Neurobiologie des états de vigilance

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1 DIU Le Sommeil et sa Pathologie Neurobiologie des états de vigilance Dr. Joëlle ADRIEN Directeur de Recherches à l INSERM UMR 677 INSERM/UPMC Faculté de Médecine Pitié-Salpêtrière- Université Pierre et Marie Curie 91, Bd de l Hôpital Paris [email protected]

2 Evolution des connaissances concernant le sommeil un seul sommeil - ondes lentes corticales (1936) - ralentissement des rythmes cardiaque et respiratoire - mouvements oculaires lents à l endormissement Sommeil Lent - ondes lentes corticales (1936) - ralentissement des rythmes cardiaque et respiratoire - mouvements oculaires lents à l endormissement Sommeil Paradoxal - cortex activé - accélération (irrégularité) des rythmes cardiaque et respiratoire - atonie des muscles posturaux - mouvements oculaires rapides

3 Découverte du sommeil "REM" (Rapid Eye Movements) Chez l'humain Dement & Kleitman, 1957 présence de mouvements rapides des yeux Hypnogramme actuel

4 Découverte du sommeil paradoxal (SP) Chez le chat M. Jouvet Eveil Sommeil Sommeil Lent Lent Sommeil Sommeil Paradoxal Paradoxal Critères polygraphiques permettant de définir les différents états de vigilance SP SL EV Exemple d'hypnogramme chez le chat

5 Le besoin de sommeil paradoxal Privation sélective de sommeil paradoxal: méthode de la plateforme souris (vue du dessus) Témoin (grande plateforme) Privé (petite plateforme)

6 Taux de sommeil paradoxal pendant et après privation Taux de SP (% de la ligne de base) :00-19:00 * * Témoin Privé 19:00-22:00 22:00-01:00 1:00-4:00 4:00-7:00 Temps Privation

7 Concomitants du sommeil Activité phasique du sommeil paradoxal: Exemple du système visuel Concomitance des : - Mouvements rapides des yeux - Pointes PGO pointes Ponto- Géniculo- Occipitales J. Adrien

8 Activité phasique du sommeil paradoxal : Exemple du Système auditif W. Dement

9 Activité phasique au niveau tympanique chez l'homme Pessah et al.

10 Concomitants du sommeil Activité neuronale au cours du sommeil Evarts 1965

11 Stratégies de méthodes d'étude des systèmes de sommeil (ou d'éveil) 1- Tenter de comprendre les mécanismes de l insomnie ou de l hypersomnie en créant des modèles expérimentaux par: - Sections étagées du Système Nerveux Central - Lésions: - électrolytiques (corps cellulaires) - neurotoxiques (terminaisons) - Pharmacologie: - médiateur: synthèse libération recaptage - récepteur: blocage (antagoniste) activation (agoniste) - Biologie moléculaire: - Invalidation de gènes impliqués dans la neurotransmission: souris "KO" 2- Tenter d isoler et de caractériser des substances facilitant ou déclenchant le sommeil ou l éveil.

12 Les régulations veille-sommeil Régulations circadiennes Régulations humorales EXT Systèmes d EVEIL + Systèmes de SOMMEIL Endormissement

13 Les régulations veille-sommeil Eveil + Sommeil Eveil + Sommeil Eveil Eveil + +?? Sommeil Sommeil

14 Principaux systèmes de régulation acétylcholine adénosine dopamine histamine hypocrétine noradrénaline sérotonine GABA CORTEX CEREBRAL noyau caudé THALAMUS CERVELET noyau de Meynert (télencéphale basal) APO antérieur HL NTM postérieur substance noire aire tegmentale ventrale raphé dorsal locus coeruleus formation réticulée adrénaline HL: latéral NTM: noyau Tubéro-Mammillaire

15 Les systèmes d'éveil CORTEX CEREBRAL noyau caudé THALAMUS CERVELET - Les systèmes cholinergiques (formation réticulée et noyaux de la base). Relais par d'autres neuromédiateurs (GABA, glutamate) éveil cortical - Le système noradrénergique (Locus Coeruleus)..éveil cortical Stimulation globale de la vigilance. APO antérieur HL NTM postérieur substance noire aire tegmentale ventrale raphé dorsal locus coeruleus formation réticulée adrénaline - Le système dopaminergique (substance noire, aire tegmentale ventrale) éveil comportemental processus cognitifs et attention. - Le système histaminergique ( postérieur): projette sur les autres systèmes d'éveil sur les structures d'endormissement ( antérieur). Le système à hyprocrétine ou orexine ( latéral): active tous les systèmes d'éveil. régulations métaboliques (consommation alimentaire, régulation pondérale) et neurovégétatives. -L'adénosine: rôle différé: s'accumule pendant l'éveil (augmente la somnolence) induit secondairement l'apparition du sommeil. - Le système sérotoninergique (noyaux du Raphé): rôle direct (en maintenant l'éveil) et différé (en préparant le sommeil).

16 Eveil -1 CORTEX CEREBRAL Système cholinergique Eveil cortical (désynchronisation de l'eeg) noyau caudé THALAMUS APO substance antérieur HL NTM noire aire tegmentale postérieur ventrale raphé dorsal CERVELET locus coeruleus formation réticulée adrénaline Musc. Cortex Glu Ach Musc. Thal. Réticulaire Nic. Thal. Spécifique Asp Glu Thalamus Cholinergique (activé) Noyaux de la Base Initiation du sommeil? Sérotonine? GABA?? Hypothalamus Antérieur Musc. Hypothalamus Postero-lateral Ach Ach Formation Réticulée Mésencéphalique Noyaux Mésopontins Cholinergiques Noyau Magnocellulaire Bulbaire GABAergique Récepteurs Ach éveil prolongé: adénosine

17 Eveil -2 CORTEX CEREBRAL Hypothalamus postérieur noyau caudé THALAMUS CERVELET neurone histaminergique? APO substance antérieur HL NTM noire aire tegmentale postérieur ventrale raphé dorsal locus coeruleus formation réticulée adrénaline Vanni-Mercier et al. 1984

18 Eveil -3 CORTEX CEREBRAL Adénosine (2) noyau caudé THALAMUS CERVELET APO antérieur HL NTM postérieur substance noire aire tegmentale ventrale raphé dorsal locus coeruleus formation réticulée adrénaline ADE A 1 A 1 Ach ADE Cortex cérébral L adénosine inhibe le système cholinergique d'éveil (via des récepteurs A1) ADE A 1 Noyau de la base Ach Hypothalamus + Région pré-optique ADE A 2A A 1 Ach Tegmentum pontique ADE et active le système d'endormissement? (via des récepteurs A2) Adrien 2000

19 Eveil -3 Adénosine (3) L adénosine serait mise en jeu essentiellement lors de l éveil prolongé somnolence ondes lentes Processus circadien C Adénosine,... sommeil S veille sommeil veille sommeil de récupération veille La somnolence apparaissant au cours de la privation de sommeil, et le rebond de sommeil lent consécutif seraient sous le contrôle de l adénosine. d'après Borbély 1982

20 Eveil -3 Adénosine (4) Chez la drosophile le repos est augmenté par l adénosine et diminué par la caféine Taux de repos Repos (minutes/30 min) Cyclohexyladénosine mg/ml Caféine mg/ml 2.5 mg/ml 5 mg/ml Temps Circadien Hendricks et al., 2000.

21 Eveil -4 CORTEX CEREBRAL Sérotonine noyau caudé THALAMUS CERVELET APO antérieur HL NTM postérieur substance noire aire tegmentale ventrale raphé dorsal locus coeruleus formation réticulée adrénaline Rôle diachronique (différé) dans la régulation du sommeil J. Adrien

22 Eveil - Sommeil CORTEX CEREBRAL noyau caudé THALAMUS CERVELET axe HPA CRH cortisol systèmes d éveil APO antérieur HL NTM postérieur substance noire aire tegmentale ventrale raphé dorsal locus coeruleus formation réticulée adrénaline dopamine aire Tegmentale Ventrale acétylcholine noyaux de la Base hypocrétine Hypothal Latéral Hypothal Postérieur histamine noradrénaline Locus Coeruleus Raphé Dorsal sérotonine glutamate Form Réticulée Tegmentum Pontin acétylcholine Bascule horloges biologiques veille VLPO hypocrétine adénosine adénosine GABA galanine peptides? sommeil systèmes d endormissement ("anti-éveil") Garma et Adrien, 2003

23 Endormissement le modèle pcpa / 5-HTP Tryptophane 5-hydroxy-tryptophane Sérotonine 5-hydroxy-tryptamine TP 5-HTP 5-HT acide 5-hydroxy-indol-acétique 5-HIAA Para chloro phénylalanine Temps de sommeil (% du temps total) Tryptophane hydroxylase Monoamine oxydase I.P. 5-HTP injecté dans l' antérieur préoptique Temps (jours) F. Petitjean Sallanon et al.

24 Sommeil Lent CORTEX CEREBRAL La synchronisation corticale noyau caudé THALAMUS CERVELET adénosine Cortex APO antérieur HL NTM postérieur substance noire aire tegmentale ventrale raphé dorsal locus coeruleus formation réticulée adrénaline Glu Ach Thalamus Thal. Réticulaire Thal. Spécifique adénosine Asp Glu Noyaux de la Base Initiation du sommeil? Sérotonine? GABA?? Hypothalamus Antérieur Cholinergique GABAergique Hypothalamus Postero-lateral Ach Ach adénosine Formation Réticulée Mésencéphalique Noyaux Mésopontins Cholinergiques Noyau Magnocellulaire Bulbaire

25 Sommeil Paradoxal CORTEX CEREBRAL Régulation noyau caudé THALAMUS CERVELET Influences circadiennes APO antérieur HL NTM postérieur substance noire aire tegmentale ventrale raphé dorsal locus coeruleus formation réticulée adrénaline Hypothalamus antérieur VLPO GABA galanine Régulations humorales Hypothalamus postero-latéral subst. Grise péri acqueducale Tegmentum pontin latéral GABA glycine systèmes "SP-on" systèmes "SP-off" TRONC CEREBRAL et Structutres Ponto-bulbaires

26 Sommeil Paradoxal Les structures de commande du sommeil paradoxal se situent dans le tronc cérébral Partie enlevée Pont Cervelet Tronc cérébral inférieur Rigidité de décérébration Atonie posturale EVEIL SOMMEIL PARADOXAL - Atonie posturale - Mouvements rapides des yeux

27 Sommeil Paradoxal Régulation au niveau du tronc cérébral systèmes inhibiteurs du SP "SP-off" GABA noradrénaline sérotonine systèmes inducteurs du SP "SP-on" glutamate GABA acétylcholine aspartate Ces systèmes fonctionnent en opposition de phase

28 Sommeil Paradoxal Régulation au niveau du tronc cérébral: 1- les systèmes "SP-on" (1) Locus Coeruleus 4e ventricule LDT Brachium Conjonctivum Noyau moteur VII LCα SLD PPT Tegmentum pontique dorsal - Sa lésion bilatérale supprime le sommeil paradoxal LDT : noyau latéro-dorsal du tegmentum PPT : noyau pédonculo-pontin du tegmentum LCα : locus coeruleus alpha SLD : noyau sub-latero-dorsal - Sa stimulation déclenche le sommeil paradoxal (cholinomimétique dans le Lcα) - Ses neurones sont actifs sélectivement pendant le SP

29 Sommeil Paradoxal Régulation au niveau du tronc cérébral: 1- les systèmes "SP-on" (2) K. Sakai Tegmentum pontique dorsal (2) - Sa stimulation déclenche le sommeil paradoxal (cholinomimétique dans le Lcα) h

30 Sommeil Paradoxal Régulation au niveau du tronc cérébral: 1- les systèmes "SP-on" (3) Tegmentum pontique dorsal (3) - Ses neurones sont actifs sélectivement pendant le SP K. Sakai

31 Sommeil Paradoxal Régulation au niveau du tronc cérébral: 2- les systèmes "SP-off" vl PAG Tegm Pontin Lat Neurones GABAergiques Subst grise péri-acqueducale (vl) Tegmentum pontin latéral -Leur lésion entraîne une facilitation du SP Brachium Conjonctivum Noyau moteur VII Raphé Dorsal Locus Coeruleus Neurones monoaminergiques (sérotonine noradrénaline) Raphé Dorsal Locus coeruleus - Les neurones sont inactifs pendant le SP - L'activation de ces systèmes (par blocage de la recapture de la sérotonine ou de la noradrénaline) inhibent le SP

32 Sommeil Paradoxal Activité tonique: exemple du tonus postural Lésion bilatérale du Locus Coeruleus alpha Comportement "pseudo-hallucinatoire" (chat) J.P. Sastre Troubles du comportement en sommeil paradoxal (homme) REM behaviour disorder (RBD)

33 Sommeil Paradoxal Organisation de l atonie posturale LCα Noyau magnocellulaire bulbaire Motoneurone médullaire Muscle postural Glu Gly Ach L'inhibition du tonus musculaire au cours du Sommeil Paradoxal est initiée au niveau du Locus Coeruleus α

34 Sommeil Paradoxal Activité phasique: Pointes Ponto-Géniculo-Occipitales cortex Occipital EMG O EEG CGL Oeil G G corps Genouillé latéral P P n.vi Générateur Pontique (PPT, LDT, Sub-Coeruleus, aire "X") n.iii L'activité phasique du Sommeil Paradoxal est initiée au niveau dutronc cérébral ou Pont de Varole (PPT, LDT, Sub-Coeruleus, aire "X")

35 Sommeil Paradoxal CORTEX CEREBRAL Régulation noyau caudé THALAMUS CERVELET Influences circadiennes APO antérieur HL NTM postérieur substance noire aire tegmentale ventrale raphé dorsal locus coeruleus formation réticulée adrénaline Hypothalamus antérieur VLPO GABA galanine Régulations humorales Hypothalamus postérieur et latéral Subst. Grise Péri Acqueducale Tegmentum pontin latéral GABA Glycine? LC - DRN noradrénaline sérotonine Locus Coeruleus alpha Noyau Sub-Latero Dorsal GABA glutamate LDT - PPT acétylcholine TRONC CEREBRAL et Mésencéphale

36 Sommeil Paradoxal Régulation au niveau de l' postero-latéral Les systèmes à histamine et à hypocrétine inhibent le SP: par inhibition des réseaux "SP-on" (histamine) par excitation des réseaux "SP-off" (hypocrétine) - L'injection d'hypocrétine dans le Locus Coeruleus entraîne une diminution du SP et une augmentation de l'éveil (Bourgin et al.) Hypothal Lat hypocrétine Hypothal post histamine Sallanon et al. systèmes "SP-off" GABA noradrénaline sérotonine systèmes "SP-on" Glutamate GABA acétylcholine Structutres Ponto-bulbaires

37 Sommeil Paradoxal Régulation au niveau de l' antérieur La lésion de l antérieur entraîne une insomnie durable en Sommeil Paradoxal VLPO GABA galanine Hypothalamus Postérieur histamine Hypothalamus Latéral hypocrétine Melanin Concentrating Horm systèmes "SP-off" GABA noradrénaline sérotonine systèmes "SP-on" Glutamate GABA acétylcholine

38 Sommeil Paradoxal CORTEX CEREBRAL Régulation noyau caudé THALAMUS CERVELET Influences circadiennes APO antérieur HL NTM postérieur substance noire aire tegmentale ventrale raphé dorsal locus coeruleus formation réticulée adrénaline Régulations humorales VLPO GABA galanine Hypothalamus Postérieur histamine Hypothalamus Latéral Melanin hypocrétine Concentrating Horm GABA Glycine? LC - DRN noradrénaline sérotonine SP-off Locus Coeruleus alpha Noyau Sub-Latero Dorsal GABA glutamate LDT - PPT acétylcholine SP-on

39 Régulations humorales du sommeil A la recherche de substances endogènes inductrices ou facilitatrices du sommeil Factor "S": caractérisé à partir de LCR de chèvres privées de sommeil muramyl tetrapeptide proche du muramyl dipeptide MDP induit du SL et de la fièvre théorie immunologique de la régulation du sommeil Sleep Promoting Factor: obtenu à partir du cerveau de rat privé de sommeil non-identifié (uridine?) induit du SL et du SP Extraits hypothalamo-hypophysaires: obtenus à partir de rats privés de SP non identifié induit du SP Delta Sleep Inducing Peptide (DSIP): obtenu à partir du sang de lapin en SL nonapeptide effets controversés (équilibre le sommeil? Utilisé contre l'insomnie?)

40 Régulations humorales du sommeil Peptides Hormones Système immunitaire

41 Neurobiologie des états de vigilance systèmes thalamo-corticaux de synchronisation GABA - glutamate Influences circadiennes Sommeil lent adénosine noyaux de la Base GABA acétylcholine Régulations humorales sérotonine n. Pré-Optique Ventro-Lat GABA galanine Hypothalamus Postérieur histamine Hypothalamus Latéral Melanin hypocrétine Concentrating Horm Subst. Grise Péri Acqu Tegmentum pontin latéral GABA Glycine? LC - DRN noradrénaline sérotonine SP-off Locus Coeruleus alpha Noyau Sub-Latero Dorsal GABA glutamate LDT - PPT acétylcholine SP-on Sommeil paradoxal

42 Fonction(s) du / des sommeil(s) Sommeil Lent - restauration métabolique - repos du cortex cérébral - conservation énergétique - processus mnésiques - Sommeil Paradoxal - stimulation du développement - contrôle de la plasticité cérébrale - consolidation de la mémoire - individuation -..