Les antalgiques non opioïdes
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- Adèle Beaupré
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1 Les antalgiques non opioïdes Dr Bruno Laviolle Service de Pharmacologie Centre d'investigation Clinique INSERM 0203 CHU de Rennes - Université de Rennes 1 Octobre 2009 OMS Palier I. Antalgiques périphériques (douleurs légères à moyennes) : Antalgiques non morphiniques (paracétamol, AINS) Palier II. Antalgiques centraux faibles (douleurs moyennes à intenses) : Antalgiques morphiniques faibles (dextropropoxyphène, codéine, dihydrocodéine, tramadol) Palier III. Antalgiques centraux forts (douleurs très intenses voire rebelles) : Antalgiques morphiniques forts 1
2 Les antalgiques de palier 1 Les antalgiques de palier 1 sont des antalgiques non opioïdes Cette classe comprend : Le paracétamol Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : acide acétylsalicylique, ibuprofène, kétoprofène, naproxène, diclofénac Les antalgiques de palier 2 associent les précédents à un opioïde dit faible : dextropropoxyphène (Diantalvic ), codéïne (Codoliprane ), tramadol (Topalgic ). Règles d utilisations des antalgiques La stratégie thérapeutique dépend des facteurs suivants : Les caractéristiques de la douleur L affection causale Le terrain (susceptibilité) Préférence : antalgique ou association qui offre le meilleur rapport bénéfice / risques Administration : régulière, afin de maîtriser la douleur de façon continue en anticipant sa résurgence Posologie : dépend de la sévérité de la douleur, du terrain et de la physiopathologie 2
3 Les antalgiques purs Paracétamol : Dafalgan, Doliprane. Moins utilisés : Noramidopyrine (ou Métamizole ou Dipyrone) : Novalgine, viscéralgine forte (avec codéine), Avafortan (avec Camylofine), Optalidon (avec caféine), Salgydal (avec Paracétamol et codéine) Floctafénine : Idarac Néfopam : Acupan Propriétés des antalgiques purs Paracétamol : Antalgique, antipyrétique Noramidopyrine (ou Métamizole ou Dipyrone) : Antalgique, antipyrétique Risque d agranulocytose (immunoallergique) Floctafénine : Antalgique, activité variable et imprévisible Risque allergique (chocs) Néfopam : Antalgique Inhibiteur de la recapture des amines 3
4 Le Paracétamol (généralités) Dénomination commerciale : Dafalgan, Doliprane Action antalgique rapide et antipyrétique Mécanisme d action mal connu (COX3) Antalgique le plus consommé au monde, délivré sans ordonnance Formes galéniques multiples : orales (comprimés simples ou effervescents, gélules, lyocs), suppositoires, perfusions IV Paracétamol : formes galéniques 4
5 Caractéristiques du paracétamol Pharmacocinétique Métabolisme hépatique (cytochrome P450) métabolites réactifs cytotoxiques Détoxification de ces métabolites par le glutathion Demi-vie courte : 2-3 h Elimination urinaire Effets indésirables : exceptionnels aux doses thérapeutiques Dyspepsie, douleurs abdominales Rarement : hépatite, manifestations allergiques Surdosage A forte dose 8 à 10 g chez l adulte : nécrose hépatique dosedépendante Antidote = N-acétylcystéine Posologie et contre-indications Posologie : Enfant : 20 mg/kg, 4 fois par jour. Adulte : 1 g, 4 fois par jour, sauf chez les sujets dénutris et les sujets alcooliques (risque de toxicité hépatique ). Bébé : 10 mg/kg 6 fois par jour. Si insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min) : posologie maximale 3 g/j ; respecter un intervalle de 8 heures entre 2 prises Prise autorisée pendant l allaitement et au cours de la grossesse Contre-indications : Insuffisance hépatique Hypersensibilité connue au produit 5
6 Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens Propriété biologique commune = inhibent la cyclo-oxygénase (une des deux enzymes cellulaires dégradant l acide arachidonique, dérivé des phospholipides membranaires). Sous l action de cyclo-oxygénases (COX), l acide arachidonique est transformé en prostaglandines (PGs), responsables de la réaction inflammatoire. Il existe deux formes de PGs : COX-1, isoforme constitutive de la plupart des tissus COX-2, isoforme inductible par l inflammation (cytokines, endotoxine ) Les PGs issues de COX-1 sont nécessaires à l'homéostasie, celles issues de la COX-2 sont responsables de l inflammation et de la dégradation cellulaire. En général, les AINS classiques sont des inhibiteurs plus puissants de la COX-1 que de la COX-2. Rappel : l inflammation et la douleur Membrane cellulaire Phospholipase A2 Acide arachidonique Cyclo-oxygénase Lipo-oxygénase Prostaglandines Vasodilatation Effet algogène Effet pyrogène Leucotriènes Chimiotactisme Mucorégulation Inflammation 6
7 L inflammation et la douleur Membrane cellulaire Acide arachidonique Phospholipase A2 Cyclo-oxygénase COX2 Prostaglandines pro inflammatoires Vasodilatation Effet algogène Effet pyrogène Cyclo-oxygénase COX1 Prostaglandines physiologiques Protection de la muqueuse gastrique Flux sanguin rénal Agrégation plaquettaire Mécanisme d action des des AINS Membrane cellulaire Phospholipase A2 Cyclo-oxygénase COX2 Prostaglandines pro inflammatoires Acide arachidonique A.I.N.S. Effets bénéfiques Anti-inflammatoire Antalgique Antipyrétique Cyclo-oxygénase COX1 Prostaglandines physiologiques Effets indésirables Toxicité gastrique Toxicité rénale Allongement du T.S. 7
8 8
9 Propriétés des AINS Effet anti-inflammatoire Effet antalgique Effet antipyrétique Effet anti-aggrégant plaquettaire Les AINS courants Dérivés salicylés Aspirine, diflunisal (Dolobis ) Acide tiaprofénique Surgam cp 100 mg et cp 200 mg Diclofénac Voltarène cp à 25 et 50 mg, 75 et 100 mg LP Acide Niflumique Nifluril gélules 250 mg suppositoire à 400 (enfant de plus de 6 mois) et 700 mg 9
10 Les principaux AINS DCI Acide acétylsalicylique AINS Indications rhumatologiques et extra rhumatologiques Dénomination Dose commerciale Liste quotidienne maximale Aspégic Néant 3 à 6 g Aspirine du Rhône AINS antalgiques antipyrétiques Douleurs légères à modérées d origine diverse + états fébriles Dénomination Dose Dose commerciale Liste unitaire quotidienne Néant 500 mg maximale 3 g (sujet âgé : 2 g) Ibuprofène Brufen II mg Advil Néant 200 mg mg Kétoprofène Profénid II 300 mg Toprec Néant 25 mg 75 mg Naproxène Apranax II mg Alève II 220 mg 660 mg Seuls quelques AINS possèdent l AMM dans la douleur (d après B. Bannwarth ) Pharmacoépidémiologie AINS : très prescrits (4-9%) Nombreux effets indésirables : 25% EIM Dans le monde : hospitalisations et décès/an Facteurs de risques identifiés : âge, antécédents, co-médications 10
11 Les indications des A.I.N.S. Traitements au long cours Rhumatismes inflammatoires chroniques Certaines arthroses douloureuses invalidantes Traitements de courte durée Poussées aiguës de rhumatismes articulaires Affections aiguës post-traumatiques bénignes de l appareil locomoteur Dysménorrhées Traitement symptomatique de la douleur Effets indésirables des A.I.N.S Réactions liées à l inhibition des COX1 Gastro-toxicité, épigastralgies, ulcères Néphrotoxicité (ou mécanisme immunoallergique) Insuffisance rénale, néphrite interstitielle Réactions cutanées (eczéma, urticaire, rash cutanés ) Bronchospasme (patients dits allergiques à l aspirine) Troubles hématologiques (leucopénie, thrombopénie ) Neurologiques (vertiges, céphalées, insomnies ) 11
12 Interactions médicamenteuses liées aux A.I.N.S. Associations déconseillées Autres AINS Anticoagulants (AVK ) Lithium (diminution de l excrétion rénale, toxicité) Méthotrexate (toxicité hématologique) Précautions d'emploi Risque d hyperkaliémie Diurétiques épargneurs de potassium Antihypertenseurs (IEC) Ciclosporine (risque néphrotoxique) Risque de saignements Thrombolytiques, autres AINS, héparines Stérilet Les contre-indications des AINS Ulcère gastroduodénal en évolution Hypersensibilité à un AINS et/ou à l aspirine Insuffisance hépatique sévère Insuffisance rénale sévère Insuffisance cardiaque sévère non contrôlée Antécédent allergique (asthme, urticaire, rhinite allergique) favorisé par l aspirine ou un AINS Enfant (certains AINS peuvent être néanmoins prescrits chez l enfant) Dernier trimestre de la grossesse ou allaitement liste non exhaustive, variable d un AINS à un autre 12
13 Comment diminuer la toxicité gastrique? En développant des molécules «spécifiques» des COX 2 Les inhibiteurs préférentiels des COX2 Aux doses basses ils n inhibent pas COX1 Aux doses élevées ils inhibent COX1 Utilisé en France depuis 1996 ce sont : le méloxicam (Mobic ), le nimésulide (Nexen ) et la nabumétone (Nabucox ) Les inhibiteurs spécifiques des COX2 Aux doses thérapeutiques ils n inhibent pas les COX 1 2 molécules étaient disponibles : Le rofécoxib (Vioxx ) 25 à 50 mg/j (retiré du marché en septembre 2004) Le Célécoxib (Celebrex ) 200 à 400 mg/j. L aspirine Principales dénominations commerciales : Aspégic, Aspirine UPSA, Aspro, Catalgine, Solupsan, Aspirine PH 8. Différentes présentations : solubles (poudre, comprimé effervescent), libération rapide (comprimé), libération lente (gélule), formes tamponnées, formes gastro-résistantes, suppositoires. Mécanisme d action : inhibition de la synthèse des cyclooxygénases (Cox 1 et Cox 2), et donc de la formation des prostaglandines et thromboxane. 13
14 Aspirine : formes galéniques Pharmacologie de l aspirine Pharmacocinétique : - Fortement lié aux protéines plasmatiques - Pic plasmatique atteint en 20 minutes à 2 heures - Élimination urinaire - Demi-vie plasmatique de 13 à 31 minutes Interactions médicamenteuses : - Anticoagulants, héparines, ticlopidine : augmentation du risque hémorragique - Autres AINS : augmentation du risque ulcérogène et hémorragique - Uricosuriques : diminution de l effet uricosurique 14
15 Pharmacovigilance de l aspirine SNC : acouphènes, hypoacousie, céphalées (salicylisme) Gastro-intestinaux : ulcères gastriques, hémorragies digestives Hépatiques : rares cas d hépatites cytolytiques Hématologiques : syndrome hémorragique Réactions d hypersensibilité : œdème de Quincke, urticaire, asthme, accidents anaphylactiques Syndrome de Reye : encéphalopathie et dégénérescence graisseuse du foie survenant principalement chez les enfants au décours d une infection virale (varicelle ). Posologies et effets Anti-inflammatoire Antalgique Anti-agrégant Uricosurique g 4-5 g 15
16 Contre-indications Allergie aux salicylés Ulcère gastroduodénal en évolution Risque hémorragique Grossesse (à partir du 6 ème mois) Anticoagulants oraux (si dose d aspirine 3 g/j) Méthotrexate (utilisé à des doses 15 mg/semaine) Effet Antalgique Antiinflammatoire Antipyrétique Antiagrégant Anticoagulant Paracétamol Ibuprofène /+ = ƒ (dose) + +/- Aspirine /++ = ƒ(dose) (3-4 g/j) AINS Faibles doses /- AINS Classiques /- 16
17 Conclusion sur les AINS Principalement utilisés dans le traitement des douleurs articulaires ou osseuses, comme antipyrétiques, comme antalgiques, ou comme antiaggrégants Effets strictement en miroir de ceux d une prostaglandine : ils expliquent directement la majorité des effets indésirables, des précautions d emploi et des contre-indications Ne doivent pas être utilisés lorsqu un antalgique périphérique peut suffire, et la nécessité de la prolongation d un traitement doit être réévaluée souvent L arrivée sur le marché d inhibiteurs plus spécifiques de la COX2 pourrait diminuer certains risques mais pourrait aussi en introduire de nouveaux Marché très important : l information sur cette classe (et en particulier celle fournie par les fabricants) est rarement objective 17
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