérieur à la radiologie 2

3 Hémogramme à l admission Leucocytes : 184 G/L 96,5% de blastes Présence d ombres nucléaires Pas de neutropénie Hémoglobine : 11,4 g/dl Plaquettes : 33 G/L 3

4 Myélogramme Infiltration par 95% de cellules blastiques X10 X63 4

5 Myélogramme Morphologie des blastes Taille moyenne Rapport nucléo-cytoplasmique élevé Cytoplasme de basophilie modérée Pas de granulations Noyau régulier et nucléolé X100 5

6 Myélogramme : cytochimie Myéloperoxydase MPO négative (< 3%) X10 X100 6

7 SSC-A (X 1.000) CD34 PerCP-A Immunophénotypage Marqueurs intracytoplasmiques Vivantes Vivantes Polynucléaires Monocytes Lymphocytes CD45 low CD45 APC-Cy7-A CD45 APC-Cy7-A 30,2% LAL-T MPO - cycd3 + 7

8 CD8 PE-Cy7-A CD1a PE-A CD10 PE-A CD7 PE-A CD2 FITC-A CD5 PerCP-A Immunophénotypage % parmi les CD45 low EGIL TI TII TIII TIV pro-t pré-t T cortical T mature CD7+ 99,7% Vivantes CD2+ 5,8% Vivantes CD5+ 97,5% Vivantes CD CD3 + cy + cy + cy ou mb + mb CD CD Au moins 1 + CD5+ ici CD8 - +/- +/- CD45 APC-Cy7-A CD8+ 10,0% Vivantes CD45 APC-Cy7-A CD1a+ 0,7% Vivantes CD45 APC-Cy7-A CD10+ 74,8% Vivantes CD1a TCR CD45 APC-Cy7-A CD45 APC-Cy7-A CD45 APC-Cy7-A LAL T II (pré T) Marqueur aberrant CD10+ 8

9 Cytogénétique conventionnelle Clone pathologique diploïde à 46 chromosomes Caractérisé par une translocation t(11;19) (q14;?q13) Evolution clonale avec apparition de deux anomalies chromosomiques secondaires successives Délétion des bras longs d un chromosome 6 Anomalie des bras courts d un chromosome 2 26 métaphases analysées : 46,XY,t(11;19)(q14;?q13)[4] 46,sl,del(6)(q14q16)[9] 46,sdl,del(2)(p22p14) or add(2)(p14)[13] Marquage RHG Marquage GTG 9

10 Cytogénétique moléculaire : FISH Sondes BCR (22q11)/ABL1(9q34) Pas de détection de gène de fusion BCR-ABL1 Amplification du signal ABL1 extra-chromosomique Episomes (3 à 28 par noyau) avec amplification du gène de fusion NUP214-ABL1 10

11 Cytogénétique moléculaire : FISH Sonde de séparation TLX3 en 5q35 Translocation t(5 ;14)(q35 ;q32) HOX11L2/TLX3-BCL11B (Translocation cryptique) 11

12 Biologie moléculaire Clonalité lymphoïde : réarrangement clonal du TCR gamma et du TCR beta Surexpression de TLX3 associée à une amplification NUP214-ABL1 Transcrit NUP214-ABL1 Absence de détection de mutation dans le gène ABL1 Transcrits de fusion recherchés dans le cadre d une pathologie lymphoïde: BCR-ABL1 majeur et mineur MLL-AFA t(4;11) E2A-PBX t(1;19) TEL-AML1 t(12;21) SIL-TAL del1 Non détectables Absence de délétion du gène IKZF1 12

13 Biologie moléculaire LAL-T Recherche de mutations NOTCH1 : duplication de la région d hétérodimérisation FBXW7 : non muté NRAS exon 1 : non muté KRAS exon 1 : non muté PTEN exons 5&7 : non muté Groupe de bon pronostic (50%): NOTCH1 ou FBXW7 muté mais RAS/PTEN non mutés Groupe de mauvais pronostic (50%): Tous les autres (N/F non muté ou N/F muté associé à des anomalies de RAS/PTEN) Trinquand et al, JCO

14 Caractérisation de la LAL-T : bilan LAL pré-t (II) selon la classification EGIL Clone pathologique t(11;19) Amplification épisomale du gène de fusion NUP214-ABL1 Réarrangement de HOX11L2/TLX3 sous forme de t(5;14) Duplication de la région d hétérodimérisation de NOTCH1 sans mutation de FBXW7, RAS ou PTEN Evolution clonale avec apparition de deux anomalies chromosomiques secondaires successives Délétion des bras longs d un chromosome 6 Anomalie des bras courts d un chromosome 2 14

15 NUP214-ABL1 dans les LAL-T Amplification du gène de fusion NUP214-ABL1 Environ 6% des LAL-T, enfants et adultes Associée à une surexpression de TLX1 ou TLX3 Ici, der(14)t(5;14) BCL11B-TLX3 Souvent associée à une délétion du gène suppresseur de tumeur CDKN2a Pronostic péjoratif controversé Mécanisme oncogénique Similaire à celui de BCR-ABL1 mais activité tyrosine kinase moins puissante Nécessité d une amplification : épisomes

16 NUP214-ABL1 : Modèle C Graux et al, Leukemia

17 Traitement instauré et évolution NUP214-ABL1 = cible des ITK intérêt thérapeutique Adjonction possible d un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) à la chimiothérapie Traitement instauré : Préphase de traitement : 8j corticothérapie + 1 IT méthotrexate corticorésistance Doute sur une infiltration méningée : instauration d une prophylaxie neuroméningée Induction suivant le protocole GRAALL imatinib (Glivec ) en continu dès le J4 de la première cure Consolidation suivant le protocole GRAAPH avec remplacement de l imatinib par le dasatinib (Sprycel ) après avis médical Suivi de la maladie résiduelle RQ-PCR de la région CDR3 du TCR (clono-spécifique) RT-PCR du transcrit de fusion NUP214-ABL 17

18 Références bibliographiques 1. Trinquand A, Tanguy-Schmidt A, Ben Abdelali R, et al. Toward a NOTCH1/FBXW7/RAS/PTEN-based oncogenetic risk classification of adult T-cell acute lymphoblastic leukemia: a Group for Research in Adult Acute Lymphoblastic Leukemia study. J Clin Oncol. 2013; 31: Graux C, Cools J, Melotte C, Quentmeier H, Ferrandi A, Levine R et al. Fusion of NUP214 to ABL1 on amplified episomes in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 2004; 36: Graux C, Stevens-Kroef M, Lafage M, et al. Groupe Francophone de Cytogénétique Hématologique; Belgian Cytogenetic Group for Hematology and Oncology: Heterogeneous patterns of amplification of the NUP214-ABL1 fusion gene in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2009;23: Ballerini P, Busson M, Fasola S, et al. NUP214-ABL1 amplification in t(5;14)/hox11l2-positive ALL present with several forms and may have a prognostic significance. Leukemia. 2005;19: Burmeister T, Gokbuget N, Reinhardt R, Rieder H, Hoelzer D, Schwartz S. NUP214-ABL1 in adult T-ALL : the GMALL study group experience. Blood. 2006; 108: Quintás-Cardama A, Tong W, Manshouri T, et al. Activity of tyrosine kinase inhibitors against human NUP214-ABL1-positive T cell malignancies. Leukemia. 2008;22: Remerciements Inès Harzallah, Éric Jeandidier, Antoine Ittel, Valérie Rimelen, Aurore Touzart, Agathe Debliquis, Laurent Mauvieux, Bernard Drénou 18