Antiviraux (hors VIH et hépatites)

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1 Antiviraux (hors VIH et hépatites) Hervé Dutronc Service de Maladies Infectieuses Hôpital Pellegrin

2 Aciclovir : ZOVIRAX

3 Aciclovir Structure : Analogue de la désoxyguanosine «faux nucléoside» bloquant la synthèse de l ADN viral en s incorporant dans l ADN polymérase virale Mode d action : La forme active est la forme triphosphatée (ACV- TP) obtenue grâce à une thymidine kinase virale puis à des enzymes cellulaires Cette forme augmente préférentiellement dans les cellules infectées

4 Aciclovir

5 Aciclovir : pharmacocinétique Administration orale variable et médiocre : 15 à 20 % après prise de 200 à 400 mg. Administration par voie intraveineuse : Picsérique=8,8;14,6et22,7µg/mlaprèsperfusionde5mg, 10 mg et 15 mg/kg ½ vie = 2,5 heures Elimination après administration IV : quasi-totalité par voie rénale (70 à 99 % dose / 24 h) Peu métabolisé : 9-(carboxyméthoxyméthyl) guanine, peu active Diffusion large au niveau des tissus et des fluides organiques : [C] liquide de vésicule = [C] sériques Encéphale = 25 à 70 % [C] sériques LCR = 13 à 50 % [C] sériques

6 Aciclovir

7 Pour HSV : Résistance Aciclovir Prévalence ACV-R chez l immunocompétent : 0,1 à 0,3 % (immunocompétent) et 6% (immunodéprimé) Mécanisme : modification de la Thymidine Kinase Problème des souches ACV-R et foscarnet-r alternative thérapeutique : cidofovir Pour VZV : Pas de R décrite chez l immunocompétent R chez le patient VIH + Maintien de l activité foscarnet, cidofovir R croisée valaciclovir et famciclovir

8 Aciclovir : indications (1) indications posologie administration durée Encéphalite herpétique Adulte 10-15mg/kg/8 h IV jours Enfant > 3 mois 500mg/m 2 /8h IV jours Nouveau-né 20mg/kg/8h IV 21 jours Herpès Immunodéprimé Ttt curatif 10-15mg/kg/8 h IV 5-10 jours Ttt préventif 800mg x 5/j orale Tant que dure l ID

9 Aciclovir : indications (2) indications posologie administration durée H. génital ou cutanéo-muqueux Primo-infection sévère 5mg/kg/8h ou 200mg x 5/j IV orale Kaposi-Juliusberg 5mg/kg/8h IV 5-10 jours 5-10 jours Récurence d H. génital (curatif) Récurence d H. génital (préventif > 6/an) 200mg x 5/j orale 5 jours 400mg x 2/j orale 6-12 mois

10 Prophylaxie des récurrences d herpes génital ACV ( mg bid vs placebo) Durée du tt (s) Délai de 1 e récurrence Pts sans récurrence % Taux de récurrence/m Baker * vs 19 46* vs 5 0,15* vs 0,73 Douglas * vs 18 65* vs 6 0,14* vs 0,86 Halsos 12 84* vs 14 77* vs 10 0,17* vs 0,87 Kroon 12 > 84* vs 13 71* vs 0 Mertz ** vs 18 44* vs 2 0,15** vs 0,95 Mindel ** vs 14 86** vs 4 0,05** vs 1,4 Velasco vs 4 * p < 0,001 **p < 0,0001

11 Aciclovir : indications (3) indications posologie administration durée Infections herpétiques oculaires Kératites et uvéites 400mg x 5/j orale jours Prévention des récidives (kératites) 400mg x 2/j orale 6-18 mois Prévention des récidives (chir. OPH) 400mg x 2/j orale

12 Aciclovir : indications (4) indications Zona Zona OPH (prévention des complications si pris dans les 72h) Zona grave et/ou de l ID posologie administration durée 800mg x 5/j orale 8-10 jours 10-15mg/kg/8 h IV 8-10 jours Zona et grossesse 10-15mg/kg/8 h IV 8-10 jours

13 Aciclovir : indications (5) indications posologie administration durée Varicelle de l IC f. grave grossesse N-Né Ttt préventif du N-Né si varicelle maternelle (J-5/J+2) 10mg/kg/8h 15mg/kg/8h 250mg/m 2 /8h IV IV IV 8-10 jours 250mg/m 2 /8h IV 8-10 jours Varicelle de l ID 10mg/kg/8h IV 8-10 jours

14 Aciclovir : effets secondaires Insuffisance rénale : Cristallisation d ACV dans les tubules rénaux Risque dépendant de la dose Rapidement régressif à l arrêt du traitement Neurologiques : Tremblements, confusion, coma Surtout chez personnes âgées et I. rénale Irritation au point d injection Eruption cutanée

15 Valaciclovir : ZELITREX

16 Valaciclovir VACV = ester L-valyl de l ACV : prodrogue de l ACV Activité identique à celle de l ACV

17 Valaciclovir

18 VACV (500 mg x 2/j pendant 5 j) vs placebo : récurrences herpétiques VACV 360 Placebo 259 RR (IC 95%) P Durée 4 5,9 1,94 (1,64-2,31) < 0,001 Délai cicatrisation Durée douleur Durée excrétion Épisodes avortés 4,1 6 1,94 (1,59-2,36) < 0,001 2,8 3,9 1,81 (1,53-2,14) 0, ,89 (2,12-3,94) 0,001 31,3 % 21,2% 1,48 (1,13-1,94) 0,005 Spruance SL Arch Intenn Med 1996;156:

19 Fréquence de survenue d un herpès génital chez les partenaires négatifs (1) Etude randomisée en double aveugle VACV /placebo 96 sites Partenaires HSV+ VACV 500 mg/j placebo Couples évalués mensuellement cliniquement pendant 8 mois Partenaires exposés prélevés mensuellement pour sérologie et pour culture HSV et PCR si symptômes au niveau de la sphère génito-urinaire L. Corey, et al. ICAAC, San Diego, sept. 2002

20 Fréquence de survenue d un herpès génital chez les partenaires négatifs (2) 2,5 2 1,5 2.3% (17/741) P=0.006 RR: 0.23 (95% CI: 0.08, 0.69) Reduction de 77% 1 0,5 0.5% (4/743) 0 Placebo Valaciclovir 500 mg once daily L. Corey, et al. ICAAC, San Diego, sept. 2002

21 Indications du Valaciclovir (1) Herpès génital ou cutanéo-muqueux Primo-infection Récurrence Récurrences > 6/an Prévention des lésions chimio- ou radio-induites 500mg x 2/jour 1000mg x 2/jour (ID) 500mg x 2/jour 1000mg x 2/jour (ID) 500mg/jour ou 250mg x 2/jour 500mg x 2/jour (ID) 500mg x 2/jour 10 jours 5 jours 6-12 mois Pendant la neutropénie

22 Indications du Valaciclovir (2) Infections herpétiques oculaires de l immunocompétent Kératites et uvéites 500mg x 2/jour 10 jours Prévention des récidives (> 3/an si k. ou > 2/an si u.) Prévention des récidives si chir. oculaire 500mg/jour 500mg/jour 6-18 mois à réévaluer

23 Indications du Valaciclovir (3) Zona de l adulte immunocompétent Zona (prévention des douleurs post zostériennes si prise dans les 72 heures) Zona ophtalmique (prévention des complications oculaires si prise dans les 72 heures) 500mg x 3/jour 1000mg x 3/jour 7 jours 7 jours

24 Famciclovir : ORAVIR

25 Famciclovir Prodrogue du penciclovir, utilisable p.o. Activité anti-virale : In vitro, activité dirigée contre HSV1 et HSV2, VZV, EBV, et VHB activité superposable à celle de l'acv IC50 = 0.5 à 0.8 mcg/ml pour HSV1 et HSV2 IC50 = id. pour VZV IC50 = 51 mcg/ml pour CMV : R IC50 = 10 mcg/ml pour EBV: activité modérée Mécanisme d action : P PMP PDP PTP PTP : compétition avec déoxyguanosine-triphosphate et incorporation au DNA = bloquage de l élongation

26 Famciclovir Absorption puis transformation intestinale puis hépatique en penciclovir Biodisponibilité : + 77 %, non modifiée par aliments Dose unique 500 mg : Cmax = 3,3 à 3,6 μg/ml Equilibre : pic moyen : 4,4 ± 0,6 mcg/ml (500 mg / 8h) 5,8 ± 0,6 mcg/ml (1000 mg / 8 h) Demi-vie sérique : 1,9 h Elimination : principalement rénale

27 Famciclovir Indications : Prévention des douleurs associées au zona (réduction de leur durée et de leur fréquence) chez le sujet immunocompétent de plus de 50 ans Prévention des complications oculaires du zona ophtalmique chez le sujet adulte immunocompétent Le traitement doit être débuté dans les 72 h qui suivent le début des signes cliniques Posologie : 500 mg PO 3 fois par j pendant 7 j

28 Ganciclovir : CYMEVAN Valganciclovir : ROVALCYTE

29 Ganciclovir Analogue acyclique de ACV Spectre : Actif sur CMV (IC50 = 0,1 10 µg/ml), à un moindre degré HSV

30 Pharmacocinétique : Ganciclovir Résorption digestive médiocre biodisponibilité : 3-10% F. parentérale : pic sérique = 20-40µm/l après 5mg/kg/12 h Diffusion tissulaire moyenne et méningée médiocre (5 %) Elimination urinaire Présentations : Cymévan : poudre pour PIV à 500 mg Cymévan : gélule à 500 mg Virgan : gel OPH à 0,15 mg Vitrasert : implant intra-vitréen à 4,5 RUH

31 Ganciclovir : indications (1) Au cours du VIH (1) : Rétinites : Par voie générale : En attaque : 5mg/kg x 2 par jour par voie IV pendant 3 semaines En entretien : 5mg/kg/jour par voie IV jusqu à obtention d un taux de LTCD4 > 200/mm 3 En prophylaxie primaire : indication non démontrée Par voie locale : En attaque : 2 injections intra-vitréennes par semaine En entretien : 1 injection intra-vitréenne par semaine Implant intra-vitréen

32 Ganciclovir : indications (2) Au cours du VIH (2) : Autres localisations du CMV : au cours des infections digestives, pulmonaires, neurologiques, le traitement par ganciclovir est administré de la même façon avec des durées variables en fonction de la localisation et de l évolution Chez le transplanté : Traitement curatif : 5mg/kg x 2/jour par voie IV pendant 21 jours Traitement préemptif (dès isolement du CMV dans les prélèvements) : 5mg/kg x 2/jour par voie IV pendant 7 jours puis 5mg/kg/jour pendant 100 à 120 jours après la greffe

33 Ganciclovir : ESI Hématologiques : tri-cytopénie (surveillance NFSplaquettes 1 à 2 fois/semaine en traitement d attaque et 1 à 2 fois/mois en entretien) Digestifs : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs Éruptions cutanées, prurit Troubles neuro-psychiques Phlébotoxicité et accidents liés à la VVC

34 Valganciclovir Pro-drogue du ganciclovir : Actif après transformation en ganciclovir Estérases intestinales et hépatiques Bio-disponibilité : ganciclovir oral : 6% après 1000 mg valganciclovir : 60% après 900 mg per os 1800 mg p.o. = 10mg/kg IV de ganciclovir Présentation : Comprimés dosés à 450 mg (à prendre avec un repas)

35 Pharmacocinétique comparée du ganciclovir IV et du valganciclovir per os

36 Rétinite à CMV : étude contrôlée du valganciclovir en traitement d induction J0 S1 S2 S3 S4 Attaque : 21 jours Entretien Ganciclovir IV 5mg/kg 2 fois par jour 1 fois Rovalcyte PO 450mg par jour 2 cp en 1 prise Rovalcyte PO 450 mg 2cp 2 fois par jour 1 fois par jour Rovalcyte PO 450mg 2 cp en 1 prise Randomisation Photos rétine 1 : Martin DF et al, NEJM, 2002; 346(15) :

37 Rétinite à CMV au cours du SIDA : réponse au traitement d attaque 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 71,9% rovalcyte (n=64) 77,0% ganciclovir IV (n=61) Martin DF. N Engl J Med. 2002; 346 (15):

38 Valganciclovir : indications Au cours du VIH : Rétinite : Traitement d attaque : 900mg x 2/jour Traitement d entretien : 900mg/jour en 1 prise Autres localisations : Pas d indication Chez le transplanté : En prophylaxie des infections à CMV chez le patient séronégatif greffé à partir d un donneur CMV + Posologie : 900mg/jour en 1 prise de J+10 à J+100

39 Foscarnet : FOSCAVIR

40 Foscarnet Acide phosphonoformique Antivirus à spectre large Actif sur l'ensemble des Herpesviridae surtout CMV (CI50 = µg/ml) HSV résistant à ACV Myxovirus ± VIH ± HVB ±

41 Foscarnet Mode d'action : Inhibition du site pyro-phosphate de la DNA polymérase Rapide et spécifique Pharmacocinétique : Forme parentérale uniquement Pic sérique = µm/l après 60 mg/kg/8 h Excellente diffusion tissulaire, y compris SNC et os (Ca ++ ) Élimination urinaire uniquement : néphrotoxicité ++ T 50 : 4,5 h Précaution : hydratation ++

42 A prévenir et à surveiller : Tubulopathie sévère : Foscarnet à prévenir par hydratation au sérum salé isotonique (1 litre à perfuser en dérivation par perfusion de foscarnet) à surveiller par créatinine/ionogramme 1 à 2 fois/semaine en attaque puis 1 à 2 fois/mois en entretien hypokaliémie, hyper ou hypocalcémie Œdèmes Anémie, thrombopénie Troubles digestifs Ulcérations génitales +++

43 Au cours du VIH : Rétinite : Foscarnet : indications En attaque : 90mg/kg x 2/jour par voie IV pendant 21 jours En entretien : 120mg/kg/jour par voie IV jusqu à obtention d un taux de LTCD4 > 200/mm 3 Autres localisations : idem traitement de la rétinite Infections cutanéomuqueuses à HSV et VZV: En cas de R à l aciclovir (immunodéprimé) : mg/kg/jour (HSV) et mg/kg/jour (VZV) en 2 à 3 perfusions pendant 2 à 3 semaines

44 Cidofovir : VISTIDE

45 Cidofovir Nucléotide phosphorylé CMV : CI50 = 0,7-7,5 µm/ml T50 : 65 h 1 IV/semaine Association au probénécide (afin de réduire la toxicité rénale) : 2 g : 3 h avant ; 1 g : 2 et 8 h après Attention au rein (IR définitive) et œil (uvéite)

46 Indications : Cidofovir Rétinite à CMV au cours du SIDA Infection cutanéomuqueuse à HSV R à Aciclovir et Foscarnet (immunodéprimé) En absence d'insuffisance rénale Lorsque les autres thérapeutiques sont considérées comme inappropriées Traitement d attaque : 5 mg/kg IV : 1 fois par semaine pendant 15 jours Puis traitement d entretien : 5 mg/kg IV tous les 15 jours

47 Molécules anti-cmv en développement (1)

48 Molécules anti-cmv en développement(2)

49 Molécules anti-cmv en développement(3) Emerging drugs (2008)

50 Résistance aux anti-cmv Elles sont liées à des mutations sur les gènes codant pour la UL97 phosphotransférase et pour la UL54 DNA polymérase Elles surviennent après des mois de traitement (patients immunodéprimés ++) La mutation sur le gène UL97 confère une résistance au ganciclovir qui ne croise pas avec le foscarnet et le cidofovir ; la mutation sur le gène UL54 entraine une résistance pour les 3 antiviraux

51 Résistance aux anti-cmv

52 antigrippaux

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55 Mécanisme d action

56 Oseltamivir : TAMIFLU

57 Oseltamivir Inhibiteur spécifique de la neuraminidase des virus grippaux A et B (moins actif sur virus B) Son administration dans les 48h qui suivent le début des symptômes réduit de façon significative : La durée de la maladie La sévérité des symptômes Le risque de complications Doit être administré dans les 48h qui suivent le début des symptômes (en curatif) ou dans les 48h qui suivent le contact avec le sujet index (en préventif)

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63 Oseltamivir Mode d action : Inhibiteur de la neuraminidase (action systémique) Voie d administration : Orale (gélule, suspension buvable) Contre-indications : Aucune (adapter posologie en cas d I.rénale sévère) Effets indésirables : Réactions cutanées, d hypersensibilité, gastro-intestinales, hépatiques Résistances : Elles semblent inéluctables. Leur délai d apparition serait probablement plus rapide en cas de mauvaise utilisation

64 Traitement curatif : 5 jours Oseltamivir - adulte et enfant > 13 ans - 75 mg x 2 / jour - enfant entre 1 et 12 ans 30 mg x 2 (<15kg), 45 mg x 2 (15-23kg), 60 mg x 2 (23-40kg), 75 mg x 2 (>40kg) - nourrisson (prép. hosp. ou susp. buvable) - entre 6 et 11mois : 3 mg / kg x 2 - entre 0 et 5 mois : 2 à 3 mg / kg x 2 Traitement prophylactique : 10 jours - adulte et enfant > 13 ans : 75mg / jour - enfant entre 1 et 12 ans : 30 mg (<15kg), 45 mg (15-23kg), 60 mg (23-40kg), 75 mg (>40kg)

65 Zanamivir : RELENZA

66 Zanamivir Inhibiteur spécifique de la neuraminidase des virus grippaux A et B Son administration dans les 48h qui suivent le début des symptômes réduit : La durée de la maladie de 1,5 jour La sévérité des symptômes de 30 à 40% Doit être administré dans les 48h qui suivent le début des symptômes (en curatif) ou dans les 48h qui suivent le contact avec le sujet index (en préventif)

67 Zanamivir Mode d action : Inhibiteur de la neuraminidase (tractus respiratoire) Voie d administration : Inhalation orale à l aide du système Diskhaler Précautions : En cas de bronchospasme ou d altération des fonctions respiratoires Effets indésirables : Réactions cutanées, d hypersensibilité, bronchospasmes, dyspnée, sensation de constriction au niveau de la gorge Résistances : > Même problématique qu avec l Oseltamivir

68 Zanamivir Traitement curatif de la grippe A et B - AMM : adulte et enfant > 5 ans - Posologie : 2 inhalations (10 mg) x 2 / jour pendant 5 jours Prophylaxie de la grippe A et B 2 inhalations (10 mg) x 1 / jour pendant 10 jours

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77 Résistance des inhibiteurs de la neuraminidase (1) Pharmacology of antiviral drugs for influenza Kimon C Zachary, MD Section Editors, Martin S Hirsch, MD Morven S Edwards, MD, Deputy Editor, Anna R Thorner, MD Last literature review version 18.3: septembre 2010 This topic last updated: juin 3, 2010 (More)

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79 Résistance des inhibiteurs de la neuraminidase (2) Elle intéresse surtout les virus A Elle est favorisée par la pression de sélection induite par les antiviraux Surtout avec l oseltamivir ; très peu de résistance avec le zanamivir Une mutation décrite sur l hémagglutinine provoque une résistance croisée oseltamivir/zanamivir

80 Résistance des inhibiteurs de la neuraminidase (3) Elle est liée à une mutation de la neuraminidase type H274Y responsable d une résistance n affectant que l oseltamivir Elle est surtout présente depuis 2007 (incidence passant de 5 à 20%) A compter de 2008, le % de souches virales H1N1 résistantes à l oseltamivir s est multiplié aux Etats-Unis, en Afrique, en Australie Ces souches restent sensibles au zanamivir et à l amantadine Cette résistance est significativement plus élevée chez l immunodéprimé

81 Autres agents actifs sur les virus respiratoires

82 Agents actifs sur le VRS Aucun traitement n a montré de bénéfice significatif Ribavirine : en aérosol (8 à 24 heures/jour) Palivuzimab (SYNAGIS ) : Ac monoclonal anti-vrs (15mg/kg en IM 1 fois/mois) Traitement préventif chez les enfants à risque : Naissance 35 SA et âgés de moins de 6 mois Enfants < 2 ans avec dysplasie bronchopulmonaire Enfants < 2 ans atteints d une cardiopathie

83 Agents actifs sur le SARS-CoV Aucun traitement spécifique n a démontré son efficacité Molécules étudiées : Ribavirine Antiprotéases (lopinavir/ritonavir) Inhibiteurs d entrée Interféron

84 adenovirus

85 FIN