constituant de la membrane externe des bactéries Gram

Transcription

1 Deux types de toxines bactériennes 1) le LPS = endotoxine constituant de la membrane externe des bactéries Gram nature lipopolysaccharidique libéré pendant la croissance et les divisions bactériennes produit en grande quantité lors de la dégradation des bactéries 2) les toxines protéiques synthétisées par les bactéries Gram + et Gram - protéines de haut poids moléculaire habituellement sécrétées par les bactéries vivantes ou lors de la lyse

2 Le LPS Lipopolysaccharide

3 Structures des parois bactériennes Akira et al., Cell 2006

4 Plan du cours 1. Structure du LPS 2. Activité biologique du LPS 3. Physiopathologie de l endotoxémie 4. Modulation de l activité biologique du LPS

5 La paroi des bactéries Gram - membrane externe LPS LPS peptidoglycan membrane interne D après Raetz et Whitfield, Annual Review of Biochemistry 2002

6 Lipopolysaccharide (LPS) Polysaccharide Glycophospholipide noyau externe noyau interne Oligosaccharide chaîne O Noyau Lipide A D après Caroff et al., Microbes and Infection 2002

7 Variabilité de la structure du LPS (1) Polysaccharide Glycophospholipide noyau externe noyau interne Oligosaccharide - O Noyau Lipide A variabilité D après Caroff et al., Microbes and Infection 2002

8 Variabilité de la structure du LPS (2) 1) Chaîne polysaccharidique O = antigène O Inhibe l opsonisation Pouvoir immunogène important : réponse immunitaire humorale Variabilité importante dans la chaîne polysaccharidique O : Mutants «smooth» «rough»

9 Variabilité de la structure du LPS (3) 2) Les autres structures du LPS sont peu variables noyau externe noyau interne Noyau Lipide A ajout éventuel de résidus phosphore P - modifications éventuelles de la longueur et du nombre des chaînes carbonées des acides gras du lipide A D après Caroff et al., Microbes and Infection 2002

10 Plan du cours 1. Structure du LPS 2. Activité biologique du LPS 3. Physiopathologie de l endotoxémie 4. Modulation de l effet biologique du LPS

11 Activité biologique du LPS LPS = ENDOTOXINE oligosaccharide noyau Lipide A D après Raetz et Whitfield, Annual Review of Biochemistry 2002

12 LPS = stimulateur puissant de l immunité innée Pi Principales i cellules l stimulées = macrophages et monocytes Synthèse de cytokines : en premier lieu TNF et interleukine 1 = LPS monocyte - macrophage Wheeler & Bernard, NEJM 1999

13 Mécanisme de stimulation des monocytes par le LPS 1. LPS TLR4 2. fixation du LPS sur le récepteur TLR4 3. activation des gènes proinflammatoires Gènes TNF IL-1β IL libération de cytokines proinflammatoires

14 Conséquences de la stimulation des monocytes-macrophages Mise en place d une réponse immunitaire rapide Afflux de cellules inflammatoires au site d infection Lutte contre l agent infectieux = bénéfice pour l hôte Mais phénomènes immunopathologiques possibles Mais phénomènes immunopathologiques possibles (et fréquents!) = toxicité du LPS pour l hôte

15 Toxicité du LPS : exemple d une infection pulmonaire ex : Bronchopneumonie par E. coli Bactérie - LPS activation des macrophages activation du complément cytokines proinflammatoires infiltrats de cellules inflammatoires activées activation des voies de coagulation fragilisation des endothéliums fibrine œdème dans les alvéoles

16 Plan du cours 1. Structure du LPS 2. Activité biologique du LPS 3. Physiopathologie de l endotoxémie 4. Modulation de l effet biologique du LPS

17 Physiopathologie de l endotoxémie Endotoxémie : présence de LPS dans le sang Conséquences : stimulation de l immunité innée maintien de l endotoxémie surproduction de médiateurs de l inflammation sepsis +/- sévère

18 Différents niveaux de sepsis Sepsis : la réponse inflammatoire systémique à une infection Sepsis sévère : sepsis associé à un dysfonctionnement d organe, hypoperfusion, hypotension. Choc septique : sepsis avec hypotension malgré les perfusions de choc Urgence majeure ; taux de mortalité élevé Remarque : Le sepsis peut aussi être provoqué par la sécrétion de toxines protéiques bactériennes. D après Society for Critical Care Medicine, in Textbook of Internal Medicine 6 th Edition, Ettinger & Feldman Eds

19 Endotoxémie : dans quels cas? Présence de LPS dans le sang, dans quels cas? bactériémie destruction de bactéries et libération de LPS absorption intestinale de LPS (quand l intestin est lésé) CasdelaréactiondeJarisch-Herxheimer : Cas de la réaction de Jarisch-Herxheimer : libération massive de LPS suite à la lyse bactérienne provoquée par des antibiotiques bactéricides

20 Endotoxémie : dans quels cas? Facteurs de risque : diabète dabète cirrhose hépatique cancer ce chirurgie + les pathologies suivantes : entérite hémorragique (ex : Parvovirose canine) volvulus pyomètre mammite

21 Clairance du LPS Existence d un système de clairance du LPS dans l intestin, liaison du LPS aux sels biliaires dans le sang, liaison du LPS à des lipoprotéines, puis détoxification g, p p, p dans les macrophages hépatiques

22 Activation des monocytes macrophages : deux issues possibles 1) contrôle rapide efficace de l infection infection: :guérison ou 2) réponse immunitaire inefficace, synthèse d encore dencore plus de cytokines et de médiateurs de l inflammation lifi i d l é i / éè amplification de la réponse : sepsis +/- sévère et développement possible d un choc septique

23 Stimulation des monocytes-macrophages par le LPS cytokines radicaux oxygénés expression de TF et PAI-1 effet pro-coagulant médiateurs lipidiques activation du complément chimiotactisme enzymes lysosomiaux CIVD +/- localisée Instabilité vasculaire coagulopathies hyperthermie hypotension exsudats vasculaire sepsis insuffisances d organes multiples

24 Traitement 1. Traitement symptomatique 2. Stopper le processus inflammatoire anti-tnfalpha anti-hmgb1 protéine C activée polymyxine B 3. Identifier la source de bactéries et traiter

25 Plan du cours 1. Structure du LPS 2. Activité biologique du LPS 3. Physiopathologie de l endotoxémie 4. Modulation de l effet biologique du LPS

26 Diversité de l activité du LPS LPS +/- toxique : stimulation +/- efficace du système immunitaire inné Diversité liée à une reconnaissance +/- efficace par les récepteurs TLR4 Causes : variabilité dans la structure du lipide A en fonction des espèces ou des souches bactériennes. modifications du lipide A au cours de l infection variabilité bl édépendant d de l hôte : polymorphisme du TLR4

27 Diversité de l activité du LPS Différences entre E. coli et Salmonella Thyphimurium Zughaier et al., Infectionn & Immunity 2005

28 Diversité de l activité du LPS Modification du lipide A de Salmonella Typhimurium Kawasaki, K. et al. J. Biol. Chem. 2004;279: synthèse de cytokines proinflammatoires

29 Conclusion LPS constituant de la membrane externe des bactéries Gram - Stimulateur t extrêmement t puissant de la réponse immunitaire innée Toxicité due à l inflammation massive