La stéatopathie métabolique, encore appelée NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease), est une entité pathologique à spectre très large.

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3 La stéatopathie métabolique, encore appelée NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease), est une entité pathologique à spectre très large. En effet, elle regroupe les états de stéatose isolée, de stéatohépatite, avec des degrés variables de fibrose allant jusqu à la cirrhose. La lésion princeps au niveau histologique est une accumulation de lipides intra hépatocytaire, avec une définition très précise: accumulation de lipides dans 5% des hépatocytes en l absence de consommation d alcool significative (<20g/j femme; <30g/j homme). Il s agit donc d une entité étroitement intriquée avec les autres états pathologiques induits par la surcharge en graisse: maladies cardio-vasculaires, diabète, cancers et ce par le biais du syndrôme métabolique. Les principaux facteurs de risque de NAFLD sont: obésité, diabète, hypertriglycéridémie. Ceci illustre l intrication entre NAFLD et autres paramètres du syndrôme métabolique. 3

4 La question du pronostic de cette pathologie est essentielle. Et, contrairement aux autres hépatopathies, le pronostic de la NAFLD n est pas au foie!!! Cette étude de survie publiée en 2005 objective une baisse significative de la survie dans le groupe des patients atteints de NAFLD, par rapport à la population générale (p=0,03). L analyse des causes de mortalité montre que la mortalité hépatique arrive en 3 e position, après les maladies cardio-vasculaires et les cancers (hors cancers hépatiques). 4

5 Cette étude plus récente (Hepatology 2013), réalisée à partir de la cohorte prospective américaine NHANES III, retrouve les mêmes résultats en ce qui concerne les causes de décès des patients ayant une NAFLD. Elle a inclus entre 1988 et 1994 des sujets atteints de NAFLD ayant entre 20 et 74 ans, ayant rempli un questionnaire de départ, eu une échographie abdominale et n ayant pas d autre cause d hépatopathie (n = ). Les données de survie ont été recueillies en Le stade de fibrose était déterminé par le NAFLD Fibrosis Score (NFS) On constate que la mortalité globale des patients ayant une NAFLD n est augmentée qu en cas de fibrose avancée (RR 1,69, IC (1,09-2,63)). Les causes de décès sont ici aussi classées dans le même ordre: cardio-vasculaire, cancer, puis hépatique. On constate également que la mortalité cardio-vasculaire augmente parallèlement au stade de fibrose: RR 2,16 en cas de fibrose modérée, 3,46 en cas de fibrose avancée Il apparait donc deux notions essentielles: - Le stade de fibrose va déterminer le pronostic en affectant la survie globale mais également la survie spécifique 5

6 - Les évènements non hépatiques (cardio-vasculaires et oncologiques) influenceront de façon majeure la survie. 5

7 Nous développerons dans ce 3 e paragraphe: -les raisons nous amenant à poser la question des facteurs prédictifs de survie -le rôle déterminant du degré de fibrose sur la survie -la possibilité d évaluer le degré de fibrose grâce à des méthodes non invasives -enfin, le rôle des ces méthodes non invasives dans la prédiction de la survie spécifique (hépatique) et non spécifique (extra-hépatique) 6

8 La question des facteurs prédictifs de survie paraît essentielle dans cette pathologie car: -il s agit d un problème de santé publique. Ceci est illustré par l augmentation croissante du syndrôme métabolique dans les pays développés. La NAFLD y est donc devenue la 1ere cause de consultation en hépatologie (perturbations du bilan hépatique de découverte fortuite, hyperferritinémie liée à une hépatosidérose dysmétabolique, aspect de stéatose sur une échographie hépatique ). Sa prévalence a été estimée par plusieurs études et dans différentes populations, mais reste difficile à évaluer de façon exacte car le diagnostic de stéatose est posé sur des marqueurs indirects et non sur des biopsies hépatiques le plus souvent. Par exemple, l échographie abdominale ne détectera un aspect de foie brillant qu à partir d un seuil de 33% de stéatose histologique On peut donc penser que la prévalence reste sousestimée. -elle est responsable, comme nous venons de le voir, d une diminution de la survie Ainsi, identifier des facteurs prédictifs de survie permettrait de sélectionner des groupes à risque ayant une sur-mortalité et d adapter leur suivi et leur prise en charge. 7

9 Comme nous l avons évoqué précédemment, le degré de fibrose est indispensable à connaître afin d évaluer la survie. Une étude suédoise portant sur 229 patients présentant une NAFLD prouvée histologiquement, avec un suivi médian long, a permis de confirmer le rôle déterminant du stade de fibrose, et ce indépendamment du score NAS. Le score NAS (NAFLD activity score) est basé sur l histologie, et apprécie l activité grâce à trois paramètres: le degré de stéatose (0-3), d inflammation (0-3), de ballonisation (0-2). Les résultats de cette étude montrent qu un NAS élevé sans fibrose avancée ne modifie pas la mortalité par rapport à la population générale. La survie n est donc pas corrélée à l activité inflammatoire. Par contre, une fibrose avancée multiplie le risque de mortalité par 3,3, quelque soit le NAS. Ainsi, la survie semble clairement liée à un paramètre: la fibrose. 8

10 Les outils évaluant la fibrose sont présentés sur la figure ci-dessus, extraite d un article publié en 2013 dont l objectif était d utiliser des méthodes non invasives d évaluation de la fibrose pour déterminer la survie à long terme des patients ayant une NAFLD, et plus précisément ici la survie liée aux évènements hépatiques. Il s agit donc de 4 scores permettant d évaluer le degré de fibrose hépatique. Ce sont des scores basés sur des données clinico-biologiques et non histologiques: ces sont des scores NON INVASIFS. Cela prend tout son sens dans ce contexte de pathologie très fréquente et peu symptomatique au début: la PBH est difficile à proposer à tous les patients atteints de NAFLD NAFLD Fibrosis Score: age (years) BMI (kg/m2) IFG/diabetes (yes = 1, no = 0) AST/ALT ratio platelet ( 109/l) 0.66 albumin (g/dl) < = F0-F = indéterminé 9

11 > = F3-F4 (Angulo et al, Hepatology 2007) APRI (ASAT to platelet ratio index) (ASAT/limite sup ASAT)/plaquettes x et 0.5 pas de fibrose 1.5 fibrose significative FIB-4 (âge x ASAT)/(plaquettes x ALAT) < 1.30 = F0-F1 > 2.67 = F3-F4 (Martinez et al, Hepatology 2011) BARD score IMC 28: 1 pt ASAT/ALAT 0,8: 2 pt Diabète type 2: 1 pt Si score inférieur à 2: élimine une fibrose avancée Cette figure montre de façon très visuelle que ces scores augmentent avec le degré de fibrose de façon significative (p<0,001). Ceci est notamment très marqué pour le NAFLD fibrosis score et le FIB-4. Ainsi, si ces outils nous permettent d évaluer correctement le degré de fibrose, ils pourraient nous aider à déterminer la survie de nos patients 9

12 Une première étude analysant le rôle prédictif de survie des marqueurs non invasifs est celle parue dans Gastroenterology en 2013 intitulée «Simple Noninvasive Systems Predict Long-term Outcomes of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Il s agit d une étude rétrospective multicentrique ayant porté sur 320 patients pour lesquels la NAFLD a été determiné histologiquement. La force de cette étude est surtout son suivi median de 104 mois. Le critère de jugement principal était la survenue d un évènement hépatique (décompensation de cirrhose). Le critère de jugement secondaire était le décès ou la transplantation hépatique. On étudiait la capacité des 4 scores non invasifs présentés précédemment à prédire la survenue de ces évènements. Le tableau 3 montre que pour les critères de jugement principal et secondaire, les 4 scores présentent des aires sous la courbe ROC statistiquement supérieures à 0,5 et sont donc utiles pour prédire la survie. 10

13 Le tableau 5 présente les résultats de l analyse multivariée pour chacun des scores, en fonction de leur valeur. Ainsi, les risques bas, intermédiaires et élevés ont été définis par les valeurs seuil de chaque score (par exemple, pour le NAFLD FS, bas si inférieur à -1,455; intermédiaire si compris entre -1,455 et 0, 675; élevé si supérieur à 0,675). Ce tableau montre qu un score élevé (haut risque) est statistiquement associé à une survenue accrue d évènements hépatiques et de mortalité globale (sauf le BARD score dont le hazard ratio à 1,6 n est pas significatif pour l étude de la mortalité globale). A noter également que le NAFLD fibrosis score présente l AUROC et les hazard ratios les plus élevés mais aucune conclusion quant à sa supériorité par rapport aux autres tests n est possible car aucun test statistique n a été réalisé en ce sens. Les auteurs concluent donc que le NAFLD FS, l APRI, le FIB-4 et le BARD score permettent d identifier les patients ayant un risque accru de complication hépatique. 11

14 Cette 2 e étude, intitulée «Non-alcoholic fatty liver disease fibrosis score and FIB-4 scoring system could identify patients at risk of systemic complications», se focalise sur le versant extra-hépatique de la survie des patients ayant une NAFLD. Or nous avons vu précédemment que ce sont bien les pathologies cardio-vasculaires et les cancers qui altèrent le pronostic de ces patients. Il s agit d une étude prospective à large effectif, étudiant 2 des 4 scores précédents: le NAFLD fibrosis score et le FIB-4. Pour chaque score, les patients été divisés en 2 groupes: -1: score élevé ( NAFLD FS -1,455 et FIB-4 1,45) -2: score faible (les autres) La figure 2 objective qu un score NFS ou FIB-4 élevé (G1) est statistiquement associé à une plus grande prévalence (partie gauche de la figure) et une plus grande incidence (partie droite de la figure) de maladies cérébrales et cardio-vasculaires. Ainsi, ces deux scores permettent de sélectionner des patients à risque accru de complications cardiovasculaires. 12

15 Cette 3 e étude, intitulée «Prognostic value of liver fibrosis and steatosis biomarkers in type-2 diabetes and dyslipidaemia» étudie, comme la précédente, le versant extra-hépatique de la survie. Mais la population étudiée est sélectionnée sur la base de la présence de facteurs de risque de NAFLD (diabète et dyslipidémie) sans pour autant qu il y ait une NAFLD avérée à l inclusion. Les résultats présentés ci-dessus montrent chez le diabétique de type 2: a) Que la survie sans évènement cardio-vasculaire à 5 ans, pour un score de Framingham élevé, est significativement inférieure chez les patients ayant un fibrotest élevé b) Qu elle diminue significativement avec la progression de la fibrose On en déduit que les patients diabétiques de type 2 ayant un fibrotest élevé, ou dont le fibrotest se majore, sont plus à risque d évènement cardio-vasculaires que les autres. En pratique clinique, il serait donc intéressant de proposer une évaluation non invasive de la fibrose hépatique à tout patient diabétique de type 2 ou ayant une dyslipidémie. 13

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