Antiépileptiques et pédiatrie

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1 Synthèse J Pharm Clin 2013 ; 32 (1) : 7-16 Antiépileptiques et pédiatrie Antiepileptic drugs and pediatry Sophie Renet 1, Anaïs Papon 1, Elodie Faye 1, Luc Morin 2, Stéphane Auvin 23, Thomas Storme 1 1 Service de pharmacie, APHP-CHU Hôpital Robert Debré, Paris, France <sophie.renet@gmail.com> 2 Service de neurologie pédiatrique et des maladies métaboliques, APHP-CHU Hôpital Robert Debré, Paris, France 3 Inserm U676, Paris, France Résumé. L épilepsie touche personnes en France et représente la deuxième maladie neurologique chronique de l enfant après la migraine. En fonction de la clinique et de l âge d apparition, de nombreux types d épilepsies pédiatriques sont décrits. L objectif thérapeutique est d améliorer la qualité de vie de l enfant tout en préservant le développement moteur et cognitif. La prise en charge des enfants et adolescents épileptiques doit donc être globale. Depuis 2005, de nouvelles molécules sont apparues sur le marché améliorant la prise en charge des syndromes épileptiques et des épilepsies pharmacorésistantes. Les antiépileptiques sont des médicaments à marge thérapeutique étroite, le risque de substitution est non négligeable et amène à une controverse au sein de la communauté scientifique. Cet article résume les caractéristiques des antiépileptiques et présente les principales stratégies thérapeutiques ainsi que les conseils à donner aux parents pour une bonne gestion de la maladie et de la crise. Mots clés : antiépileptiques, épilepsie, pédiatrie, recommandations Abstract. Epilepsy affects 500,000 people in France and is the second chronic neurological disease of the child after the migraine headhache. There are many kinds of pediatric epilepsy depending on the clinic symptoms and the age of onset. The therapeutic goal is to improve the quality of life of the child while preserving motor and cognitive development. Care of children and adolescents with epilepsy must follow a global approach. Since 2005, new drugs have been licenced, improving management of epileptic syndromes and drug-resistant epilepsy. Antiepileptic drugs are drugs with narrow therapeutic window, the risk of substitution is significant and leads to a controversy within the scientific community. This paper summarizes the characteristics of antiepileptic and presents the main therapeutic strategies as well as advice for parents to good disease management and crisis. Key words: antiepileptic drugs, epilepsy, pediatry, recommendations touche personnes en France [1]. Il s agit d un ensemble de pathologies neurologiques chroniques caractérisé par la récurrence L épilepsie de crises épileptiques qui témoignent d une altération fonctionnelle du cortex cérébral. Elle apparaît le plus souvent dans l enfance, avec un pic situé entre 0 et 1 an [2]. L épilepsie est la deuxième maladie neurologique chronique de l enfant après la migraine. En fonction de la clinique et de l âge d apparition, de nombreux types d épilepsies pédiatriques sont décrits. Certaines Tirés à part : S. Renet formes sans gravité guérissent toujours, alors que d autres types d épilepsie résistent à tous les traitements pharmacologiques et sont dites pharmacorésistantes. L objectif thérapeutique est d améliorer la qualité de vie de l enfant [3] (suppression ou diminution de la fréquence et/ou de la sévérité des crises) tout en préservant le développement moteur et cognitif. En effet, la prise en charge des enfants et adolescents épileptiques doit être globale [4] en intégrant les aspects environnementaux (familial, scolaire et social). Cet article fait un rappel des différents types d épilepsie chez l enfant. Il présente les principales stratégies thérapeutiques de prise en charge et traite de la substitution générique des antiépileptiques. Pour citer cet article : Renet S, Papon A, Faye E, Morin L, Auvin S, Storme T. Antiépileptiques et pédiatrie. J Pharm Clin 2013 ; 32(1) : 7-16 doi: /jpc

2 S. Renet, et al. Les épilepsies en pédiatrie D un point de vue clinique, la nouvelle classification distingue différents types de crises épileptiques. Les deux types les plus fréquemment observés sont [5] : crise focale ou partielle : la décharge neuronale est limitée à une partie des neurones corticaux et concerne un seul hémisphère cérébral. En fonction de la région cérébrale touchée, ces crises provoquent une altération des fonctions motrices, sensorielles, somato-sensorielles ou automatiques. Ces crises peuvent dans un second temps se généraliser ; crise généralisée : la décharge touche l ensemble des neurones corticaux (atteinte des deux hémisphères cérébraux). Ces crises sont caractérisées par une altération bilatérale des fonctions motrices. Elles regroupent plusieurs types : absences (crise «petit mal»), crises myocloniques, crises cloniques, crises toniques, crises tonico-cloniques (crise «grand mal»), crises atoniques, crises fébriles du nourrisson. L état de mal épileptique (succession de crises épileptiques généralisées sans retour à la conscience) est une urgence thérapeutique. En pédiatrie, les spasmes épileptiques observés dans les syndromes de West sont un type de crises qui est souvent mal identifié. L absence de mouvement clonique ou de rupture de contact conduit souvent à un retard diagnostique. Une affection digestive est souvent évoquée à tort [6]. La démarche diagnostique pour établir le type d épilepsie repose sur un examen clinique approfondi associé à un interrogatoire minutieux de l enfant et de ses parents [3]. La réalisation d un électro-encéphalogramme [7] (examen permettant d enregistrer l activité neuronale corticale) au mieux couplé à la vidéo aide à orienter le diagnostic étiologique. Une imagerie cérébrale, au mieux une IRM, permet de rechercher une étiologie structurelle. En cas de difficultés à l interrogatoire, il est possible de demander aux parents de filmer les crises. La physiopathologie des épilepsies est méconnue. Les hypothèses les plus fréquemment retenues sont soit une diminution de l inhibition GABAergique, soit une augmentation de l activation par les excitateurs centraux (glutamate, aspartate) [5, 8, 9] (figure 1). Ces anomalies provoqueraient une hyperexcitabilité neuronale à l origine de la crise. Différents types de lésions cérébrales peuvent être à l origine d une épilepsie : génétique, maladies métaboliques neurotoxiques, hypoxie périnatale, infection, encéphalite, tumeurs cérébrales, traumatisme crânien, accident vasculaire cérébral, etc. [4]. Pour bon nombre de patients, l étiologie n est pas identifiée avec les moyens diagnostiques actuels. Les encéphalopathies épileptiques constituent un ensemble de syndromes spécifiquement pédiatriques qui Excitation (Glutamate, Aspartate) Augmentation de l excitation CRISE EPILEPTIQUE Inhibition (GABA) Baisse de l inhibition Figure 1. Hypothèses du mécanisme physiopathologique de déclenchement de la crise épileptique. associent des crises épileptiques, une anomalie électroencéphalographique subcontinue et une détérioration des fonctions cérébrales (cognitives, sensorielles et/ou motrices). Il s agit par exemple des syndromes de West, de Lennox-Gastaut, de Dravet ou de l épilepsie avec pointes ondes continues du sommeil (POCS). Ces syndromes sont généralement pharmacorésistants. Stratégie thérapeutique Avant d initier un traitement antiépileptique [3, 8], il faut être certain d avoir éliminé toute cause métabolique ou toute encéphalopathie non étiquetée notamment chez le nourrisson et le jeune enfant. Ensuite, le traitement s initie toujours par une monothérapie. Le choix de la molécule est guidé par le type et l étiologie de la crise et du syndrome épileptique, l âge et les caractéristiques de l enfant, ainsi que le bénéfice et le risque encourus. Sauf exception, on ne traite pas la première crise épileptique [3, 8]. À titre indicatif, le tableau 2 résume les principales stratégies de prise en charge des épilepsies pédiatriques réalisées dans le service de neurologie pédiatrique de l hôpital Robert Debré. Dans son article, de Saint-Martin et al. [8] énoncent que l introduction d un traitement se fait de manière progressive, en 3 ou 4 paliers. La dose optimale est la dose minimale permettant le contrôle des crises. Selon la molécule, la dose cible efficace est atteinte en 2 à 8 semaines. Pour les molécules ayant un délai d action plus long, une benzodiazépine est prescrite en cas de crise. L efficacité du traitement est évaluée après l instauration. Le délai pour évaluer l efficacité dépend de la fréquence des crises avant l instauration et de la molécule utilisée. Cette évaluation est basée sur la persistance ou non des crises, de leur fréquence et des résultats de l EEG. Si 8 J Pharm Clin, vol. 32 n 1, mars 2013

3 Antiépileptiques et pédiatrie Tableau 1. Synthèse des antiépileptiques commercialisés en France. Molécules Spécialités Forme galénique Posologie/ Taux cible (Ct) Administration Effets indésirables majeurs et fréquents/suivi Phénobarbital (PB) Gardenal Kaneuron Alepsal Aparoxal Cp 10, 50, 100 mg inj 200 mg/4 ml Inj 40 mg/2 ml Sol buv 1 mg/goutte Cp 15, 50, 100, 150 mg DC : mg/kg (IV) DE : 3-4 mg/kg/j (PO) 1 prise (pas titration) Ct = mg/l IV : 1 mg/kg/min (max : 30 mg/min) PO : prise le soir au coucher Sol. buv : dilution possible dans l eau, le lait et les jus Cp : écrasable dans la nourriture Somnolence Bilan rénal et hépatique Nombreuses interactions médicamenteuses CI : grossesse (prescrire une contraception), porphyrie Phénytoïne (PHT) Valproate (VPA) Carbamazépine (CBZ) Dilantin Di-hydan Depakine Depakine chrono Micropakine Tégrétol Susp inj (250 mg/5 ml) Cp sécable 100 mg Sol. Buv 200 mg/ml (G) Sirop 20 mg/graduation cp 200, 500 mg (G) cp LP sécable 500 mg (G) granulés LP 100/250/300/500 mg Sol buv 100 mg/5 ml cp sécables 200 mg (G) cp LP 200, 400 mg (G) DC : mg/kg (IV) DE : 5-8 mg/kg/j (PO) 1 ou (pas titration) Ct = mg/l mg/kg/j (3 prises pour sol. buvable) Titration lente : paliers d 1 à 2 semaines Ct = mg/l DE : mg/kg/j (PO) forme LI:2 ou 3 prises forme LP : Titration lente Ct = 5-12 mg/l IV : 1 mg/kg/min (max 50 mg/min) PO : éviter : repas gras séparer de 2 heures de la prise de Mg et Ca, et l alimentation par sonde IV : 1,5-3 mg/kg/min PO : éviter : boisson gazeuse, lait Micropakine : ne pas donner dans un liquide et risque de formation de bouchon des microgranules dans la SNG PO : éviter : jus de pamplemousse et repas gras Bilan hématologique Réaction anaphylactique Troubles digestifs, hypertrophie gingivale Céphalées, vertiges Carence en vitamines D (supplémenter en vit. D) CI : grossesse (prescrire une contraception) Somnolence, vertiges, prise de poids Troubles digestifs (bilan hépatique et pancréatique) Chute de cheveux (supplémenter en zinc), tremblements Présence possible de granules dans les selles Interactions médicamenteuses CI : grossesse (prescrire une contraception), maladie métabolique Prise de poids éruption cutanée, prurit (prévenir le médecin) Nausées, ataxie, vertiges Somnolence Hyponatrémie Bilan hématologique Risque d inefficacité des œstroprogestatifs Ethosuximide (ESM) Zarontin Sol buv 250 mg/5 ml mg/kg/j Titration rapide : palier de 1 sem Ct = mg/l Sol buv : dilution dans le lait possible Douleurs abdominales, vomissements Hirsutisme Lamotrigine (LTG) Lamictal Cp 25,50 mg (G) cp dispersibles 2, 5, 25, 50, 100 mg (G) 5-15 mg/kg/j 1 ou 2 prise Titration très lente : paliers de 2 sem à 1 mois Allergie cutanée (boutons, tâches violettes, lésions de grattage) pouvant aller jusqu au syndrome de Lyell notamment en cas d association avec le VPA (Urgence-prévenir le médecin) Conjonctivite Photosensibilité Interaction médicamenteuse J Pharm Clin, vol. 32 n 1, mars

4 S. Renet, et al. Tableau 1. (Suite) Molécules Spécialités Forme galénique Posologie/ Taux cible (Ct) Administration Effets indésirables majeurs et fréquents/suivi Oxcarbazépine (OXC) Trileptal Sol buv 60 mg/ml cp sécable 150, 300, 600 mg (G) mg/kg/j Titration lente : paliers de 1 à 2 sem Eruption cutanée (prévenir le médecin) Céphalées, hyponatrémie, prise de poids Nausées, ataxie, vertiges Risque d inefficacité des oestroprogestatifs Topiramate (TPR) Gabapentine (GBP) Vigabatrin (VGB) Felbamate (FBM) Lévétiracetam (LEV) Stiripentol (STP) Epitomax Neurontin Sabril Taloxa Keppra Diacomit Gel 15, 25, 50 mg (G) cp 50, 100, 200 mg (G) Gel 100, 300, 400 mg (G) Cp 600, 800 mg (G) Cp sécables 500 mg Sach. 500 mg Sol buv 600 mg/5 ml cp sécable 400, 600 mg Inj 100 mg/ml (G) Sol buv 100 mg/ml (G) Cp 250, 500 mg (G) Sach. 250, 500 mg Gel 250, 500 mg 1-9 mg/kg/j Titration lente : paliers de 2 sem mg/kg/j 2 ou 3 prises Titration rapide : en 1 sem par paliers quotidiens Ep. partielle : mg/kg/j Spasmes : mg/kg/j mg/kg/j (max : mg) 2 ou 3* prises Titration lente : paliers d 1 sem mg/kg/j Titration lente : paliers de 2 sem mg/kg/j 2 ou 3 prises Titration lente : paliers d 1 sem Gel : 25 mg : ouverture possible Cp : écrasable PO : au cours d un repas Eviter les produits laitiers, les boissons gazeuses, les jus de fruit Sach : Formation d un gel obstruant les sondes La forme sachet et les gels ne sont pas bioéquivalents Anorexie, perte de poids Trouble de l humeur Risque de glaucome (suivi ophtalmologique) Lithiase rénale, acidose métabolique (bilan rénal) Perte d appétit Vertiges Somnolence Rétrécissement concentrique du champ visuel (suivi ophtalmologique) Somnolence à l initiation Agranulocytose Insuffisance hépatocellulaire aiguë Bilan biologique : NFS/plaquettes, ALAT/ASAT, bilirubine, GGT). Toutes les 2 sem pendant 6 mois, puis 1 fois par mois Somnolence, troubles de l humeur et du comportement Vertiges Trouble du sommeil, irritabilité Neutropénie (bilan hématologique et hépatique) Interaction médicamenteuse : réduire de 30 % le VPA et 25 % la CBZ Sultiame (SLT) Ospolot (ATU) Cp 50 mg Cp sécable 200 mg 5-10 mg/kg/j en 3 prises titration lente : palier d 1 sem Cas recensés d hyperpnées, troubles digestifs, paresthésies Zonisamide (ZON) Zonegran Gel 25, 50, 100 mg mg/j En1à2prises Titration lente : paliers de 2 sem Lithiase rénale, acidose (suivi fonction rénale notamment en cas d association avec le topiramate) Lacosamide (LAC) Vimpat Cp 50, 100, 200 mg Sirop 10 mg/ml (50 mg/graduation) mg/j En Titration lente : paliers d 1 sem Fonctions rénale, hépatique Céphalées, vertiges Allongement de l intervalle PR 10 J Pharm Clin, vol. 32 n 1, mars 2013

5 Antiépileptiques et pédiatrie Tableau 1. (Suite) Molécules Spécialités Forme galénique Posologie/ Taux cible (Ct) Administration Effets indésirables majeurs et fréquents/suivi Rufinamide (RUF) Inovelon Cp sécable 100, 200, 400 mg < 30 kg : Sans VPA : mg/j Avec VPA : mg/j kg : mg/j En Titration : paliers de 2 jours PO : au cours d un repas Écrasement possible, à diluer dans l eau Une titration lente est recommandée, même si le RCP indique une titration rapide Interaction médicamenteuse : diminuer la posologie du RUF en cas d association avec le VPA Céphalées, vertiges, asthénie modérée Clobazam (CLB) Clonazepam (CZP) Diazepam (DZP) Midazolam (MDZ) Nitrazepam (NZP) Urbanyl Rivotril Cp sécable 10, 20 mg gel5mg Sol buv 0,1 mg/goutte Cp2mg mg/kg/j ,1 mg/kg/j 2 ou 3 prises Valium Inj. 10 mg/2 ml IV ou IR : 0,5 mg/kg/prise (max : 10 mg/prise) Buccolam (ATU) Sol. Bucc. 2,5, 5, 7,5, 10 mg 3 mois à < 1 an : 2,5 mg 1à< 5ans:5mg 5à< 10 ans : 7,5 mg 10 à < 18ans:10mg PO : ne pas écraser car peu soluble dans l eau risque de fausse route chez les enfants < 6 ans PO : préférer la sol buv au cp IV : IV lente ou perfusion (1-2 mg/min) sinon risque d apnée, d hypotension IR : à l aide d une seringue sans aiguille et sans canule PO : administrer lentement et directement entre la joue et la gencive Mogadon Cp sécable 5 mg 1 mg/kg/j PO : prise le soir avant le coucher les crises persistent, il est nécessaire de s assurer de la bonne observance auprès de la famille, éventuellement en dosant l antiépileptique, avant de changer de molécule. L ajustement thérapeutique se fait selon l efficacité clinique, les effets secondaires et la posologie théorique rapportée au poids. En cas d inefficacité de la première monothérapie, une seconde ligne de monothérapie est débutée. C est seulement après échec de cette seconde ligne qu une bithérapie est instaurée [8]. Une épilepsie est dite «pharmacorésistante» si les 3 premières lignes de traitement bien conduites ont échoué. À chaque modification du traitement, il est recommandé de varier les classes thérapeutiques utilisées et de modifier la posologie d un seul antiépileptique à la fois. À noter que les barbituriques, ou antiépileptiques de première génération, sont rarement utilisés comme traitement de fond du fait des problèmes cognitifs et d induction enzymatique associés 8, 9]. Cependant, ils Liés à la classe : Somnolence Hypotension Détresse respiratoire Dépendance Tolérance pharmacologique Phénomène de rebond Trouble du comportement Amnésie sont encore utilisés chez le nouveau-né lors de crises ou d état de mal épileptique. Quant aux benzodiazépines, elles sont efficaces sur les crises et l état de mal épileptiques. Leur utilisation au long cours devrait être limitée. Depuis 2005, de nouvelles molécules sont apparues sur le marché améliorant la prise en charge des syndromes épileptiques et des épilepsies pharmacorésistantes [10-12] : stiripentol (STP, Diacomit ) : médicament orphelin indiqué dans le syndrome de Dravet en association avec l acide valproïque (VPA) et la carbamazépine (CBZ), ainsi que dans les épilepsies myocloniques sévères. En raison des interactions médicamenteuses, il est recommandé de diminuer les posologies du VPA et du CBZ (respectivement 30 % et 25 % de la dose recommandée), ainsi que des autres médicaments susceptibles d interagir. La Cmax de la forme sachet est légèrement supérieure à celle des gélules, les deux formes ne sont donc pas J Pharm Clin, vol. 32 n 1, mars

6 S. Renet, et al. Tableau 2. Principales indications et contre-indications des antiépileptiques d après les pratiques du service de neurologie pédiatrique de l hôpital Robert Debré. Type épilepsie 1 re intention 2 e intention Médicaments contre-indiqués Epilepsie généralisée Epilepsie-absence Ethosuximide Valproate 3 e intention : Lamotrigine Carbamazépine, Oxcarabazépine, Vigabatrin, Phénobarbital, Gabapentine Epilepsie généralisée idiopathique de l adolescent Valproate Lamotrigine Phénytoïne, Benzodiazépine, Ethosuximide, Carbamazépine, Oxcarabazépine Epilepsie myoclonique Dépend du type : bénigne, sévère, précoce, progressive... Phénytoine, Carbamazepine, Vigabatrin, Phénobarbital, Lamotrigine POCS Benzodiazépine Benzodiazépine + Ethosuximide Phénobarbital, Phénytoïne, Carbamazépine Epilepsie myoclonoastatique Valproate Valproate + lamotrgine Phénytoine, Carbamazépine, Vigabatrin Syndrome de Dravet Valproate Valproate + Stiripentol + Clobazam Phénobarbital, Carbamazépine, Oxcarbazépine, Lamotrigine, Vigabatrin Syndrome de Lennox Gastaut Valproate Valproate + Lamotrigine Benzodiazépine bioéquivalentes. En cas de remplacement d une forme pour une autre, le suivi clinique devra être rapproché, afin de détecter tout problème d intolérance ; sultiame (SLT, Ospolot ) : médicament disponible sous le statut d ATU nominative et indiqué dans les épilepsies à pointes centro-temporales et les POCS. Des troubles digestifs, des hyperpnées ainsi que des paresthésies ont été recensés ; zonisamide (Zonégran ) : dérivé sulfonamide indiqué dans les épilepsies partielles en association. Le zonisamide peut provoquer une anorexie, une acidose, des lithiases rénales, notamment observées lors d association avec le topiramate ou le régime cetogène ; lacosamide (Vimpat ) : indiqué dans les épilepsies partielles en association. Il peut entraîner des vertiges et céphalées ainsi qu un allongement de l espace PR, c est pourquoi il est contre-indiqué en cas de bloc auriculo-ventriculaire. La posologie maximale en cas d insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire ou DFG 30 ml/min) est de 250 mg/j ; rufinamide (Inovelon ) : médicament orphelin indiqué dans le syndrome de Lennox-Gastaut en association. Des céphalées, des vertiges ainsi que des asthénies modérées ont été décrites. Sur la base de notre expérience, une titration lente est recommandée, même si le RCP (résumé des caractéristiques du produit) indique une titration rapide. Suivi thérapeutique Le suivi thérapeutique se réalise selon trois axes [8, 9, 11] : clinique : la fréquence et la sévérité des crises, l apparition des effets indésirables : comportementaux (augmentation des pensées suicidaires, léthargie, agressivité), ophtalmologiques, gastro-intestinaux (nausées/vomissements, douleurs abdominales notamment pour le VPA), cutanés (rash, érythème notamment pour CBZ, LTG) ; biologique : hémogramme (NFS, plaquettes), cytolyse hépatique (transaminases), fonction rénale (DFG, créatinémie), ammoniémie et bilirubinémie (VPA). Les RCP permettent de connaître les recommandations quant au suivi biologique. En pratique clinique, il est plus fréquent de se baser sur une évaluation biologique au moindre point d appel clinique plutôt que sur un bilan systématique ; médicamenteux : antiépileptiques dits inducteurs enzymatiques (PB, PHT, CBZ, OXC) et ceux ayant une action inhibitrice (VPA, FBM, STP). Concernant les effets indésirables, la somnolence, les vertiges et l apparition de pensées suicidaires sont communs à tous les antiépileptiques. La majorité des antiépileptiques induit des troubles de la vision comme une diplopie (vision double), un nystagmus (mouvement d oscillation involontaire et saccadé du globe oculaire) ou 12 J Pharm Clin, vol. 32 n 1, mars 2013

7 Antiépileptiques et pédiatrie une ataxie (désordre du système nerveux se caractérisant par un défaut de coordination des mouvements volontaires), ce qui nécessite un suivi ophtalmologique régulier. Dans tous les cas, le traitement par antiépileptiques doit être arrêté progressivement afin d éviter l apparition d un phénomène de rebond. Intérêt des dosages plasmatiques Les dosages des antiépileptiques ne doivent pas être systématiques. L intérêt d un dosage est limité en pratique clinique pour la plupart des antiépileptiques. Le dosage est nécessaire pour les antiépileptiques dont la pharmacocinétique n est pas linéaire (phénytoïne). Le suivi thérapeutique permet de vérifier l observance et de détecter une éventuelle interaction en cas de combinaison de plusieurs antiépileptiques. Compte tenu des interactions médicamenteuses et des métabolisations par les cytochromes P450 3A, il est possible de mesurer les concentrations plasmatiques de l oxcarbazépine, du stiripentol, du topiramate et du felbamate [8, 11]. En pratique, l efficacité de la prise en charge se juge sur la modification de la fréquence des crises et la tolérance est évaluée sur la présence d effets secondaires. Il n y a pas de données permettant de corréler le taux sérique avec l efficacité du traitement. Une prise en charge basée sur un suivi thérapeutique systématique n a pas montré de bénéfice pour les patients, même sur l observance. Autres thérapeutiques Au-delà des antiépileptiques, les corticoïdes sont généralement prescrits dans la prise en charge des spasmes infantiles (hydrocortisone 15 mg/kg), le POCS et le syndrome de Landau-Kleffner (bolus de méthylprednisolone ou prednisone per os). En outre, il existe d autres alternatives - la stimulation du nerf vague, la chirurgie ou le régime cétogène - pour la prise en charge des épilepsies pharmaco-résistantes qui représentent 25 % des épilepsies [13]. Aujourd hui, la chirurgie n est plus réservée aux formes graves définies par une fréquence élevée des crises journalières ou mensuelles [3, 4]. Elle est devenue avant tout un outil thérapeutique efficace, à mettre à la disposition des enfants atteints d épilepsie focale dès l échec des premiers médicaments [14]. En ce qui concerne le régime cétogène, il s agit d un régime très riche en graisses et très pauvre en protéines et en glucides [15]. L objectif est de mettre l organisme dans un état de cétose permanente. Le régime est indiqué pour les épilepsies pharmaco-résistantes non chirurgicale ou mal contrôlée. Lion et al. [16] précisent que certains effets secondaires peuvent apparaître, notamment à l initiation : sensation de faim, apathie, nausées/vomissements, inappétence, déshydratation, hypoglycémie et acidose métabolique. En chronique, une hyperlipidémie et un déficit en vitamines, oligo-éléments et carnitine peuvent subvenir. Il est indispensable pour l équipe médicale, d évaluer la balance bénéfice/risques, de suivre régulièrement l enfant cliniquement et biologiquement. Que faire en cas de crise? Dans les situations d urgence, crise épileptique prolongée (plus de 5 minutes) ou de crises en série, le diazépam (DZP, Valium ) par voie rectale ou le midazolam (Buccolam ) par voie buccale sont utilisés. Depuis avril 2012, l EMA [17] et l ANSM ont accordé le droit d utiliser du midazolam par voie orale (Buccolam ) par le biais d une ATU nominative, dans la prise en charge des crises convulsives aiguës prolongées chez les enfants âgés de 3 mois à 18 ans (tableau 1). La figure 2 propose une conduite à tenir en cas de crise selon la benzodiazépine utilisée. Lors d une crise, il convient d isoler l enfant et d écarter tout objet susceptible de lui porter atteinte. Génériques et substitution Les antiépileptiques ont la particularité d être des médicaments à marge thérapeutique étroite. Il existe une controverse concernant la substitution des antiépileptiques au sein de la communauté scientifique, des institutions et des associations de malades. En effet, une marge de 20 % est tolérée entre la biodisponibilité du princeps et le générique avec un intervalle de confiance de 90 %, ce qui signifie que 10 % des génériques peuvent être au-delà de cette limite de 20 %. Plusieurs études réalisées chez des patients épileptiques ont montré que la biodisponibilité de formulations génériques pouvait varier de 74 à 142 % de la biodisponibilité du princeps [18]. Sur le plan international, la FDA (Food and drugs administration) et l ASHP (American society of health-system pharmacists) considèrent que «les antiépileptiques doivent être traités différemment en ce qui concerne la substitution». L ILAE (International league against epilepsy) [19] adopte une position plus claire en considérant que les génériques offrent un choix coût-efficace d une grande valeur dans la stratégie thérapeutique, mais qu il n est pas recommandé de substituer les antiépileptiques dits «innovants» pour les patients en rémission de crises. Feely et al. alertent sur les risques encourus de la substitution. En effet, la substitution induirait des changements des profils pharmacocinétiques induisant une perte de contrôle de la maladie, donc de la qualité de vie. Par conséquent, un impact secondaire important du point de vue clinique et financier [20]. J Pharm Clin, vol. 32 n 1, mars

8 S. Renet, et al. Si la crise dure plus de 5 minutes Diazepam (Valium ) Casser la téte de l'ampoule, la retourner Insérer la seringue (sans aiguille) dans l'ampoule et prélever Ie volume (0,5 mg/kg/administration, max 10 mg/administration) Ecarter les fesses de I'enfant Injecter le produit direrectement dans l'anus (sans aiguille ni canule rectale) Maintenir les fesses fermées Si la crise perdure Appeler les urgences Réévaluer l'état au bout de 5 minutes Relever les éléments (type, durée, conséquences...) Noter ces renseignements dans Ie carnet de suivi Prévenir Ie médecin traitant Midazolam (Buccolam ) Injecter dlrectement tout le contenu de la seringue pré-remplie entre la joue et la gencive (le volume Injecté est fonction de l'âge de l'enfant) Maintenir la bouche fermée Si la crise cède Laissez l'enfant se reposer Surveiller son état général Figure 2. Conduite à tenir en cas de crise selon la benzodiazépine utilisée : diazepam versus midazolam. En France, l Académie de médecine a émis un rapport sur les génériques [21] le 14 février 2012, dans lequel elle reconnaît le bénéfice apporté en termes d économie des dépenses de santé. Néanmoins, elle signale le risque encouru par la substitution des médicaments à marge thérapeutique étroite : risque de confusion des formes et présentations, solubilités différentes entre princeps et génériques, réactions allergiques aux excipients, qualité parfois défaillante des génériques issus de la production internationale. Elle recommande donc, en accord avec le CNPV (Centre national de pharmacovigilance), une utilisation prudente des génériques pour les médicaments à marge thérapeutique étroite, un suivi étroit de pharmacovigilance et de pharmacoépidémiologie sur toutes les formes de génériques, et une mise à disposition par les officinaux de toutes les marques de génériques. Bien que tous s accordent à dire qu il existe un risque non négligeable à la substitution des médicaments à marge thérapeutique étroite dont les antiépileptiques, il n y a pas de position claire sur la conduite à tenir : substituer oui, mais avec prudence! Il apparaît nécessaire aujourd hui de mener des études plus approfondies sur les risques de substitution des antiépileptiques notamment en pédiatrie. Récemment sur son site internet ( la CPAM a délivré un message clair aux officinaux leur précisant que la substitution des antiépileptiques n était pas obligatoire. En cas de récidive de crise épileptique ou d apparition d un nouvel effet secondaire chez un patient antérieurement stable, il faut savoir rechercher le passage à un générique ou d un générique à un autre générique. Conseils à donner aux parents D une manière générale, il est important de rassurer les parents et l entourage de l enfant. Encourager les activités intellectuelles et physiques, veiller à son bon développement social sont indispensables à son émancipation et à son bien-être. Dans la majorité des cas, l enfant souffrant d épilepsie peut mener une vie semblable à ses camarades. La pratique sportive doit être encouragée, cependant elle doit être «évaluée en fonction du sport, du type d épilepsie, du traitement et de la réponse au traitement» [3]. Ainsi les sports comme la natation ou 14 J Pharm Clin, vol. 32 n 1, mars 2013

9 Antiépileptiques et pédiatrie Tableau 3. Conduite à tenir en cas d oubli de prise : recommandations du Service de neurologie pédiatrique de l hôpital Robert Debré. Antiépileptiques Prendre le traitement à la dose habituelle Ne pas donner le traitement oublié mais attendre la prochaine prise et donner le médicament à la dose habituelle En 3 prises/jour L oubli est inférieur à 2 heures L oubli est supérieur à 2 heures En /jour L oubli est inférieur à 3 heures L oubli est supérieur à 3 heures le vélo peuvent être pratiqués mais avec une surveillance accrue. À titre informatif, la plongée, l escalade ou le parachutisme sont interdits. Les crises photo-induites étant très rares, l utilisation des jeux vidéo, de la télévision ou encore de l ordinateur ne doivent pas être interdits. Le rôle du pharmacien est donc d expliquer aux parents la prise en charge globale (suivi clinique et éventuellement biologique), le traitement, les risques encourus et d alerter s ils remarquent des changements dans le comportement de leur enfant (agressivité, pensées noires, etc.) ou tout effet indésirable (douleur abdominale, éruption cutanée). Une réévaluation du traitement peut être nécessaire. Compte tenu des interactions médicamenteuses, il est important de leur rappeler de prévenir systématiquement le professionnel de santé, médecin ou pharmacien, du traitement antiépileptique en cours. Concernant les adolescents, le pharmacien doit les prévenir du risque de l effet antabuse induit par ingestion concomitante d alcool et d antiépileptiques, d une part, et du risque d inefficacité de la contraception en cas d association de la pilule contraceptive et des antiépileptiques inducteurs, d autre part [11]. Les antiépileptiques comme les autres médicaments n ont pas de variation brutale de leur taux sérique lorsque la prise n est pas réalisée à une heure fixe. Il n y a pas lieu d imposer un horaire de prise. La récidive de crise sur un retard de 3 minutes à 1 heure du traitement est plutôt le marqueur d un contrôle insuffisant de la maladie. Le tableau 3 propose une conduite à tenir en cas d oubli de prise selon les recommandations du Service de neurologie pédiatrique de l hôpital Robert Debré. Conclusion La prise en charge de l enfant épileptique est complexe tant du point de vue thérapeutique que globale et doit être multidisciplinaire. La surveillance est individuelle, continue et se base essentiellement sur l interrogatoire. Le rôle du pharmacien est de connaître les effets indésirables, les interactions médicamenteuses pour optimiser le suivi, l observance et donc la qualité de vie du patient. Liens d intérêts : S. Auvin : essais cliniques, conférence pour Viropharma : Prise en charge des crises prolongées. Références 1. Picot MC, Baldy-Moulinier M, Daurès JP, et al. The prevalence of epilepsy and pharmacoresistant epilepsy in adults : a populationbased study in a Western European country. Epilepsia 2008 ; 49 : Hesdorffer DC, Logroscino G, Benn EKT, et al. Estimating risk for developing epilepsy A population-based study in Rochester, Minnesota. Neurology 2011 ; 76 : Auvin S. Particularités de la prise en charge des enfants ayant une épilepsie. Presse Med 2011 ; 40 : Arzimanoglou A, Hirsch E. Les épilepsies de l enfant. Mt pédiatrie 2006;9: Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, et al. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies : report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, Epilepsia 2010 ; 51 : Auvin S, Hartman AL, Desnous B, et al. Diagnosis delay in West syndrome : misdiagnosis and consequences. Eur J Pediatr 2012 ; Aug Kaminska A, Plouin P. Apport de l EEG dans le diagnostic et le suivi des épilepsies de l enfant. Mt pédiatrie 2006; 9: De Saint-Martin A, Laugel V, Hirsch E. Epilepsie de l enfant : choix des antiépileptiques et surveillance. Mt pédiatrie 2009; 9: Auvin S. Epilepsies et antiépileptiques. Service de neurologie pédiatrique et des maladies métaboliques. Inserm U676 CHU Robert Debré APHP. Cours du 2 juin Theriaque. (consulté le 27/08/2012). 11. Taketomo CK, Hodding JH, Kraus DM. Pediatric dosage handbook. 17th Edition. Hudson : Lexi-Comp Inc, Ville D. Place des nouveaux traitements antiépileptiques chez l enfant en Archives de pédiatrie 2010 ; 17 : Hee H, Ki Joong K. New antiepileptic drugs in pediatric epilepsy. Brain Dev 2008 ; 30 : Minotti L, Kahane P. La chirurgie de l épilepsie chez l enfant. Mt pédiatrie 2006;9: Desbordes D, Burger MC. CHU Strasbourg. Le régime cétogène et son application pratique. Information diététique 2006;2: Lion François L, Manel V, Rousselle C, et al. Le régime cétogène à visée anti-épileptique : son utilisation chez 29 enfants épileptiques. Archives de pédiatrie 2003 ; 10 : J Pharm Clin, vol. 32 n 1, mars

10 S. Renet, et al. 17. European Medicines Agency. Résumé des caractéristiques du produit Buccolam Midazolam. (consulté le 27/08/2012). 18. Nuwer MR, Browne TR, Dodson WE, et al. Generic substitutions for antiepileptic drugs. Neurology 1990 ; 40 : ILAE. Recommendations on the use of generics for the treatment of epilepsy. (consulté le 20/09/2012). 20. Feely M, Crawford P, Krämer G, et al. Risk management in epilepsy : generic substitution and continuity of supply. The European Journal of Hospital Pharmacy Science 2005 ; 11 : Menkès CJ, au nom de la Commission II. Rapport sur la place des génériques dans la prescription. Académie nationale de médecine. Fev (consulté le 27/08/2012). 16 J Pharm Clin, vol. 32 n 1, mars 2013