La survenue d un syndrome d activation macrophagique à l occasion du traitement

Transcription

1 CAS CLINIQU e lauréat Grand Prix 7 Quand l BV affole les lymphocytes Natural Killer When BV drives NK lymphocytes mads L. Vincent, C. Bret, M. Villalba, A. Sanosyan, C. Alexia,. Tuaillon, V. Cacheux, F. Paul, Y. Hicheri, J. Moreaux, L. Galicier, G. Cartron La survenue d un syndrome d activation macrophagique à l occasion du traitement d entretien par daratumumab pour un myélome du sujet jeune en première ligne fait découvrir un syndrome lymphoprolifératif Natural Killer (NK), induit par le virus d pstein-barr (BV). Observation Mme B., une patiente âgée de ans, est prise en charge depuis an pour un myélome multiple IgG lambda de risque standard. lle a reçu cycles de bortézomib, thalidomide, dexa méthasone (VTD), une intensification par melphalan mg/ m, cycles de VTD permettant d obtenir une très bonne réponse partielle (TBRP). Puis, elle a commencé un traitement d entretien par daratumumab tous les mois. La deuxième injection de daratumumab n a pas été réalisée du fait d un tableau de fièvre entre 9 C et C, avec une toux sèche, une altération de l état général, une hypotension, une hématurie, une thrombo pénie inférieure à G/L, puis une pancytopénie progressive, une insuffisance rénale, une cytolyse hépatique (avec l aspartate aminotransférase [ASAT] à 6 N et l alanine aminotransférase [ALAT] à N), une cholestase (avec une gammaglutamyl transpeptidase [GGT] à 8 N, des phosphatases alcalines [PAL] à N et une bilirubine totale à, N) ainsi qu une hypertriglycéridémie à,8 g/ l. Le scanner thoraco-abdominopelvien met en évidence une splénomégalie et une polysérite. Sur le myélogramme, on observe des images d hémophagocytose, pas de plasmocytes et un infiltrat de % de cellules pseudo blastoïdes, pouvant correspondre à des cellules lymphoïdes activées. L immunophénotypage montre que la population lymphocytaire est majoritairement T CD8+ et NK. La tomographie par émission de positons met en évidence un hyper métabolisme ostéomédullaire et splénique diffus. Le diagnostic de syndrome d activation macrophagique (SAM) est retenu. Le bilan infectieux large n a relevé qu une réactivation du virus d pstein-barr à 98 UI/ l. Un traitement par étoposide ( injections de mg dose totale à J et J), dexaméthasone ( mg à J) et rituximab (7 mg/ m / sem. à J, J8 et J) a permis une amélioration clinique et biologique nette, mais transitoire, de 7 jours. Un nouveau cycle d étoposide à J, J, J associé au cyclophosphamide 7 mg/ m à J a permis un nouveau répit de 7 jours (figure ), avec, à chaque fois, une baisse de la charge virale BV (figure ). Mais s ensuit une rechute clinicobiologique, la charge virale BV montant jusqu à UI/ l. Discussion Un nouveau myélogramme retrouve un infiltrat persistant de 6 % de cellules lymphoïdes atypiques sans images de SAM. Un immunophénotypage tendu lymphocytaire sur moelle ne détecte aucun lymphocyte B ni aucune aberration des sous-populations T. n revanche, la sous-population NK, qui constitue l autre moitié des lymphocytes médullaires, présente plusieurs aberrations : CD6 bright (alors qu une population réactionnelle à l BV devrait exprimer le CD6 faiblement), CD7, CD8+ faible, CD9+, CD6, CD6+, perforine faible, aucun Killer cell Ig-like Receptor (KIR), fort index de prolifération, CDRA, CDR+ (figure, p. ). Syndrome d hémophagocytose Virus d pstein- Barr Lymphoprolifération NK BV-induite Lymphoprolifération post-transplantation. Hemophagocytic lymphohistio cytosis pstein-barr Virus BV induced NK cells lympho proliferation Post-transplant lymphoproliferative disease. Légendes Figure. Évolution du bilan hépatique en fonction des traitements. Figure. Évolution de la charge virale BV en fonction des traitements. Département d hématologie clinique, CHU de Montpellier. Département d hématologie biologique, CHU de Montpellier. INSRM U8, institut de médecine regénératrice et de biothérapie de Montpellier. Département de bactériologie-virologie, CHU de Montpellier, INSRM U8. Service d immunologie clinique, hôpital Saint-Louis, Paris. Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. XII - n - juillet-août 7

2 Évolution du bilan hépatique 6 ALAT (TGP) PAL 7 6 IU/ml Ul/l 6//6 //6 //6 //6 //7 //7 9//7 8//7 6//7 Dates Étoposide Cyclophasmide Rituximab SMIL Évolution de la charge virale BV,8,6 Nombre d Ul/ml,8,6,,,, ( 6 ),,8,,8 ( 6 ),6,6,,,,,, 6//6 //6 //6 //6 //7 //7 9//7 8//7 6//7 Dates Étoposide Cyclophasmide Rituximab SMIL Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. XII - n - juillet-août 7

3 Grand Prix 7 e lauréat CAS CLINIQU Lymphocytes CD9 P-Cy7-A Échantillon médullaire :,8 % de lymphocytes totaux absence de sous-population B % de lymphocytes T sans aberration significative sur phénotype étendu (fuchsia) 9 % de cellules NK (bleu) A CD APC-H7-A CD PerCP-Cy--A CD PerCP-Cy--A normale de CD Absence de gain d expression de CD Perte d expression de CD7 CD APC-A CD7 FITC-A CD APC-H7-A CD (V) V-A forte et homogène de CD6 Absence d expression de CD7 Perte d expression de CD6 CD6 V-A CD7 Lambda/CD6 P-A NOT(CD9+) CD PerCP-Cy--A CD PerCP-Cy--A CD PerCP-Cy--A CD PerCP-Cy--A CD PerCP-Cy--A diminuée de la perforine Granzyme intra-cyto P-A CD9 APC-A forte et homogène de CD9 Perforine intra-cyto FITC-A CD PerCP-Cy--A CD PerCP-Cy--A CD PerCP-Cy--A [NK cell] Ki-67-V/FS Area CD PerCP-Cy--A [CD6brRO+] CD8b-FITC/FS Area Absence de KIR : exemple de KIRDL/DL FS Area Fort index de prolifération FS Area HLA-DR V-A forte d HLA-DR _COH B CD6 P-A CD P-A Absence de gain d expression de CD Gain d expression de CD6 Ki-67-V CD8b-FITC /9/7 7::

4 Méthode Résultats Sang périphérique Ficoll ADN de l BV (Log ) 6 Cellules mononucléées Incubation h Surnageant Plasma DNase Log IU ou G/ml Plasma (IU/ml) BV DNAse PBMC (IU/ 6 G) BV DNAse + β-globine DNAse Supernatant (IU/ml) β-globine DNAse + qpcr BV (BamHI-W) qpcr gène de la β-globine ADV BV plasmatique libre : UI/ml ADV BV plasmatique libre après DNAse : UI/ml AND BV associé aux cellules : UI/ 6 G AND BV libre dans le surnageant : 6 UI/ml Légendes Figure. A. Phénotypage de la population NK A. B. Phénotypage de la population NK B. Figure. Charge BV dans différentes fractions du sang périphérique. L BV se trouve essentiellement dans les cellules circulantes qui ne relarguent pas de virions encapsulés. L BV est donc en phase latente dans des cellules circulantes. Figure. Caryotype sur moelle : 6,XX, add()(q), der()t(;)(q;q.) []/6,XX[]. Présence d une trisomie q partielle. mar X Y Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. XII - n - juillet-août 7

5 CAS CLINIQU e lauréat Grand Prix 7 L analyse des réarrangements des immunoglobulines (Ig) et du T cell receptor (TCR) ne met pas en évidence de réarrangement clonal du TCR, uniquement un réarrangement monoclonal en IgH et kappa. L étude de l BV sur le sang montre que l ADN de l BV dans le plasma ne résiste pas à la ADNase, il n est donc pas encapsidé. Les cellules nucléées circulantes sont fortement positives pour l BV (environ IU d ADN de l BV/ million de cellules). Autrement dit, l ADN de l BV nu dans le plasma provient bien de cellules circulantes et non pas d une lyse tumorale en dehors du sang. Cela évoque la prolifération d une sous- population circulante non B, infectée par l BV : les NK, en première hypothèse (figure, p. ). nfin, l analyse cytogénétique sur moelle en culture longue a permis de mettre en évidence des réarrangements clonaux, add()(q) et der()t(;)(q;q.), non présents sur l analyse effectuée au diagnostic initial du myélome (figure, p. ). Conclusion Ce faisceau d arguments a conduit à conclure à une lymphoprolifération NK induite par l BV (). Le protocole SMIL (méthotrexate, vincristine, ifosfamide, dexaméthasone, étoposide, L-asparaginase) a été instauré (). L état clinique et biologique est actuellement stabilisé à l exception de l aplasie. La charge virale BV a baissé à moins de UI/ l. Une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques est en cours de planification. II Références. Isobe Y, Aritaka N, Setoguchi Y et al. T/NK cell type chronic active pstein-barr virus disease in adults: an underlying condition for pstein-barr virus-associated T/NK-cell lymphoma. J Clin Pathol ;6(): Yamaguchi M, Kwong YL, Kim WS et al. Phase II study of SMIL chemotherapy for newly diagnosed stage IV, relapsed, or refractory extranodal natural killer (NK)/T-cell lymphoma, nasal type: The NK-Cell Tumor Study Group study. J Clin Oncol ;9():-6. Les auteurs déclarent de pas avoir de liens d intérêts. Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. XII - n - juillet-août 7