La maladie coeliaque. Emmauel Hermann Université Lille 2 off 4ème, 03/2008

Transcription

1 La maladie coeliaque Emmauel Hermann Université Lille 2 off 4ème, 03/2008

2 Critères définissant la maladie coeliaque Entéropathie résultante d une intolérance au gluten chez un sujet génétiquement prédisposé Syndrome de malabsorption intestinale déclenché par le gluten Une atrophie villositaire de la muqueuse intestinale Une guérison des signes cliniques et histologiques sous régime sans gluten A la frontière entre maladie auto-immune et inflammatoire Facteurs génétiques, environnementaux et immunologiques

3 Maladie coeliaque Données épidémiologiques France: touche 1 personne / 100, 1 personne / 1000 diagnostiquée => Majorité des cas asymptomatiques 2 à 3 x plus fréquent chez les femmes Touche surtout les enfants et parfois adultes entre 40 et 60 ans Manifestations cliniques varient en fonction de l âge

4 Aspects cliniques chez le nourrisson les symptômes environ 6 mois après l introduction du gluten dans l alimentation. Perte de poids, selles graisseuses, pâles et nauséabondes, pâleur, fatigue signalant une anémie chez l adulte (30-40 ans, > 65 ans) diarrhée chronique et carence diverses provoquant une anémie, amaigrissement fatigue, anorexie chez 10% des patients la maladie coeliaque dégénère en cancer (oesophage, pharynx, premier segment de l intestin grêle (duodénum, jéjunum), lymphomes T intestinaux) dermatite herpétiforme = affection cutanée due à une intolérance au gluten maladie coeliaque muette mais marqueurs sérologiques présents Maladies associées

5 Maladies associées Maladies autoimmunes: - Diabète de type 1 - Thyroïdites - Maladie de Addison - Cirrhose Biliaire primitive Cancer - adénocarcinome intestinale - Lymphome non-hodgkinien - lymphomes T intestinaux Cardomyopathie, Ostéoporose, déficience en fer, Syndrome de Down Infertilité Déficit en IgA

6 La maladie coeliaque: une physiopathologie complexe 1/1000 1/100 Maladie coeliaque symptomatique Troubles digestifs Malabsorption (asthénie, amaigrissement, diarrhées) Symptomatologie atypique ou formes pauci-symptomatiques (extradigestifs) Formes asymptomatiques (silencieuses, altérations intestinales) Formes latentes (sérologie positive)

7 Les facteurs déclenchant Facteurs de l environnement - Le gluten - Allaitement maternel et introduction du gluten - Infections Prédispositions génétiques - Risque familiale -Gènes HLA

8 Les facteurs déclenchant prédispositions environnementales rôle du gluten protéines toxiques = prolamines (protéines composées de proline + glutamine) prolamines du blé = αβ, γ, ω gliadines et gluténines prolamines de l orge = hordénines prolamines du seigle = sécalines (prolamines de l avoine = avénines) Introduction du gluten dans l alimentation lors des 3 premier mois (ou après 7 mois) (absence de lactation et consommation de lait maternisé contenant gluten) => risque accru chez des sujets prédisposés infections intestinales virales (rotavirus)? induction de pathologie coeliaque chez patients traités par IFNα Pas de relation entre le tabac pendant la grossesse et dans la première année de l enfant et le développement de la maladie

9 Les facteurs déclenchant prédispositions génétiques forte prévalence chez les parents du 1 er degré (10%) concordance de 70% entre jumeaux identiques 90% des patients expriment HLA-DQ2 (20-30% HLA -DQ2 chez les caucasiens non atteints) association avec HLA-DQ8 autre gènes cités : polymorphisme du gène CTLA4, du gène codant le TNF-α gène codant pour MICB.

10 La maladie coeliaque: conséquence d une réponse immunitaire intestinale 1. La transformation du gluten Digestion par acides gastriques en peptide (50 AA) α-gliadine 33AA Rôle de la transglutaminase (Tgase) Catalyse la déamidation de la glutamine des gliadines en acide glutamique Favorise présentation par CMH de classe 2 HLA-DQ2 et HLADQ8 Génération d anticorps anti-tgase

11 La maladie coeliaque: conséquence d une réponse immunitaire intestinale 2. Développement d une réponse T CD4 anti-gliadine (restreinte HLADQ2 ou DQ8) Production d IFN-γ Développement de LcB Production d IgA et d IgG - anti-gliadine - anti-endomysium - anti-transglutaminase Pathogénie des villosités Pathogénie??????

12 La maladie coeliaque: conséquence d une réponse immunitaire intestinale 3. Développement d une réponse T CD8 gliadine Action sur les cellules épithéliales - Production d IL-15 - Augmentation de MICA et MICB Action cytotoxique sur l épithélium intestinal Expansion de Lc T CD8 intra-épithéliaux «innée» - NKG2D+

13 gliadine CD4 IFN-γ IL-15 MICA CD8 NKG2D Médiateurs cytotoxiques New England J. of Medicine, 2007

14 Maladie coeliaque : conséquence d une réponse immunitaire intestinale inadaptée Présence d auto-ac. cible = transglutaminase rôle des auto-ac dans la pathogenèse? clones LT spécifiques de la gliadine CD4 +, restreints par HLA DQ2 ou DQ8, production d IFNγ (profil Th1) augmentation massive des lymphocytes intra-épithéliaux (LIE) responsable des proliférations clonales malignes augmentation de l IL-15 -> expression de récepteurs NK (CD94, NKG2D) sur les LIE

15 Proposition de schéma physiopathologique de la maladie coeliaque Alimentation transglutaminase gliadine (Pro, Gln) peptide natif (Pro, Gln) faible affinité pour HLA DQ2, DQ8 gliadine déamidée (Pro, Glu) peptide modifié (Pro, Glu) forte affinité pour HLA DQ2, DQ8 liaison transglutaminase / gliadine lésions villositaires? IFNγ Activation LT CD4+ spécifiques de la gliadine IgA anti-transglutaminase IgA anti-gliadine gliadine stimulation des LB IgA anti-gliadine

16 Le diagnostic de la maladie coeliaque 1. Le diagnostic histologique = les données de la biopsie duodénale 2. Le diagnostic sérologique = présence de marqueurs sérologiques 3. La régression de l atrophie villositaire après un régime sans gluten

17 Le diagnostic histologique Biopsies duodénales (multiples) obtenues lors d une endoscopie Muqueuse saine atrophie villositaire hyperplasie des cryptes infiltration lymphocytaire Après un an de régime sans gluten Cerf-Bensussan, 2001, Med. Sci. 17, 1129

18 Le diagnostic sérologique Sérologie utilisée pour le diagnostic et suivi du régime sans gluten IgA anti-endomysium (immunofluorescence) IgA anti-transglutaminase (ELISA) (les plus sensibles et spécifiques) Corrélation avec dommages muqueux IgG, IgA anti-gliadine (faible spécificité et sensibilité) Seuls les IgA sont spécifiques de la maladie coeliaque (si déficience, mesure des IgA totales et des IgG) Disparition des Ac lors d un régime au gluten => suivi de la maladie

19 régime sans gluten absence de farine de blé, seigle, orge et de tous les aliments en contenant:pain, biscottes, pâtes riz et avoine autorisés + suppléments vitamines (fer, folate, Ca, Vit D) traitement à long terme, coûteux, Traitement -> amélioration rapide réduction de la diarrhée (qq jours), reprise poids (qq semaines), repousse des villosités (qq mois) Traitement à vie? Bref régime sans gluten durant l enfance => protection contre les séquelles intestinales sites internet donnent des informations inexactes et potentiellement dangereuses Suivi du traitement par sérologie disparition des Ac 6 à 12 mois après régime sans gluten. si persistance de la positivité -> mauvais suivi du régime

20 Sprue réfractaire (Résistance au régime sans gluten) Atrophie villositaire Malabsorption sévère Absence de Lc T CD4 dans le chorion Expansion massive de lymphocytes intra épithéliaux anormaux Réarrangement TCRγδ oligoclonale Populations malignes?

21 L importance du régime Revue du praticien, 16 (567), 2002, 385