LES MEDICAMENTS ET AUTRES PRODUITS DE SANTE UE 14s

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1 17 et 24 mars 2015 /Conception et fabrication des principales formes pharmaceutiques LES MEDICAMENTS ET AUTRES PRODUITS DE SANTE UE 14s Dr Michel GUYOT

2 LES OPERATIONS PHARMACEUTIQUES 17 et 24 mars 2015 Conception / et fabrication des principales formes pharmaceutiques

3 I. LE BROYAGE 1. DEFINITION Réduire la taille des particules (par fragmentation) 2. IMPORTANCE DU BROYAGE Augmentation de la surface de la poudre Accroissement de la vitesse de dissolution Uniformité des mélanges Diminution de la sédimentation Modification de la comprimabilité Accroissement de la vitesse des réactions, Séchage plus rapide Electricité statique, émission de poussières, 3

4 I. LE BROYAGE 3. LES MECANISMES IMPLIQUES DANS LE BROYAGE -L'écrasement broyage entre une partie mobile et une partie fixe - Le cisaillement déplacement parallèle ou tangentiel d un plan par rapport à un autre plan (abrasion, frottement, ) - L'attrition écrasement + cisaillement - L'éclatement ou percussion projection contre une surface fixe ou chocs entre particules - Procédés non mécaniques de diminution de la taille des particules (précipitation, nébulisation, ) 4

5 I. LE BROYAGE 5

6 I. LE BROYAGE 4. FACTEURS INFLUENCANT LE BROYAGE Propriétés du matériau à broyer (dureté, ténacité, friabilité, abrasivité, comportement thermique, toxicité, teneur en eau, sensibilité à l O2 de l air) Finesse souhaitée pour le produit Energie absorbée par le broyage Réduction de taille en plusieurs étapes Rendement énergétique Quantité à pulvériser 6

7 I. LE BROYAGE 5. EXEMPLES DE BROYEURS UTILISABLES A L'OFFICINE (mortier, broyeur à hélice, tamis) EN INDUSTRIE BROYAGE GROSSIER - broyeur à marteaux Marteaux tournant à grande vitesse à l intérieur d un enceinte (broyage par percussion et cisaillement) Partie broyée récupérée en partie inférieure à travers une grille perforée. Broyeur polyvalent - broyeur à billes ou à boulets Cylindre creux (contenant le produit et des boulets ou billes) mis en rotation (broyage par attrition et percussions). Broyeur polyvalent. 7 - broyeur pendulaire pendules avec galets rotation du mobile écrasement dû à la force centrifuge au niveau des galets

8 I. LE BROYAGE Mortier - pilon Broyeur à hélice Tamis 8

9 I. LE BROYAGE Broyeur à marteaux Broyeur à boulets 9

10 Broyeur pendulaire mars 2015 Titre de votre présentation

11 I. LE BROYAGE 5. EXEMPLES DE BROYEURS UTILISABLES EN INDUSTRIE (suite) BROYAGE MOYEN - broyeurs à dents Propulsion par force centrifuge vers l extérieur et broyage entre 2 plaques (1 fixe et 1 mobile) circulaires, en cercle concentriques (percussions et attrition) - broyeur colloïdal Cisaillement en couche mince entre un surface fixe et une mobile - broyeur à cylindres Ecrasement et cisaillement s/f de fine couche entre les cylindres - (broyeur oscillant) 11

12 I. LE BROYAGE Broyeur à aiguilles ou à dents Broyeur oscillant Broyeur colloïdal Broyeur à cylindres 12

13 I. LE BROYAGE 5. EXEMPLES DE BROYEURS UTILISABLES EN INDUSTRIE (suite) BROYAGE MOYEN BROYAGE FIN broyeur à jet d'air ou microniseurs Soufflage du produit dans la chambre de broyage Injecteurs à air comprimé placés tangentiellement qui accélèrent les particules qui subissent un broyage par attrition et impacts Broyeur à jet d'air (schéma) 13

14 I. LE BROYAGE Remarque : Le Cryobroyage Produit brut Cuve d Azote liquide Alimentation produit Convoyeur refroidissant Broyeur Azote liquide Produit pulvérisé 14

15 II. LE TAMISAGE 1. PRINCIPE But: Obtenir une granulométrie homogène et déterminée Principe: faire passer le produit à travers les mailles d un tamis afin d isoler ou d éliminer une ou des fractions de particules Tamis en acier inoxydable de forme cylindrique (exemple) 15

16 II. LE TAMISAGE 2. DOMAINES D'APPLICATION Comme étape préalable dans la fabrication des formes pharmaceutiques - Le tamisage dit "de sécurité" (éliminer des substances indésirables) - Le tamisage permettant le démottage des amas de matières premières - Le tamisage de sélection d'une classe granulométrique Pour déterminer ou contrôler la granulométrie des poudres ou des granulés 16

17 II. LE TAMISAGE 3. MATERIEL Tamis vibrant Tamis centrifuge Tamis "forcé» (oscillant) 17

18 II. LE TAMISAGE Tamis (mouvement vibratoire) Tamis vibrant Tamis centrifuge Tamis Produit à tamiser Vis sans fin Produit éliminé (taille >) Produit tamisé Granulateur oscillant 18

19 III. LE MELANGE 1. GENERALITES: DEFINITION ET INTERET But: rendre le plus homogène possible une association de substances solides, semi-solides, liquides ou gazeuses 2. MECANISMES DU MELANGE - par convection Déplacement de groupes de particules adjacentes les unes par rapport aux autres (création d espaces libres dans lesquels se logent les particules les plus denses) - par diffusion Déplacement des petites particules dans les espaces interparticulaires 19 - par cisaillement Glissement de couches de particules les unes par rapport aux autres

20 III. LE MELANGE 1. GENERALITES: DEFINITION ET INTERET 2. MECANISMES DU MÉLANGE 3. PROPRIÉTÉS DU MÉLANGE 3.1 Stable 3.2 Homogène - Caractéristiques physiques des poudres (taille, densité, ) - Pourcentage des différents produits à mélanger - L intensité du brassage - La durée du brassage 20

21 III. LE MELANGE 4 LES DIFFERENTS MELANGEURS 4.1 Mélangeurs de produits solides En officine : mortier, boîte, flacons,... En industrie : MELANGEURS A CUVE MOBILE (par retournement) Fonctionnement principalement par diffusion (Mélangeur cubique, cylindrique en V, double cône, ) MELANGEURS A CUVE FIXE ET ORGANE D'AGITATION (Mélangeurs-Malaxeurs) Fonctionnement par convection et cisaillement (Mélangeur planétaire, à socs, à rubans, à bras en S) AUTRES MELANGEURS Mélangeurs statiques 21

22 III. LE MELANGE Mélangeur en V bicone 22

23 III. LE MELANGE Mélangeur planétaire Mélangeur à vis hélicoïdale 23

24 III. LE MELANGE Mélangeur à socs Mélangeur à ruban 24

25 III. LE MELANGE Mélangeur à bras en S Mélangeur à hélice 25

26 Mélangeur statique mars 2015 Titre de votre présentation

27 III. LE MELANGE 4.2. Mélangeurs de produits liquides -Flux du liquide (axial, radial, tangentiel) - Mortiers, mélangeurs planétaires, - Agitateurs à palette ou à ancre (faible vitesse) à hélice (vitesse élevée) à turbine (très grande vitesse) autres (broyeur colloïdal, agitateur ultrasons) 27

28 III. LE MELANGE Dissolution simple Dissolution difficile Dissolution très difficile Agitateur Agitateur Agitateur à ancre à hélice à turbine 28

29 III. LE MELANGE Flux axial (turbine à pales inclinés) Flux radial (turbine à pales à 90 ) 29

30 III. LE MELANGE Hélices Turbines Turbines 30

31 III. LE MELANGE 4.3 Mélangeurs de produits liquides et solides (et semisolides) 31

32 IV. LE SECHAGE (ou Dessiccation) / Drying I. GENERALITES 1. DEFINITION - Elimination (+/- complète) de l eau par évaporation - Trois parties: transfert d énergie, transformation de l eau en vapeur, transfert de la vapeur 2. INTERET - Obtenir des produits solides secs - Concentrer des solutions ou des produits pâteux - Améliorer la stabilité des produits sensibles à l humidité - Améliorer l écoulement des poudres (ou des granulés) - Diminuer le poids et le volume du produit. 32

33 I. LE SECHAGE I. GENERALITES 3. LA THEORIE DU SECHAGE Généralités - Evaporation du solvant au niveau de la surface du produit - Migration du solvant de l intérieur vers l extérieur (du grain) Les différents états de l'eau dans le produit - eau de constitution (chimiquement liée à la molécule ) - eau adsorbée (humidité acquise dans une atmosphère déterminée) - eau libre (humidité en excès) 33

34 I. LE SECHAGE I. GENERALITES 3. LA THEORIE DU SECHAGE Généralités Les différents états de l'eau dans le produit La vitesse de séchage (loi de Dalton) -dépend de la teneur initiale en liquide et de la sensibilité du produit à la chaleur - sera accélérée:. En augmentant la vitesse de renouvellement de l air à la surface du produit. En augmentant la surface d évaporation. En augmentant la température. En diminuant le taux d humidité de l air ambiant. En diminuant la pression 34

35 I. LE SECHAGE II. LES PROCEDES DE SECHAGE 1. GENERALITES - convection, - conduction, - rayonnement 2. SECHAGE PAR AIR CHAUD (CONVECTION) séchoir ou étuve a plateaux -l'air chaud circule entre des plateaux sur lesquels est étalé le produit à sécher -l'évaporation se fait à la surface - Armoire en acier inoxydable ( C) Etuve à plateaux 1. Chambre de séchage 2. Chariot de séchage 3. Plateaux de séchage 4. Turbine de circulation d air 5. Echangeur de chaleur 6. Système de contrôles 7, Entrée d air frais 8. Sortie d air 35

36 I. LE SECHAGE II. LES PROCEDES DE SECHAGE 2. SECHAGE PAR AIR CHAUD (CONVECTION) séchoir à lit d'air fluidise (LAF) -cuve, à fond finement perforé, dans laquelle est placée la substance à dessécher. -De l air chaud (40-80 C) est soufflé ou aspiré à travers le lit de poudre (ou granulé), provoquant le brassage et la mise en suspension de la substance. L'air humidifié est éliminé en partie supérieure, par passage sur des filtres qui retiennent les fines particules. 36

37 I. LE SECHAGE Séchage à lit d air fluidisé 37

38 I. LE SECHAGE II. LES PROCEDES DE SECHAGE 3. SECHAGE SOUS VIDE L'abaissement de la pression diminue le point d ébulition des liquides, permettant de sécher à une t plus basse. Armoire à vide - étuves à plateaux reliées à une pompe à vide - étagères (recevant les plateaux) chauffées. - transmission des calories au produit par contact avec la surface chauffée, (séchage par conduction). - solvant évaporé ensuite condensé grâce à un système réfrigérant, placé entre l'enceinte et la pompe, puis éliminé. 38

39 I. LE SECHAGE II. LES PROCEDES DE SECHAGE 3. SECHAGE SOUS VIDE Armoire à vide Séchoir rotatif sous vide (double cône rotatif) Séchoirs fixes, cylindriques ou coniques (sous vide) pale rotative raclant le fond et la paroi de l appareil et permettant le brassage du produit pendant le séchage. 39

40 I. LE SECHAGE 40

41 I. LE SECHAGE (4. SECHAGE EN COUCHE MINCE SUR CYLINDRES) 5. SECHAGE PAR RAYONNEMENTS Généralités - Par IR ou µ ondes Séchage par micro-ondes - ondes électromagnétiques de hautes fréquences (2450Mhz) produites par un magnétron. - micro-ondes réfléchies (renvoyées) par les parois métalliques du four - ondes excitant sélectivement les molécules polaires et les ions, les faisant vibrer à grande vitesse, entraînant une friction entre les molécules qui génère de la chaleur. - chaleur, produite dans tout le produit, entraînant l évaporation de l humidité dans la masse du produit 41

42 I. LE SECHAGE 6. SECHAGE PAR NEBULISATION (Spray drying) 6.1 Principe Liquide pulvérisé en continu dans un courant d'air très chaud ( C) à l intérieur d une chambre (de séchage). Evaporation presque instantanément du solvant. Obtention de particules de poudre («nébulisat») qui sont séparées à l aide d un cyclone. Système avec un seul point de décharge Système avec deux points de décharge Alimentation Chambre de séchage Filtre Entrée d air Sortie d air Atomiseurs Chambre de séchage Filtre Entrée d air Sortie d air Atomiseurs Alimentation 42 Poudre Poudre (fraction Poudre principale) (fraction principale )

43 I. LE SECHAGE 6. SECHAGE PAR NEBULISATION ay drying) 6.1 Principe 6.2 Les sécheurs atomiseurs Le dispositif d atomisation du liquide - Liquide envoyé dans le dispositif d atomisation par l intermédiaire d une pompe - plusieurs types de dispositifs de pulvérisation du liquide (rotatif, à buse bi-fluide, ) 43

44 I. LE SECHAGE 6.2 Les sécheurs atomiseurs Le dispositif d atomisation du liquide La chambre de séchage et le cyclone séparateur - les particules les plus grossières tombent dans le fond du cône, - les particules les + fines sont entraînées par l'air, puis séparées par centrifugation dans le cyclone séparateur, et tombent au fond d un collecteur. - L'air est évacué par le haut du cyclone et filtré.. La distribution de l air dans la chambre suit un mouvement hélicoïdal, accentuant son temps de séjour avec les particules à sécher.. Temps de résidence des gouttelettes (quelques secondes). Température compatible avec le produit 44

45 I. LE SECHAGE 7. SECHAGE PAR LYOPHILISATION (freeze drying) 7.1 DEFINITION.Méthode de séchage sous vide, à base t, de produits liquides (ex: solution aqueuse) préalablement congelés.. Egalement appelé "cryo-dessiccation" (freeze-drying). 7.2 PRINCIPE ET THEORIE DE LA LYOPHILISATION L eau contenue dans le produit à lyophiliser est congelée, puis transformer en vapeur, sans passage intermédiaire par l'état liquide* (on parle de sublimation). DIAGRAMME DE L'EAU Les corps purs peuvent exister sous 3 états: solide, liquide et gazeux. Dans le cas de l'eau, le point où les 3 états sont en équilibre (point triple) se situe à une t proche de 0 C et une pression de 6 mbars (ou 611 Pa). Ainsi l état de l eau pourra être modifié, en faisant varier les conditions de t et de P. 45

46 I. LE SECHAGE 46

47 I. LE SECHAGE LES DIFFÉRENTES PHASES DE LA LYOPHILISATION - la congélation. transformation de l'état liquide à l'état solide (à P atmosphérique et à basse t ),. Après lyophilisation le produit aura une structure amorphe et une multitude de pores fins (dissolution rapide) 47

48 I. LE SECHAGE LES DIFFÉRENTES PHASES DE LA LYOPHILISATION - la congélation - la sublimation et la condensation Sublimation: Par diminution de la pression dans l appareil. La glace est transformée en vapeur d eau (structure poreuse du produit lyophilisé). Réaction endothermique, provoquant un refroidissement ( chauffer le produit) Condensation: piégeage des molécules d eau (s/f de vapeur) sur une surface refroidie (condenseur de grande surface) où elles se transforment en glace. - t du condenseur très inférieure à celle du produit congelé dans l'enceinte de sublimation (diminution de la P et déplacement de la vapeur qui se congèle au niveau du condenseur.. Réaction exothermique ( refroidir) 48

49 I. LE SECHAGE LES DIFFÉRENTES PHASES DE LA LYOPHILISATION - la congélation - la sublimation et la condensation - la dessiccation secondaire. Elimination de l eau liée. Vide plus poussé et chauffage suffisant. Séchage par évaporation sous vide 49 La lyophilisation se termine en cassant le vide et en arrêtant le chauffage.

50 I. LE SECHAGE 7. SECHAGE PAR LYOPHILISATION (freeze drying) LE LYOPHILISATEUR constitué : - d'une enceinte de sublimation (ou évaporateur) (avec étagères munies d un système réfrigérant et un système chauffant) - d une pompe à vide - d'un condenseur (avec système réfrigérant) (- d'enregistreurs pour contrôler la t, P) Schéma d un lyophilisateur 50

51 Fin