Actualités Helicobacter pylori

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1 Actualités Helicobacter pylori FMC Val de Creuse - Argenton-sur-Creuse mercredi 12 décembre 2012 Christophe BURUCOA Laboratoire de Bactériologie CHU de Poitiers EA 4331 Université de Poitiers christophe.burucoa@chu-poitiers.fr 1

2 Helicobacter pylori Bactérie spiralée et mobile (1982) Colonise la muqueuse gastrique humaine Infecte 50% de la population mondiale Transmission interhumaine, familiale Gastrite, ulcère, cancer gastrique Tri-thérapie, traitement séquentiel, quadrithérapie Seule bactérie responsable d un cancer chez l homme 2

3 Où en est-on? 1983 la découverte 1987 l ulcère : maladie infectieuse 1994 agent carcinogène de type I ère conférence de consensus 1997 séquençage de séquençage de J ème conférence de consensus 2005 prix Nobel ème conférence de consensus ème conférence de consensus 3 Cancer Résistance

4 Helicobacter pylori Infection PTI Anémie par carence en fer Gastrite aiguë Gastrite chronique Développement du MALT Décades Hypersécrétion acide 90% Atrophie Métaplasie 4 Ulcère duodénal 10% Gastrite chronique stable 85% Ulcère gastrique 5% Cancer 1% Lymphome

5 Épidémiologie 50% de la population mondiale est infectée Grande variation de la prévalence selon les pays et même à l intérieur des pays 90% 30% 70% 30% 80% 70% 80% 30% 5

6 Épidémiologie Forte prévalence : bas niveau socio-économique fortes densités de population, promiscuité Pas de différence selon le sexe Infection acquise dans l enfance pas de réacquisition adulte La plus forte séroconversion : entre 4 et 5 ans 3% par an 100% 85% 50% Effet cohorte 6 0% ans

7 H. pyloricarcinogène de classe I IARC OMS 1994 données épidémiologiques virulence de la bactérie terrain génétique de l hôte environnement modèles animaux Mécanismes de la carcinogenèse impact de l éradication sur la prévention du cancer 7

8 Helicobacter pylori Infection Gastrite aiguë Gastrite chronique Développement du MALT Décades Hypersécrétion acide 90% Atrophie Métaplasie 8 Ulcère duodénal Ulcère 10% Gastrite chronique stable Gastrite 90% Cancer Cancer 1-3% Lymphome

9 Cascade des lésions précancéreuses Gastrite chronique active 100 Atrophie 50 Métaplasie intestinale 40 Dysplasie 8 Cancer 1-3 Correa

10 Cancers de l estomac Œsophage Cancer gastrique proximal : cardia Cardia Cancer gastrique distal : Fundus Liés forme intestinale 80% À forme diffuse 20% Duodénum H. pylori Antre Lymphome du MALT 10

11 Epidémiologie du cancer gastrique 4 ème cause de cancer 2 ème cause de mort par cancer : /an, en augmentation discordance prévalence infection/incidence cancer 90% 30% 30% 70% 5/ % 30/ / % 5/ / % 90/ % 11

12 Facteurs prédictifs du cancer gastrique chez le patient dyspeptique 1526 japonais endoscopies infectés : 1246 non infectés : 280 Suivi moyen :8 ans 36 cancers Augmentation risque de cancer si : Atrophie gastrique sévère (RR:4,9) Gastrite diffuse (RR:15) ou prédominante dans le corps (RR:34) Métaplasie intestinale (RR:6,4) 12 Uemura et al. N Engl J Med 2001

13 hôte hôte bactérie Déterminisme pathologique environnement 13

14 hôte hôte bactérie Susceptibilité génétique Risque familial : si ATCD familial de cancer de Déterminisme l estomac, risque X2-20 pathologique Polymorphisme du gène codant pour l IL-1β β, l IL-1RA, l IL-8, l IL-10 et le TNF-α α environnement 14

15 hôte Environnement Facteurs nutritionnels hôte bactérie Susceptibilité génétique Fruits et légumes frais Aliments Risque salés, familial fumés : si ATCD Déterminisme familial de cancer de l estomac, risque X2-20 Thé Poisson séché pathologique Polymorphisme du gène codant pour Vin (polyphénols) l IL-1b, l IL-1RA tabac et le TNF-a environnement 15

16 hôte Environnement Facteurs nutritionnels Bactérie hôte Facteurs de virulence bactérie Susceptibilité génétique Fruits et légumes frais Aliments Risque salés, familial fumés : si ATCD Déterminisme familial de cancer de l estomac, risque X2-20 Thé Poisson séché pathologique Polymorphisme du gène codant pour Vin (polyphénols) l IL-1b, l IL-1RA tabac et le TNF-a Colonisation et établissement Persistance Genèse des environnement lésions carcinogenèse 16

17 Genèse des lésions L îlot de pathogénicité cag 17

18 Îlot de pathogénicité Cag caga Chromosome 2,7 Mb Îlot génétique (20-90%) 40 kb, 31 gènes Insertion dans glr GC% 35%/39% chz Hp Vestiges d intégration Cag A : antigène dominant, marqueur de virulence (cancer) 18

19 Îlot de pathogénicité Cag cagii cagi caga T S Q P O M N L I H G F E D C B A Système de sécrétion de type IV Cellule CagA épithélia le CagA CagA Injection de CagA IS 605 Constituants du canal 19 H. pylori CagA CagA Protéines de membrane externe Protéines de membrane interne

20 Activités de l Îlot de pathogénicité cag caga inflammation Seringue PGN Nod I NF-kB 20 piédestal Cag A Polymérisation cytosquelette Carcinogenèse

21 Cellule épithéliale gastrique CagA SrC SHP-2 P P 2 domaines SH2 PP P CagA CagA : oncoprotéine bactérienne GDP RAS SHP-2 P P P P CagA P GTP Activation de RAS RAS SHP-2 P P P CagA Activation en cascade des MAP kinases 21 GDP myc fos jun Activation du cycle cellulaire

22 Carcinogenèse Helicobacter pylori CagA CagA CagA infection chronique adhésines Îlot cag fonctionnel VacA s1/m1 cytotoxicité CagA inflammation CagA répet. cycle cellulaire 22 Hôte : fundus + susceptibilité génétique cancer Environnement : régime favorable

23 Prévention du cancer projet innovation CHU de Poitiers 30 mai 2011

24 Modèles animaux de cancer gastrique Gerbilles de Mongolie - H. pylori Furets - H. mustelae Souris C57BL/6 H. felis mois infection : séquence évolutive de Correa rôle de l îlot Cag éradication : diminution du risque de cancer Houghton et al. Science 2004 : C57BL/6 H. felis destruction des cellules souches glandulaires remplacement par cellules souches médullaires plus sensibles 24

25 Effet de l éradication préventive de H. pyloridans un modèle animal (gerbille) Semaine 0 S15 S35 S55 S75 Infection H. pylori Éradication Éradication Éradication Pourcentage de cancers 6,7 % 27,3 % 38,2 % Groupe non éradiqué 56,3 % 25 Nozaki K et al. Cancer Sci 2003;94:

26 Impact de l éradication sur la prévention du cancer chez l homme Prévention primaire : intervention sur gastrite chronique étude chinoise, prospective, randomisée contre placebo 1630 patients infectés suivis 7,5 ans 485 éradications : 0 cancer 503 placebos : 6 cancers (p<0,05) Prévention secondaire : intervention sur lésions précancéreuses 14 études : 6 pas d effet 8 régressions (études les plus longues) 26 Prévention tertiaires : cancers réséqués par mucosectomie étude japonaise, suivi 2 ans 66 éradication : 0 cancer 67 placebo : 6 cancers

27 Quelle prévention du cancer gastrique éradication mondiale : coût financier et écologique : résistances éradication ciblée : facteurs de virulence polymorphismes génétiques conduites alimentaires familles : apparentés au premier degré ATCD de cancer gastrique 27

28 Résistances en France : adulte/enfant 377 Enfants * 530 Adultes * 366 Adultes * Clarithromycine 86(22,8%) 138 (26%) 21,3% Métronidazole 138 (36,7%) 324 (61%) Ciprofloxacine 8 (2,2%) 70 (13,2%) 17% Amoxicilline 0 0 Tétracycline 0 0 Rifampicine 0 1 La résistance à la clarithromycine est plus élevée chez les enfants européens (31% vs 15,7%, p=0,002) 1. Raymond, Helicobacter 2007:12; Raymond, Helicobacter 2010: 18; Mégraud, Gut 2012: doi10

29 Helicobacterpylori infecte 30% de la population en France malades à traiter chaque année Traitement probabiliste IPP Amoxicilline Clarithromycineou Métronidazole mais Échecs fréquents : 40% Traitements de 2 ème ligne : Lévofloxacine, Rifabutine, Tétracycline Nouveaux traitements de première ligne : Séquentiel : 5 jours IPP-Amoxicilline puis 5 jours IPP- Clarithromycine-métronidazole Pyléra* : IPP Bismuth Tétracycline Métronidazole Alors qu on a 23% de résistance l antibiogramme n est recommandé qu après deux échecs

30 Pourquoi une stratégie thérapeutique basée sur les résultats de tests de sensibilité aux antibiotiques n est pas appliquée pour H. pylori? Diagnostic Tests de sensibilité Choix des antibiotiques actifs plus efficace moins chère évite la sélection de mutants résistants préserve le capital thérapeutique Traitement Contrôle Faisable?

31 Intérêt médico-économique d une stratégie thérapeutique basée sur un test PCR HELICOSTIC 12 centres 2 biopsies 1367 HelicoDR Hp (38%) Traitement empirique Tirage au sort Cla S Traitement orienté IPP Amox Cla Cla R IPP Amox Cla Lévo S Lévo R IPP Amox Lévo IPP Amox MTZ

32 HELICOSTIC 12 centres 2 biopsies 1367 HelicoDR Hp (38%) Traitement empirique Tirage au sort IPP Amox Cla 72,5% Cla S 201 Traitement orienté Cla R IPP Amox Cla Lévo S Lévo R IPP Amox Lévo IPP Amox MTZ 85,6% 64

33 Références Malfertheiner P, Megraud F, O Morai CA et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht IV/Florence consensus report. Gut 2012; 61: Révision des recommandations françaises sur la prise en charge de l infection parhelicobacterpylorihépato-gastro. Volume 19, Numéro 7, , Septembre 2012, Recommandations Site du GEFH : Conseils de pratique de la SNFGE : Bibliotheque/0K-Conseils-pratique/pdf/Conseil-de-Pratique-SNFGE-- H-pylori.pdf

34 Indications de recherche et d éradication de H. pylori (1) Ulcère gastrique ou duodénal. indications formelles, favorise la cicatrisation et prévient la récidive Lymphome du MALT. prise en charge initiale de tous les lymphomes du MALT Elle peut suffire à obtenir une rémission durable. AINS et aspirine. avant de commencer un traitement par AINS, particulièrement en cas de traitement prolongé ou en cas d antécédent d ulcère. Prévention du cancer gastrique. L infection par H. pylori est le facteur de risque principal du cancer gastrique ; l éradication de la bactérie réduit le risque de cancer et prévient la progression des lésions pré-néoplasiques. antécédents familiaux de cancer gastrique au premier degré. résection localisée d un cancer gastrique lésions pré-néoplasiques: atrophie avec ou sans métaplasie intestinale. traitement au long cours (au moins 6 mois) par antisécrétoires gastriques avant une chirurgie bariatrique par by-pass gastrique mutation des gènes de réparation de l'adn (HNPCC).

35 Indications de recherche et d éradication de H. pylori (2) Dyspepsie. bénéfice symptomatique faible. Si endoscopie pour dyspepsie, recherche et éradication justifiées même en l absence de lésion visible pour prévention du cancer de l estomac. Anémie par carence en fer et Carence en vitamine B12 sans cause trouvée, Purpura thrombopénique chronique idiopathique Indications spécifiques à l enfant. pas recommandé pour les douleurs abdominales fonctionnelles. L association avec les maladies suivantes n est pas établie : otite moyenne aigue, maladies parodontales, allergie alimentaire, asthme, mort subite des nourrissons, retard de croissance, obésité

36 Diagnostic des infections à Helicobacter pylori Invasives Ana-path Culture PCR Uréase Non invasives Test respiratoire Ag dans les selles Sérologie Non invasives Invasives

37 Diagnostic des infections à Helicobacter pylori Invasives Ana-path Culture PCR Uréase

38 Diagnostic des infections à Helicobacter pylori Invasives Ana-path Culture PCR Uréase Non invasives Test respiratoire Ag dans les selles Sérologie

39 Les tests réalisés à partir de prélèvements endoscopiques Le test rapide à l'uréase. diagnostic rapide, en salle d endoscopie. Sa positivité est suffisante pour initier un traitement d éradication.sa négativité n exclut pas une infection. L'anatomo-pathologie. L examen histologique détecte l infection et évalue les lésions de la muqueuse ; cinq biopsies sont recommandées. La culture. seule méthode permettant de déterminer la sensibilité de H. pylori à tous les antibiotiques. Elle est recommandée chaque fois que possible et particulièrement après échec d un traitement d éradication. Deux biopsies (antre et fundus) sont nécessaires. L amplification génique. excellente sensibilité et spécificité pour le diagnostic de l infection. Elle permet la détermination des principales mutations impliquées dans la résistance à la clarithromycine (PCR en temps réel) et à la levofloxacine (test HelicoDR ).

40 Les tests non invasifs La sérologie. Pas pour contrôle d éradication. recommandée dans les situations où les autres tests peuvent être mis en défaut : ulcère hémorragique, atrophie glandulaire, lymphome du MALT, utilisation récente d antibiotiques ou d IPP. Le test respiratoire à l urée marquée. détecte une infection active. fortement recommandé pour le contrôle de l éradication, si au moins 4 semaines après l arrêt des antibiotiques et au moins deux semaines après l arrêt d un traitement par IPP. La détection des antigènes bactériens dans les selles. Elle est recommandée pour le diagnostic et le contrôle de l éradication, si le test respiratoire n est pas réalisable.

41 Particularités chez l enfant Lorsqu une endoscopie est nécessaire, la recherche de H. pylori et l étude de sa résistance aux antibiotiques sont recommandées. L infection doit être prouvée par culture ou par l association de l histologie et du test à l uréase rapide. La sérologie n est pas recommandée. L éradication est toujours justifiée. Elle doit être contrôlée soit par test respiratoire soit par recherche d antigènes dans les selles 6 à 8 semaines après l arrêt du traitement.

42 Traitement La résistance aux antibiotiques est le facteur déterminant de l échec du traitement d éradication de H. pylori. Il faut adapter les recommandations de traitement de première ligne aux niveaux de résistance aux antibiotiques observés en France (clarithromycine 23%, fluoroquinolones 17%). La trithérapie de 7 jours à base de clarithromycine ne doit donc plus être prescrite en traitement probabiliste de première ligne en France.

43 Le traitement probabiliste de première ligne La thérapie séquentielle : recommandée en première ligne en France. La quadrithérapie à base de bismuth : alternative, (allergie β-lactamines) Le traitement séquentiel 5 jours amoxicilline (1 gr X2, 50 mg/kg/j) et un IPP double prise (1-2 mg/kg/j ) 5 jours IPP (1-2 mg/kg/j), clarithromycine (500 mg X 2, 20 mg/kg/j) et métronidazole (500 mg X 2, 20 mg/kg/j) en deux prises quotidiennes. La quadrithérapie à base de bismuth une seule gélule : 140 mg sous citrate de bismuth, 125 mg métronidazole et 125 mg tétracycline. Trois gélules 4 fois par jour avec 20 mg d oméprazole deux fois par jour pendant 10 jours. pas disponible pour les enfants.

44 Le traitement de seconde ou troisième ligne Chez l enfant, dès le premier échec d éradication: nouvelle endoscopie pour déterminer la résistance par PCR ou par culture et antibiogramme pour orienter le choix thérapeutique. Aucun traitement probabiliste ne peut être recommandé. Chez l adulte, après un échec et en l absence d isolement de la souche, les antibiotiques exposant aux résistances déjà employés dans les précédentes associations thérapeutiques ne doivent pas être réutilisés. Chez les patients n ayant pas précédemment reçu de clarithromycine, le traitement séquentiel doit être proposé ; chez les patients ayant reçu de la clarithromycine, la quadrithérapie à base de bismuth est proposée.

45 Le traitement de seconde ou troisième ligne Chez l adulte Après un échec d éradication la réalisation d un antibiogramme ou la détermination par des techniques de PCR des mutations bactériennes associées aux résistances à la clarithromycine et à la lévofloxacine est une alternative permettant de prescrire une trithérapie orientée. Chez l adulte, c est seulement après deux échecs d éradication que la pratique d une endoscopie pour isolement et antibiogramme de la souche est indispensable. En fonction de la sensibilité de la souche, on proposera : Un traitement séquentiel ou une quadrithérapie à base de Bismuth lévofloxacine (500 mgx2), amoxicilline (1 gr X2) et IPP double prise, 10 jours rifabutine (150 mgx2), amoxicilline (1 gr X2) et IPP double prise, 10 jours

46 Références Malfertheiner P, Megraud F, O Morai CA et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht IV/Florence consensus report. Gut 2012; 61: Site du GEFH : Conseils de pratique de la SNFGE : Bibliotheque/0K-Conseils-pratique/pdf/Conseil-de-Pratique-SNFGE-- H-pylori.pdf

47 POITIERS 21 ème réunion annuelle Vendredi 25 janvier 2013 GEFH GROUPE D ETUDE FRANCAIS DES HELICOBACTERS Helicobacter pylori A c t u a l i t é s Réunion parrainée par : La Société Française de Microbiologie La Société Nationale Française de Gastro-Entérologie La Société Française de Pathologie