Vieillissement musculaire

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1 Vieillissement musculaire Professeur Pierre Kaminsky Médecine Interne Maladies Orphelines et Systémiques CHU de Nancy Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires de Nancy Reims Strasbourg Centre de Référence des Maladies Héréditaires du Métabolisme de Nancy

2 Vieillissement musculaire Vieillissement musculaire: Perte quantitative (diminution de la masse musculaire) = sarcopénie Perte de qualité Sarcopénie Perte progressive et inéluctable de la masse musculaire liée à l avancement en âge On peut définir l Index de masse musculaire : IMM = masse / taille (en kg/m²) Sarcopénie = - 2 DS Prévalence 15 à 25% entre 65 et 70 ans 30 à 60% > 80 ans Conséquence : augmentation de la masse grasse En pourcentage Et en valeur absolue

3 Rappels physiologiques

4 Deux types de fibres musculaires Fibres de type I lentes : «slow twitch fibres» : «résistantes» à l exercice Utilise un métabolisme oxydatif Petit motoneurone Fibres de type II rapides (fast twitch) plus puissantes mais moins résistantes métabolisme glycolytique Gros motoneurone Deux types de fibres II II A II B, II C Mosaïque des fibres musculaires

5 Unités motrices Unité motrice = 1 motoneurone α dans la corne antérieure innerve un certain nombre de fibres musculaires fibres pour un muscle oculomoteur 2000 fibres pour un quadriceps Toutes les fibres musculaires innervées par le même motoneurone α sont du même type Motoneurone de type II : correspond aux fibres de type II Motoneurone de type I correspond aux fibres de type I

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7 Distribution des fibres musculaires Détermination : Fonction de la différentiation des chaînes lourdes de la myosine Chaînes lourdes : codées par une superfamille de gènes MHC Détermination génétique Facteurs «environnementaux» ± contrôlables Chaîne lourde de la myosine Détermine le type de contraction Détermine la biochimie nécessaire Variation Interindividuelle Sexe Entraînement ou inactivité Hormones Âge

8 Distribution des fibres musculaires Pas identique d un muscle à l autre Ni d un individu à l autre Modifiable par l entraînement et l activité physique Fibre de type I : Fibres utilisant le métabolisme oxydatif (glycogénolyse et AGL) Surtout activité d endurance = aérobie Muscles anti-gravidiques Riches en mitochondries Fibre de type II Peu endurantes mais contraction puissante et rapide Métabolisme essentiellement «anaérobie» Exercice «explosifs» Muscles de la coordination

9 Métabolisme énergétique musculaire Deux sources de carburant : Glucose Circulant Stocké (glycogène) Acides gras Deux voies de raffinage Glycogène et glucose : glycogénolyse et glycolyse β oxydation : acide gras Un site de production énergétique : la mitochondrie Métabolisme aérobie : 12 fois plus efficace que métabolisme anaérobie Lieu de la β oxydation Voie finale énergétique commune : cycle de Krebs et chaîne respiratoire Un véhicule énergétique : ATP Un site principal de consommation énergétique : l interaction actine - myosine

10 Vieillissement musculaire

11 Vieillissement musculaire : synthèse protéique Diminution de la masse musculaire avec l âge Diminution progressive dès la 4ème décade Atteint 20 à 30% de la masse musculaire

12 Vieillissement musculaire : synthèse protéique Correspond à : Une réduction du nombre de fibres musculaires Une réduction du nombre d unités motrices

13 Vieillissement musculaire : synthèse protéique Diminution de la masse musculaire atrophie des muscles

14 Vieillissement musculaire : synthèse protéique Conséquence : Réduction de la force musculaire 10 15%/an Asymétrie entre muscles antagonistes

15 Diminution plus importante de la transcription de la MHC II que la MHC I

16 Vieillissement musculaire : synthèse protéique Modification du type de fibre musculaire avec l âge Diminution du nombre de fibres de type II Augmentation relative du nombre de fibres de type I

17 Vieillissement musculaire : synthèse protéique Quels mécanismes? Diminution de la synthèse protéique Probablement en rapport avec : Une réduction d activité physique du sujet âgé Une dérégulation hormonale (cf infra) diminution de la synthèse : MHCII > MHC I Quelles conséquences directes? Risque de chute Par diminution de la force musculaire Par diminution prédominante sur les fibres de type II (impliquées dans la coordination) Contraction moins puissante et retardée Meilleure résistance??? (puisque fibre de type I prédominante) NON!!! car diminution des capacités oxydatives (cf infra)

18 Vieillissement musculaire : métabolisme énergétique Diminution de l activité enzymatique Glycogénolyse Glycolyse Pyruvate decarboxylase Cycle de Krebs Complexes chaînes respiratoires

19 Vieillissement musculaire : altérations mitochondriales Diminution du nombre de copies de l ADNmt Mutations de l ADNmt Nombre augmente avec l âge Activité de la chaîne respiratoire diminution de la production d ATP

20 Activité enzymatique mitochondriale Enzymes mitochondriaux

21 Vieillissement musculaire et stress oxydatif

22 Balance oxydative Oxydants Triangle d or de la balance oxydative Biomolécules Antioxydants

23 Balance oxydative Altération de l ADN O 2.- Oxydants. OH H 2 O 2 Fragmentation des protéines Liaisons inter-protéines Oxydation des chaines latérales des AA Génération de dérivés carbonyls Glutathione peroxydase Superoxyde dismutase Catalase Vitamines A, C, E Biomolécules Antioxydants

24 Vieillissement musculaire = Stress oxydatif Production ATP Altération de l ADN + O Oxydants. OH H 2 O 2 Fragmentation des protéines Liaisons inter-protéines Oxydation des chaines latérales des AA Génération de dérivés carbonyls Glutathione peroxydase Superoxyde dismutase Catalase Vitamines A, C, E Biomolécules Antioxydants

25 Vieillissement musculaire Pour résumer dans le muscle vieillissant : Augmentation des radicaux libres Pas de diminution des antioxydants Altération de l ADN nucléaire diminution des synthèses protéiques Altération des protéines

26 Cercle vicieux Altération ADNmt musculaire Radicaux libres VO 2 max et endurance synthèse protéique mitochondriale production ATP mitochondriale activité enzymatique mitochondriale

27 Vieillissement musculaire Contenu ionique musculaire Diminution du Ca ++ sarcoplasmique Modification des canaux calciques du réticulum sarcoplasmique du système T Diminution de la conduction du canal chlore Fibres de type I plus affectées que type II Réduction du pic Ca++ Prolongation du taux de Ca dans le sarcoplasme Augmentation du temps de contraction Exposition oxydative des protéines et altération du réticulum sarcoplasmique

28 Effet de l environnement systémique

29 Altérations musculaires liées à l âge Hormones Testostérone cellules satellites effet post-transcriptionnel Entre 26 et 85 ans : 64% : 28% Hormone de croissance après 30 ans Σth protéique transcription protéines mitochondriales

30 Altérations musculaires liées à l âge Hormones IGF-1/Insulino-résistance IGF-1 ( GH) effet survie du motoneurone Effet anabolique Hormones thyroidiennes Contrôlent la transcription des isoformes de MHC Contrôlent l expression des Ca ++ ATPase Catécholamines adrénaline et noradrénaline masse musculaire (FT 1)

31 Altérations musculaires liées à l âge Effet des cytokines Altérations des fibres musculaires Ca ++ intracellulaire Apoptose Sécrétion de cytokines proinflammatoires TNF α IL-6 : sécrétée à petites concentrations lors de l exercice : effet protecteur vieillissement : concentrations plus élevées

32 Altérations musculaires liées à l âge Effet des cytokines Altérations des fibres musculaires Ca ++ intracellulaire Apoptose Sécrétion de cytokines proinflammatoires TNF α IL-6 synthèses protéiques Sarcopénie Explique aussi la cachexie des états inflammatoires

33 Effets indirects de la sarcopénie

34 Effets indirects de la sarcopénie

35 Faiblesse musculaire Capacité d endurance Fatigabilité Amyotrophie

36 Faiblesse musculaire Capacité d endurance Fatigabilité Amyotrophie Réduction de l activité physique

37 Faiblesse musculaire Capacité d endurance Fatigabilité Amyotrophie Réduction de l activité physique Dépense énergétique Obésité, graisse abdominale Insulinorésistance

38 Faiblesse musculaire Capacité d endurance Fatigabilité Amyotrophie Réduction de l activité physique Génétique Dépense énergétique Obésité, graisse abdominale Insulinorésistance Hypertension Diabète type 2 Dyslipidémie

39 Involution graisseuse

40 Effets de l exercice

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42 Effet de l exercice Augmentation de la synthèse des protéines Myosine autres

43 Vieillissement musculaire : effet de l exercice Activité physique : Stimule la synthèse des ARNm

44 Exercice physique Activités enzymatiques énergétiques

45 Activité physique Deux types d activité physique Activité contre résistance Activité aérobie Intervient En augmentant les facteurs de croissance En augmentant les capacités oxydatives

46 Vieillissement musculaire : effet de l exercice Activité physique : Augmente aussi les capacités oxydatives

47 Pour résumer

48 Synthèse protéique Facteurs neurologiques centraux Inactivité

49 Synthèse protéique Facteurs neurologiques centraux Inactivité Sarcopénie

50 Synthèse protéique Facteurs neurologiques centraux Cytokines Inactivité Radicaux libres Apoptose Sarcopénie

51 Facteurs neurologiques centraux Synthèse protéique Cytokines GH, IGF-1 Testostérone (oestrogènes) DHEA Myostatine Inactivité Radicaux libres Apoptose Hormones Sarcopénie Cellules satellites

52 Facteurs neurologiques centraux Synthèse protéique Cytokines GH, IGF-1 Testostérone (oestrogènes) DHEA Myostatine Inactivité Radicaux libres Apoptose Hormones Sarcopénie Cellules satellites Malnutrition Carence vitaminique Troubles microcirculatoires

53 Contrôle central de l activité physique

54 Altération ADNmt musculaire Vieillissement musculaire : Contrôle de l activité physique Dysfonction mitochondriale comme déterminant du niveau de l activité physique production ATP mitochondriale Inhibition des centres de l activité Réduction de l activité physique

55 Altération ADNmt musculaire Vieillissement musculaire : Contrôle de l activité physique Dysfonction mitochondriale comme déterminant du niveau de l activité physique production ATP mitochondriale Inhibition des centres de l activité Réduction de l activité physique Réduction de la biogénèse mitochondriale Réduction de la synthèse des protéines contractiles

56 Altération ADNmt musculaire Vieillissement musculaire : Contrôle de l activité physique Dysfonction mitochondriale comme déterminant du niveau de l activité physique production ATP mitochondriale Inhibition des centres de l activité Réduction de l activité physique Réduction de la biogénèse mitochondriale Réduction de la synthèse des protéines contractiles Réduction de la masse musculaire Réduction de la force musculaire Réduction de l endurance

57 Contrôle central de l activité Contrôle cognitif Centre régulateur de l activité Hypothalamus Production ATP mitochondriale volontaire Niveau d activité physique spontané

58 Conséquences de la sarcopénie

59 Qualité de la marche Capacité de transfert Montée de marches d escalier Sarcopénie Infections (nosocomiales) Accidents de la vie quotidienne Perte d autonomie Chute Fragilité Surmortalité Surcoût

60 Quelles solutions?

61 Renforcement musculaire le plus efficace : contre résistance

62 Renforcement musculaire Protocoles variables 2 à 5 séries d exercice 4 à 20 répétitions De 50 à 80% de la RM Type d exercice Isométrique Dynamique excentique ou concentrique Isocinétique (vitesse variable) Quels muscles? Membre inférieur Extenseurs du genou +++ Extenseurs et stabilisateurs de la hanche Durée et rythme : 2 à 4 séances/ semaine Source : P. Dehail, Cofemer 2008

63 Renforcement musculaire Résultats Amélioration de la force musculaire : + 20% à 200% en fonction des études + 10 à + 30% en isocinétisme Amélioration de la puissance musculaire Conséquences : vitesse de marche Temps de transfert assis-debout Risque de chute Source : P. Dehail, Cofemer 2008

64 Traitements hormonaux Testostérone 3 études randomisées versus PCB masse maigre masse grasse force musculaire Effets secondaires : HTA, risque athérogène Cancer prostate GH et IGF 1 8 études randomisées masse maigre Modification des MHC Force musculaire : ± Effets secondaires : insulinorésistance, rhumatologique, HTA, céphalées, oedème, cardiopathie, cancérogénèse

65 Traitements DHEA Pas d effet sur la force musculaire (Pecheron et al Arch Intern Med 2003) Vitamine D Carence sarcopénie Traitement : pas d effet sur la force musculaire Inhibiteur de l enzyme de conversion?

66 Conclusions Sarcopénie Mécanismes complexes et multifactoriels Problème majeur Traitement Renforcement musculaire +++