La production en milieu hospitalier... mort programmée ou renaissance?

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1 Quelles perspectives pour la fabrication hospitalière en Suisse? DESS en pharmacie hospitalière 1 er mars 2002, Lausanne Dr. Pascal BONNABRY, PD Pharmacien-chef Hôpitaux Universitaires de Genève

2 La production en milieu hospitalier... mort programmée ou renaissance?

3 LA BELLE EPOQUE... Fabrication en série semi-industrielle (non stérile et stérile) Substitut aux fabricants externes Savoir-faire typiquement pharmaceutique Exigences légales tolérables Rentabilité

4 METRONIDAZOLE 500 mg Prix industriel 1980: 13.- Production interne 1990: 3.- Négociation 2000: 1.90

5 PRESSIONS D EVOLUTION Environnement légal Coûts réels de production Coûts d acquisition Rationalisation Nécessité d apporter une plus-value

6 BASES LEGALES OICM Directives concernant la fabrication de médicaments prêts à l emploi dans les hôpitaux, 1982 PIC Guide to good manufacturing practice for medicinal products, 2000 Pharmacopée Helvétique Règles de bonnes pratiques de fabrication pour récepture et défecture, 2002

7 BASES LEGALES Loi sur les produits thérapeutiques (LPT), art. 9 Autorisation de mise sur le marché, sauf: formule magistrale formule officinale: petite quantité, selon Pharmacopée ou formularium reconnu par l Institut formule propre à l établissement préparée en petite quantité médicaments pour les essais cliniques Uniquement pour les patients de l établissement

8 PRINCIPAUX CHAPITRES DES GMP Quality management Personnel Premises and equipment Documentation Production Quality control Self inspection Complaints and product recall Pharmaceutical inspection convention (PIC), 2000

9 COUT REEL DE PRODUCTION Prix des matières premières Prix du conditionnement Salaire horaire du personnel Analyse (chimique, bactériologique) Coût de développement Amortissement et entretien des installations Electricité, eau,...

10 BESOINS Fabrication de médicaments orphelins ou spécifiques au milieu hospitalier Développement de nouveaux médicaments (essais cliniques) Contribution à l hygiène et à la sécurité (fabrications personnalisées) Autonomie face à une éventuelle situation de crise (?)

11 CONCLUSION 1: PRODUCTION EN GRANDE SERIE Rapport coût/bénéfice? Une stratégie : Acheter dans le commerce tout ce qu on y trouve Transférer des fabrications internes vers l industrie Fabriquer ce qui est utile et introuvable (plus-value) soins universitaires recherche clinique formation

12 EVOLUTION DE LA PRODUCTION EN SERIE AUX HUG Nbre d'emballages

13 LE GLAS DES ACTIVITES DE PRODUCTION? NON Réorientation des activités et des ressources vers des domaines où la production peut être utile à l institution et aux patients

14 LES ERREURS DE MEDICATION Plusieurs rapports retentissants (USA et GB) décès annuels aux USA suites à des erreurs médicales attribués à des problèmes médicamenteux La Suisse n est pas épargnée. La sécurité des patients est un thème prioritaire!

15 SOURCES D ERREUR ET SOLUTIONS Seul un changement majeur de technologie (re-engineering) est capable de conduire à des réductions significatives des taux d erreur. Prescription 49% Retranscription 11% Préparation 14% Administration 26% Informatisation de la prescription Per os: automatisation? Injectable: prêt à l emploi? Manuel, contrôle final? Bates D, JAMA 1995;274:29-34

16 ERREURS DE PREPARATION Préparation de 22 seringues par des médecins anesthésistes (n=28) Taux moyen d erreur: 6.5 % % personnes % 4-8% 8-12% 12-16% 16-20% Meier B, HUG, 2001

17 ERREURS DE PREPARATION 20% 28% Erreur de sélection 32% 20% mauvais volume mauvais produit seringue - conc seringue +conc Erreur de dilution 23% 52% Erreur de quantité 25% Meier B, HUG, 2001

18 PHARMACIE HOSPITALIERE Contribuer à assurer la sécurité d utilisation des médicaments: circuit du médicament performant productions personnalisées services d assistance logistique, pharmaceutique et cliniques enseignement et recherche

19 EVOLUTION DE LA PHARMACIE HOSPITALIERE EN SUISSE 1960 Pharmacien Unité de soins Infirmier Médecin 1980 Unité de soins Pharmacien Infirmier Médecin >2000 Unité de soins Pharmacien Infirmier Médecin

20 CONCLUSION 2: PRODUCTION PERSONNALISEE Développer des fabrications personnalisées apportant une plus-value (sécurité, coût)

21 BUT FINAL Production semi-industrielle Production personnalisée Savoir-faire galénique Soutien aux activités cliniques

22 EVOLUTION DE LA PRODUCTION PERSONNALISEE AUX HUG Nbre d'emballages APT Cytos APT + Cytos

23 PRODUCTION

24 CIVAS: DEFINITION Centralized IntraVenous Additive Service Service de fabrication centralisée de médicaments injectables prêts à l emploi Activité de production orientée client

25 ADMINISTRATION DES MEDICAMENST INJECTABLES CAVE certaines voies d administration particulièrement à risque (intrathécal) CAVE calculs mentaux (dissolution, dilution, vitesse de perfusion) CAVE nombreuses manipulations (asepsie!) CAVE re-étiquettage (erreurs, oublis, confusions) CAVE incompatibilités CAVE stress

26 LE TROISIEME ETAGE DE LA PYRAMIDE CIVAS «sens large» CIVAS «sens restreint» Cytostatiques APT

27 SITUATION EN EUROPE None Cytotoxics TPN IV specialist IV full EAHP, European survey, 2000

28 SITUATION EN EUROPE (CIVAS) Partial Full Total Austria Belgium Britain Denmark Finland France Germany Greece Hungary Netherlands Norway Slovakia Slovenia Spain Sweden Switzerland EAHP, European survey, 2000

29 LES CIVAS: UNE REPONSE A DES PROBLEMES... de sécurité pour le patient risque d erreur: sous- ou surdosage, mauvais médicament (calcul, étiquetage) risque infectieux (administration prolongée) voie d administration à haut risque (intrathécal) pour le soignant toxicité aiguë ou chronique de coût de mission des infirmiers: soins aux patients

30 EXEMPLES DE CIVAS (SI) DCI Concentration finale Volume final Diluant adrénaline 0.1 mg/ml 50 ml glucose 5% amiodarone 3-18 mg/ml 50 ml glucose 5% dobutamine 5 mg/ml 50 ml glucose 5% dopamine 4 mg/ml 50 ml glucose 5% insuline 1 UI/ml 50 ml NaCl 0.9% isoprénaline 20 µg/ml 50 ml glucose 5% midazolam 1 mg/ml 50 ml NaCl 0.9% nitroglycérine 1 mg/ml 50 ml glucose 5% vasopressine 1 UI/ml 50 ml glucose 5% Cadman B, Hosp pharm 1999;6:213-8

31 EXEMPLES DE CIVAS (PEDIATRIE) DCI Dose originale Dose finale Stabilité aciclovir 500 mg/20ml 25 mg/1ml 3 jours amphotéricine B 50 mg/10ml 0.1 mg/1ml 24 h cefuroxime 1.5 g/15ml 100 mg/1ml 7 jours dobutamine 250 mg/20ml 40 mg/45ml 7 jours filgrastim 300 mcg/ml 15 mcg/1ml 24 h ondansétron 8 mg/4ml 2 mg/1ml 7 jours vancomycine 500 mg/10ml 50 mg/1ml 7 jours Liste fournie par le Royal Liverpool Childrens hospital, 2000

32 CIVAS ET GAIN DE SECURITE Pharmacie = importante structure d assurance-qualité (bonnes pratiques de fabrication) locaux (salles blanches avec flux laminaires/isolateurs) formation du personnel (entraînement spécifique) méthodes de travail (validées) documentation (protocoles de fabrication standardisés) traçabilité (étiquette finale avec n de lot) contrôle de qualité (locaux, méthodes de travail, )

33 CIVAS AUX HUG: SITUATION ACTUELLE Fabrications ponctuelles Cymevene, Neupogen, Virazole (Pédiatrie) Isoprénaline, dosages élevés de Dormicum (SI) Demandes en attente fentanyl, héparine, amiodarone, insuline, vancomycine pédiatrique, etc...

34 CIVAS AUX HUG: PROJET DE DEVELOPPEMENT Développer formellement un service de CIVAS à la Pharmacie des HUG Limitation aux médicaments à risque (patient et/ou soignant) ou coûteux Définir des priorités dans la gamme proposée D abord analyser les besoins en détail, ensuite produire!

35 HUG: METHODE PROPOSEE Récolte des besoins: identifier les principaux partenaires intéressées, puis médicaments concernés Evaluation de la criticité (niveau de risque x fréquence d utilisation) Evaluation de la faisabilité (stabilité) Recherche de partenariat industriel Mise en production en fonction des ressources

36 PARTENARIAT AVEC L INDUSTRIE Les produits les plus courants et les plus stables peuvent être transmis à l industrie Ex: flex de bupivacaïne pour l anesthésie péridurale flex de morphine pour la PCA (patient controlled analgesia)

37 BUPIVACAINE La situation antérieure Fabriquer un flex de 250 ml de bupivacaïne % à partir de fioles de 20 ml de Carbostésine à 0.5% La situation actuelle Utiliser un flex prêt à l emploi!

38 QUALITE DE LA PRODUCTION De la série à l individualisé... Du stérile à l aseptique... Du contrôle de qualité à l assurance-qualité Contrôle final de la qualité des produits (physico-chimique et bactériologique)

39 ETUDES DE STABILITE Concentration finale du produit Nature du contenant (PVC, PP, EVA, ) Conditions de stockage (température, lumière) Définition d une durée de stabilité physico-chimique Stabilité bactériologique assurée De quelques heures à 1 mois

40 STABILITE APRES CONGELATION Préparation des poches (ex. cefuroxime, piperacilline + tazobactam) Congélation à -20 C pendant 3 mois Décongélation au micro-onde (cycle validé) Stabilité à 4 C (ex. 15 j, 35 j) Hecq JD, ESCP Congress, abstracts, 2001

41 L ASSURANCE-QUALITE... Sécurité = Aviation Production Structure L avion Les salles blanches Organisation Les procédures de vol Les SOP, protocoles,... Formation Permis de voler «Permis» de produire Attention Concentration Concentration

42 LOCAUX Conception Ergonomie Entretien Contrôles par prélèvements systématiques: particules et microbiologie = un nouveau rôle pour le contrôle de qualité

43 LOCAUX DE PRODUCTION HUG Laboratoires de production non stérile en série prescription magistrale Chaîne de production stérile Salle blanche TPN/CIVAS (flux horizontaux) Salle blanche CIVAS toxiques (flux verticaux) Unité cytostatiques (isolateurs)

44 VALIDATION DE PROCEDES ASEPTIQUES Définir des procédés standardisés Vérifier en conditions réelles que la stérilité initiale demeure effective lors des différentes manipulations Effectuer les opérations avec des milieux de culture

45 FORMATION A LA FABRICATION ASEPTIQUE Besoins internes formation de base et continue Besoins externes fort développement de la fabrication aseptique faible possibilité de se former spécifiquement Formation d un formateur interne Création d un programme de cours

46 QUALIFICATION DES OPERATEURS Formation aux différentes techniques Développement d une polyvalence Maintien à jour des connaissances Cours & stages pratiques Validation par simulation de remplissage aseptique «media-fill» Qualification périodique = «Permis de produire»

47 CONCLUSION EN QUELQUES MOTS-CLES Plus-value Personnalisation Orientation clinique Sécurité de dispensation Assurance-qualité

48 AGENDA Congrès GSASA/SSMI Lugano, septembre 2002 Thème principal CIVAS Développement en Grande-Bretagne et en Suisse Workshop Besoins et outils de production pour la pharmacie hospitalière de demain

49 CIVAS: QUELQUES REFERENCES National CIVAS group UK: Pharmacie des HUG: Sizer T. The CIVAS handbook. The pharmaceutical press, London Hecq JD. CIVAS: implementation manual for Belgian hospitals pharmacists, BVZA-ABPH Cousins DH, CIVAS: implementation manual, London, 1990.