Les facteurs de risque du cancer du sein sont à la

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1 Effets des facteurs de reproduction sur le risque de cancer du sein : revoir les croyances Effects of reproductive factors on breast cancer risk: a change of outlook C. Jamin* * Association francophone de l'aprèscancer du sein (AFACS), 169, bd Haussmann, Paris. Les facteurs de risque du cancer du sein sont à la fois génétiques, environnementaux et hormonaux. Ainsi, le risque diffère selon le continent ou le pays, mais aussi selon les facteurs génétiques ou sociétaux (niveau d études, de revenu, mode de vie, nutrition, exercice physique ), aucun de ces facteurs n étant indépendant. Sur le plan hormonal, le risque dépend des taux d estrogènes, d androgènes, d insuline, d IGF-1 Là encore, ces facteurs ne sont pas indépendants et sont modulés, eux aussi, par les facteurs sociétaux et génétiques. De plus, ces paramètres peuvent influer sur l incidence de la maladie mais aussi sur sa gravité, sur la survie, dans la population générale et dans des populations spécifiques considérées comme à risque (femmes porteuses de mutation, par exemple). Par ailleurs, ces facteurs influent différemment selon la période : pré- ou postménopause. Selon le modèle classique de la carcinogenèse, des cellules de glande mammaire indifférenciées peuvent être initiées par les carcinogènes tôt dans la vie et subir ultérieurement l action d agents promoteurs qui favoriseront ou non l éclosion de la maladie plusieurs années après. L épithélium de la glande mammaire pourrait atteindre une différenciation complète, le plus souvent après une première grossesse menée à terme. Les cellules différenciées ne se divisent pas ou ne prolifèrent pas dans des conditions normales et sont de ce fait moins sensibles aux effets des carcinogènes. La période la plus sensible aux carcinogènes se situerait en péripubertaire. En d autres termes, plus la première grossesse menée à terme est précoce, plus la différenciation des cellules de glande mammaire l est aussi, la rendant peu ou pas sensible aux carcinogènes. Ce modèle est probablement simpliste, l initiation dépendant d une cascade d événements incomplètement achevée après la première grossesse à terme. De plus, les facteurs de promotion pourraient aussi fragiliser le sein en favorisant la prolifération avant la différenciation mammaire, en particulier lors de l organogenèse intra-utérine, ainsi qu en péripubertaire, rendant la glande encore plus sensible aux carcinogènes : ces facteurs seraient alors mixtes, initiateurs et promoteurs. Par ailleurs, la première grossesse menée à terme modifie les taux hormonaux sur une longue durée : la prolactine et les estrogènes diminuent, alors que la SHBG augmente. Il est possible que ces modifications apportent une protection supplémentaire contre le cancer du sein. Cancer du sein et vie hormonale Facteurs de risque prépubertaires Des arguments laissent penser que la carcinogenèse intervient très tôt dans la vie, voire même avant la naissance, et cela indépendamment de la génétique. Ainsi, le risque de développer un cancer du sein augmente à tous les âges avec le poids de naissance (9 % de risque supplémentaire pour g). Par ailleurs, en prenant g comme risque 1, un faible 20 La Lettre du Gynécologue n juin 2011 LG indd 20 07/06/11 09:45

2 Résumé»» Le cancer du sein est le cancer féminin le plus fréquent dans le monde. Il y a cependant de fortes différences régionales, avec des taux élevés en Amérique du Nord et en Europe du Nord, et des taux relativement bas en Afrique et en Asie. Ces différences peuvent avoir de nombreuses explications : génétiques, nutritionnelles, facteurs liés au mode de vie ou à la vie reproductive Cet article passe en revue les effets des facteurs de reproduction sur le risque de cancer du sein : règles précoces, nulliparité ou première grossesse tardive, stérilité, ménopause tardive, facteurs hormonaux Identifier les facteurs de risque de cancer du sein pourrait améliorer significativement la prévention. Les niveaux de risque observés sont assez faibles, ce qui signifie que nous sommes loin de facteurs déterminants d initiation. De plus, ces facteurs sont souvent intriqués, ce qui ne rend pas aisée la détermination de cibles d intervention. Mots-clés Cancer du sein Reproduction Facteur de risque Hormone Grossesse Contraception Fertilité Ménopause poids de naissance (moins de g) donne aussi un risque relatif de 1,59 (1-1,55), alors qu un poids de g donne un risque relatif de 1,25 (1-2,51). D autres facteurs comme la taille de l enfant, le poids du placenta, la prématurité, la gémellité avec un garçon ainsi que la prise de disthylbène par la mère sont aussi impliqués. L hyperinsulinisme serait le facteur en cause dans les gros poids de naissance et les gros placentas, mais les petits poids de naissance induisent aussi une insulinorésistance avec l âge (1, 2). La puberté L âge des premières règles est loin d être un facteur de risque reconnu de cancer du sein, tant avant la ménopause qu après. Une augmentation modeste a cependant été décrite par certains auteurs en comparant un âge inférieur à 12 ans versus 15 ans, en particulier pour les cancers préménopausiques (3, 4). En revanche, les facteurs de croissance à cette période semblent influer sur le risque. Ainsi, une grande taille et un petit indice de masse corporel à 14 ans augmentent le risque, de même qu un âge précoce de la poussée de croissance. Le plus important semble être l exposition à des carcinogènes comme les radiations (explosion nucléaire ou radiothérapie) en péripuberté, qui augmentent fortement le risque de cancer du sein. L effet délétère des carcinogènes est maximal lorsque le sein est indifférencié avec un fort taux de mitoses (5). La grossesse Parité Deux des facteurs liés au cancer du sein connus depuis longtemps et les plus reproductibles sont la baisse du risque de cancer du sein avec l augmentation de la parité et l augmentation du risque avec la nulliparité. L effet protecteur de la parité serait dû au jeune âge au premier accouchement (4, 6). Cela vient appuyer la théorie selon laquelle la sensibilité mammaire aux carcinogènes serait maximale entre la puberté et la première grossesse menée à terme : plus celle-ci serait précoce, plus la fenêtre de risque serait courte. Cependant, dans une étude récente, la multiparité est associée à une baisse du risque de cancer du sein indépendante des effets de l âge au premier accouchement, bien que ces deux variables soient inversement corrélées. Ce résultat est cohérent avec la possibilité que la différenciation cellulaire de la glande mammaire initiée par le premier accouchement pourrait masquer l effet de promotion à court terme d une grossesse ultérieure chez les multipares. Chaque nouvelle grossesse pourrait différencier les cellules indifférenciées restantes (4). Des explications hormonales ont été avancées : les taux de prolactine sont substantiellement plus bas chez les multipares que chez les nullipares ; les multipares ont des taux d estradiol circulant plus bas et des taux d estradiol libre biodisponible plus hauts. Une autre théorie séduisante expliquerait l effet protecteur de l âge de la première grossesse menée à terme : chaque grossesse, pendant et 10 ans après, induit une augmentation transitoire du risque de cancer du sein du fait de l inondation hormonale et/ ou de phénomènes immunitaires et inflammatoires. Cette augmentation est d autant plus importante et prolongée que l âge est élevé. Il est à noter que la gravité des cancers découverts lors de la grossesse et dans le post-partum est plus importante qu à distance de la grossesse. Puis arrive une diminution du risque très durable. Ainsi, une première grossesse menée à terme tôt donne un rapport "durée d augmentation et importance de cette augmentation du risque" sur "durée de diminution du risque" très favorable, ce qui n est pas le cas pour les grossesse tardives, où la diminution du risque ne compense plus l augmentation importante, même transitoire (4, 7). Les nullipares ont un risque de cancer du sein plus élevé que les femmes qui ont mené une grossesse à terme avant 25 ans (RR : 1,56 ; 1,27-1,91). Chez les multipares, le risque relatif décroît en fonction du nombre de grossesses. En prenant comme référence les femmes ayant eu une grossesse à terme, le risque relatif de cancer du sein est de 0,78 pour 2 accouchements, 0,68 pour 3 accouchements, et 0,31 pour 4 accouchements ou plus. L effet protecteur de la multiparité reste inchangé après ajustement de l activité physique, de la consommation de tabac et d alcool, et de la nutrition. Keywords Breast cancer Reproduction Risk factor Hormone Pregnancy Contraception Fertility Menopause La Lettre du Gynécologue n juin LG indd 21 07/06/11 09:45

3 Ainsi, les femmes ayant une première grossesse à terme après 35 ans ont un risque plus élevé de cancer du sein que les femmes ayant une première grossesse à terme avant 25 ans. La baisse du risque est accentuée par le nombre de grossesses ultérieures. Allaitement Bien que majoritairement issue d études rétrospectives, la méta-analyse de 47 études épidémiologiques est en faveur d un effet protecteur de l allaitement sur le cancer du sein : le risque diminuerait de 4,3 % par année cumulée d allaitement. Une des explications est que le nombre cumulatif de cycles menstruels ovulatoires est moindre chez les femmes qui allaitent, dans la mesure où l allaitement retarde l ovulation après une grossesse menée à terme. De longues durées d allaitement sont aussi synonymes de longues périodes d hypoestrogénie. L allaitement est un comportement que l on peut modifier, son impact sur le risque moindre de cancer du sein est donc important, en particulier chez les femmes préménopausées. Cela est moins évident en ce qui concerne le risque chez les femmes en postménopause (3, 8). Avortements spontanés ou provoqués De nombreux travaux ont étudié l association entre risque de cancer du sein et avortements spontanés ou provoqués. Une réanalyse des données de 53 études épidémiologiques incluant femmes issues de 16 pays et ayant un cancer du sein, a mis en évidence l incohérence des résultats de ces études et les difficultés dans l évaluation de ces associations. Elle conclut que le risque ne semble pas associé à une augmentation du nombre d avortements spontanés ou provoqués (4, 9). Prééclampsie Plusieurs études de cohorte et cas contrôles ont évalué le rapport entre l existence d une prééclampsie et le risque de cancer du sein. Les résultats sont très incohérents. Cependant, l impression dominante est l existence d une relative protection du risque de cancer du sein par des antécédents de prééclampsie (6). Diabète gestationnel Le diabète gestationnel induit un surrisque de cancer du sein en postménopause (RR : 1,5 ; 1-2,1). L'explication serait l existence d un lien avec un hyperinsulinisme (10). Fertilité Plus le temps d attente de la première grossesse est long, plus le risque de cancer du sein en préménopause s élève. Il existe cependant de nombreux facteurs confondants liés au mode de vie, à la parité ou à l âge de la première grossesse. Après ajustement sur tous ces facteurs, la durée d infertilité reste un facteur de risque. Mais ces ajustements restent imprécis : il faudrait tenir compte de la cause de l infertilité, en particulier de l existence d un ovaire polykystique et de l hyperinsulinisme qui l accompagne souvent. En revanche, il semble établi que le risque de cancer du sein est indépendant des traitements de l infertilité, en particulier des stimulations de l ovulation (11). Facteurs menstruels Âge des premières règles Une élévation modeste du risque de cancer du sein a été associée à des premières règles précoces. Mais des études suggèrent qu un cycle menstruel ovulatoire régulier augmenterait le risque de cancer du sein. Celui-ci pourrait être 2 fois plus élevé chez les femmes dont les cycles deviennent réguliers dans l année suivant les premières règles par rapport aux femmes dont les cycles ne deviennent réguliers qu après 5 ans ou plus. Mais la cause de ces irrégularités menstruelles n est pas précisée : hypothalamique avec hypoestrogénie ou ovaire polykystique avec hyperinsulinisme. Cependant, il n existe pas d association entre âge des premières règles et risque de cancer du sein dans la méta-analyse de Talamini et al. (9). L incohérence de ces résultats ne transforme pas l âge des premières règles en un facteur de risque incontestable de cancer du sein (3). Nombre de jours de saignement Il n y a pas de corrélation entre le nombre de jours de saignement et le risque de cancer du sein. Cependant, il existe une tendance significative à une diminution du risque avec la durée du saignement, diminution qui se manifeste en postménopause uniquement. Durée des cycles On n observe aucune corrélation entre la durée des cycles et le risque de cancer du sein. Syndrome prémenstruel, mastodynie, mastopathies bénignes Selon la majorité des auteurs, le syndrome prémenstruel et les mastodynies prémenstruelles ne sont pas des facteurs de risque reconnus. En revanche, les mastopathies bénignes ont un risque relatif de 1,6 uniquement lorsqu elles comportent des foyers de mastopathies avec prolifération et atypie : il faut 22 La Lettre du Gynécologue n juin 2011 LG indd 22 07/06/11 09:45

4 probablement les classer davantage comme facteur de risque génétique plutôt qu hormonal (12). Âge de la ménopause Selon les études épidémiologiques, on sait qu une ménopause tardive est un facteur de risque de cancer du sein. En considérant la ménopause avant 45 ans comme base 1, le risque relatif pour une ménopause entre 45 et 49 ans est de 1,3 (1,1-1,7), 1,5 (1,2-1,9) pour une ménopause entre 50 et 52 ans, et 1,8 (1,4-2,2) pour une ménopause au-delà de 53 ans (9). La ménopause artificielle par ovariectomie bilatérale réduit de façon significative le risque de cancer du sein, de façon plus marquée qu avec la ménopause naturelle (RR : 0,8 ; 0,6-0,8) à âge égal. Cette propriété est très utilisée en prévention du cancer du sein chez les femmes ayant une mutation BRCA1 ou 2. L ovariectomie prophylactique à 40 ans avec annexectomie induit une réduction du risque qui pourrait atteindre près de 50 %. Il ne semble pas que la prescription d un THM, en particulier sans progestatif de synthèse, chez les femmes hystérectomisées soit contre-indiquée, au moins jusqu à l âge normal de la ménopause (3). Facteurs hormonaux Hormones endogènes Depuis les années 1960, de nombreuses études ont été menées sur l influence des hormones sur le risque de cancer du sein. Les estrogènes ont été mesurés dans l urine,dans le sang, et plus récemment dans le tissu mammaire. On sait depuis longtemps que les femmes ayant un taux élevé d estrogènes, en particulier les estrogènes libres, non liés à la globuline sex hormone binding, ont un risque supérieur de développer un cancer du sein (12).Par ailleurs, le taux des androgènes a été trouvé parfois augmenté chez les femmes qui révéleront un cancer du sein. Mais d autres facteurs comme l insuline et l IGF-1 sont aussi des facteurs indépendants de cancer, ce qui n est pas le cas des androgènes. On rencontre souvent un taux élevé d estrogènes et d androgènes dans l obésité androïde, elle-même associée à un hyperinsulinisme. Hormones exogènes Contraception orale Un article est consacré à ce sujet dans ce numéro (page 10). La contraception orale ne semble pas être un facteur de cancer du sein, tant pour les estroprogestatifs que pour la contraception progestative (3). Macroprogestatifs Selon l étude française E3N (13), une utilisation de macroprogestatifs supérieure à 4 ans en périménopause s accompagne d une augmentation du risque de CS. Traitement hormonal de la ménopause (THM) Après des dizaines d années de controverses, il semble se dégager un certain consensus sur ce sujet si polémique. L utilisation d estrogènes seuls chez la femme hystérectomisée n est liée à aucune augmentation du risque : on observe même une diminution du risque de cancer du sein, qui persiste 5 ans après l arrêt (14). À l inverse, l association estroprogestative s accompagne d un risque relatif de 1,25 après 5 ans d utilisation, et ce surrisque persiste en s atténuant après l arrêt (15). Le type d estrogène et sa voie d administration n ont pas d influence sur le risque de cancer du sein. En revanche, le type de progestatif pourrait, lui, être très important : pas d accroissement du risque avec la progestérone et la rétroprogestérone, au contraire des progestatifs artificiels, qui majorent le risque de cancer du sein. Une explication en vogue est que le risque n est pas directement lié aux stéroïdes mais à leur impact sur l insulinorésistance (16). Prévention hormonale du cancer du sein Il semble, à la lumière de ce qui est exposé ci-dessus, que la carence en estrogènes soit l un des rares facteurs validé de prévention du cancer du sein. Il est dès lors logique de penser que l utilisation d antihormones est susceptible de prévenir la survenue de ces cancers. Deux antiestrogènes compétitifs ont été testés avec succès : le tamoxifène et le raloxifène. Le tamoxifène est plus efficace mais moins bien toléré que le raloxifène. D autres SERM (selective estrogen receptor modulators) ont été testés, avec des résultats comparables. Les inhibiteurs de l aromatase sont aussi de bons candidats en cours d exploration (17). Vie reproductive et pronostic du cancer du sein Si l on compare les cancers du sein découverts chez les femmes nullipares et ceux découverts chez les multipares, ces derniers sont plus souvent non localisés (RR : 3 ; 1,2-7,7) et la mortalité est plus élevée (RR : 2,1 ; 1-4,5). En revanche, l allaitement s accompagne davantage de tumeurs hormonodépendantes. Le surrisque de mortalité est observé La Lettre du Gynécologue n juin LG indd 23 07/06/11 09:45

5 seulement lorsque la dernière grossesse remonte à moins de 15 ans. Si la dernière grossesse remonte à plus de 30 ans, la mortalité baisse de 35 % (18-20). Discussion La carence estrogénique s accompagne d une baisse du risque de cancer du sein. On peut probablement ranger dans cette catégorie la ménopause prématurée, la castration, la durée d allaitement, l âge tardif des premières règles et l utilisation d antiestrogènes. Concernant les facteurs de risque eux-mêmes, la situation est plus confuse : l utilisation d estrogènes, tant pour la contraception que pour le traitement de la ménopause, ne majore pas le risque de cancer du sein, et l augmentation statistique du risque avec l estradiolémie endogène n est pas concluante du fait de facteurs confondants comme le poids, les ovaires polykystiques, l exercice physique, la nutrition ou les grossesses antérieures De même, pour les THM, il semble qu il faille davantage incriminer l insulinorésistance induite par les progestatifs que les stéroïdes eux-mêmes. La naissance et la puberté sont des situations à risque de carcinogenèse, du fait de la prolifération mammaire qui se poursuit jusqu à la fin de la première grossesse menée à terme. Le risque dépend de la présence de facteurs de croissance comme l insuline et l IGF-1 (intensité de la prolifération) et de la rencontre de carcinogènes comme les radiations ionisantes. La grossesse s accompagne d un triple phénomène : augmentation transitoire du risque (facteurs inflammatoires immunologiques et hyperinsulinisme), et aggravation du pronostic, elle aussi transitoire ; puis, plus à distance (10 à 15 ans environ), apparaissent une diminution du risque et une amélioration du pronostic (différenciation cellulaire). Le risque global dépend de l âge de la première grossesse, qui détermine le ratio risque augmenté/risque diminué, mais aussi le risque attribuable, qui dépend de l impact du risque relatif sur le risque spontané, qui, lui, dépend de l âge. Les mastopathies bénignes induisent un risque qui n est pas en rapport avec des phénomènes hormonaux mais qui est lié au caractère histologique. Conclusion Depuis l ère du "tout-hormonal" dans la responsabilité du cancer du sein, la roue a tourné. Seules la durée et la profondeur d une carence estrogénique expliquent une diminution du risque de cancer du sein. Toutes les autres situations de surrisque font appel à des facteurs de croissance ainsi qu à des phénomènes immunologiques, histologiques et inflammatoires. Il faut se garder de vouloir à tout prix y voir un effet de l hyperestrogénie relative ou absolue, ou même d un effet progestérone ou progestatif. Références bibliographiques 1. Ahlgren M, Melby M, Wohlfahrt J et al. Growth pattern and the risk of breast cancer in women. N Eng J Med 2004;351: Sanderson M, Williams M, Daling J et al. Maternal factors and breast cancer risk among young women. Pediatric Perinatal Epidiol 1998;12: Parsa P, Parsa B. Effects of reproductive factors on risk of breast cancer: a literature review. Asian Pacific J Canc Prev 2009;10: Tavani A, Gallus S, La Vecchia C et al. Risk factors for breast cancer in women under 40 years. Eur J Cancer 1999;35: Land CE. Sudies of cancer radiation dose among atomic bomb survivors: the example of breast cancer. JAMA 1995;274: Nechuta S, Paneth N, Velie E. 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