Atelier Stratégie de prise en charge de Helicobacter pylori

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1 Atelier Stratégie de prise en charge de Helicobacter pylori Pr Jean Dominique de Korwin Université de lorraine et CHU de Nancy Groupe d Études Français des Helicobacters (GEFH) SMMAD 2013, Marrakech, 13/

2 Infection à H. pylori Déclaration d intérêts JD de Korwin Industrie: Conférencier ASTRA ZENECA : SMMAD Institutions: AFSSAPS/ANSM : : -Président GT Nutrition-Hépato-Gastro -Membre commission AMM 2012-: -Président groupe Dispositifs Médicaux -Expert ANSM GT GASTRO HAS : commission Recommandations des Bonnes Pratiques OGDPC : Commission Scientifique Indépendante médecins Associations-sociétés savantes: Administrateur FSM, SNFMI, GEFH

3 Objectifs Atelier H. pylori SMMAD Pré-tests 2. Connaître les indications de recherche de H. pylori 3. Faire le diagnostic de l infection à H. pylori 4. Traiter en 1 ère intention l infection par H. pylori 5. Connaître les facteurs d échec d éradication 6. Traiter après un ou 2 échecs l infection par H. pylori 7. Conclusions et réponses tests

4 Recommandations H. pylori Collège Américain de Gastroentérologie ème conférence européenne (Florence 2010) Recommandations GEFH-SNFGE (2012) Malfertheiner et al. Gut 2012; Lamarque et al. Hépato-Gastro 2012; de Korwin JD, Presse Med 2013

5 Objectifs Atelier H. pylori SMMAD Pré-tests

6 1-Concernant l association de H. pylori avec la prise d AINS, quelles propositions sont exactes? a) Le risque d ulcère gastroduodénal est augmenté b) Le risque d hémorragie ulcéreuse est augmenté c) Il n y a pas de risque additif lié à cette association d) L éradication de H. pylori avant traitement par AINS diminue le risque d ulcère e) L éradication de H. pylori sous traitement par AINS diminue le risque de récidive ulcéreuse

7 2-Indiquer la ou les bonne(s) proposition(s) : a) En cas d ulcère gastrique bénin non compliqué, le traitement d éradication de H. pylori est suffisant b) Après traitement d éradication de H. pylori pour un ulcère duodénal non compliqué, il est nécessaire de poursuivre le traitement antisécrétoire pendant au moins 3 semaines c) En cas d ulcère duodénal hémorragique, une sérologie positive pour H. pylori est suffisante pour traiter l infection d) En cas d ulcère associé à une prise d AINS, la recherche de H. pylori n est pas nécessaire

8 3-Indiquer la ou les bonne(s) indications de recherche(s) et de traitement de l infection à H. pylori chez l adulte : a) En cas de d œsophagite peptique sévère b) En cas d antécédent familial de cancer gastrique au 1 er degré c) En cas d infarctus du myocarde récent d) Encas d anémie ferriprive inexpliquée e) En cas de carence en vitamine B12

9 4-Quand faut-il traiter l infection à H. pylori chez l enfant? a) Encas de douleurs abdominales récurrentes fonctionnelles b) En cas d une anémie par carence martiale inexpliquée c) Encas de mort subite du nourrisson d) En cas d ulcère duodénal e) Encas de sérologie positive

10 5-Indiquer les tests validés pour le diagnostic de H. pylori en cas de prise récente d IPP? a) Test rapide de l uréase b) Examen anatomopathologique des biopsies c) Culture des biopsies d) Sérologie ELISA e) Test respiratoire f) Détection antigénique dans les selles

11 6-Parmi ces tests, indiquer ceux qui sont validés pour le contrôle de l éradication de Helicobacter pylori? a) Biopsies gastriques avec examen anatomopathologique b) Test rapide de l uréase c) Sérologie d) Test respiratoire à l urée marquée au 13 C e) Détection antigénique dans les selles

12 7-Quel(s) est (sont) le(s) traitement(s) d éradication probabiliste(s) de H. pylori recommandé(s) en 1 ère ligne? a) IPP + clarithromycine + amoxicilline pendant 7 jours b) IPP + clarithromycine + lévofloxacine pendant 7 jours c) IPP + clarithromycine + métronidazole pendant 7 jours d) IPP + amoxicilline (5 jours), puis IPP + clarithromycine + métronidazole (5 jours)

13 8-Concernant les échecs d éradication de H. pylori a) La résistance à l amoxicilline est une cause d échec fréquente b) La résistance à la clarithromycine est une cause d échec fréquente c) La résistance au métronidazole est une cause d échec fréquente d) La résistance aux quinolones est une cause d échec fréquente

14 9-Concernant le traitement de recours après échec d éradication de H. pylori a) Le retraitement avec de la clarithromycine est possible en allongeant la durée de la trithérapie de 7 à 14 jours. b) La réutilisation du métronidazole est contre indiquée. c) En cas de traitement séquentiel initial IPP + amoxicilline (5j) puis IPP + clarithromycine + métronidazole (5j), la quadrithérapie de 10 jours IPP + bismuth + tétracycline + clarithromycine est indiquée. d) Après 2 échecs d éradication, la détermination de la sensibilité aux antibiotiques est recommandée.

15 Objectifs Atelier H. pylori SMMAD Connaître les indications de recherche de H. pylori

16 Gastrite chronique à H. pylori >70 % Asymptomatique ou extra digestif 17 % 7 à 10 % Dyspepsie soulagée par éradication de Hp Ulcère peptique 4 % Complications d ulcère 3 % Cancer gastrique 0,0.. % Lymphome du MALT Malaty H. Gastroenteroloy 2007; Das et al. J Pediatr 2007; de Korwin et al. Gastroenterol Clin Biol 2008

17 Gastrite Hôte infecté Facteurs virulence H. pylori (Ilot cag) Acidité Environnement Maladies digestives associées: Ulcère duodénal (hyper-acidité) Ulcère gastrique (normo-acidité) Adénocarcinome gastrique (hypo-acidité) Malabsorption fer, vitamines C et B12

18 L'ulcère gastrique et duodénal Niveau 1a Indications formelles de recherche et d éradication de H. pylori L éradication de H. pylori (méta-analyses) : Favorise la cicatrisation Prévient la récidive des ulcères Prévient la récidive des ulcères hémorragiques Est plus efficiente que le traitement d entretien par antisécrétoires Malfertheiner et al. Gut 2012; Lamarque et al. Hépato-Gastro 2012; de Korwin JD, Presse Med 2013

19 Niveau 1a Prévention des ulcères GD (UGD) chez les consommateurs d AINS Avant de débuter le traitement par AINS : Eradication Hp réduit risque de complications ulcéreuses OR 0,26 (0,14-0,49) Traitement par AINS au long cours : Eradication insuffisante pour réduire incidence des UGD OR 0,95 (0,53-1,72) Prévention des ulcères (et hémorragies) associés aux AINS : IPP éradication Hp (méta-analyse) Eradication Hp + IPP recommandés de Korwin et al. Gastroenterol Clin Biol 2008

20 Prévention des ulcères GD (UGD) induits par l aspirine à faible dose (ASA) Niveau 1a Prévention secondaire des UGD et de leurs complications: IPP = éradication Hp IPP + éradication Hp éradication Hp Eradication de H pylori requise avant un traitement antiplaquettaire en cas d antécédent ulcéreux : Risque résiduel très faible de complications gastroduodénales de Korwin et al. Gastroenterol Clin Biol 2008

21 ACC Consensus 2008: digestive risk of antiplatelets Bhatt, Circulation 2008

22 Prévention des lésions induites par AINS/aspirine Recommandations Niveau 1a Recherche et éradication de H. pylori recommandées: avant de débuter un AINS en cas de prise d'ains ou d'aspirine faible dose et d antécédents d ulcère compliqué ou non L éradication ne dispense pas d un traitement par IPP en cas de facteur de risque associé Lamarque et al. Hépato-Gastro 2012; de Korwin JD, Presse Med 2013

23 Dyspepsie explorée par endoscopie Niveau 1a La recherche et l éradication de H. pylori sont justifiées même en l absence de lésion endoscopique Stratégie coût-efficace (sous IPP) en soins primaires (GB) Triple intérêt : 1. Guérir la dyspepsie (NNT=15) 2. Prévenir l ulcère gastroduodénal 3. Prévenir le cancer gastrique Zhao et al. J Clin Gastroenterol 2013; Mason et al. Aliment Pharmacol ther 2008

24 Dyspepsie chronique non explorée Différentes stratégies de prise en charge sont possibles : Endoscopie d emblée Si âge ans, signes d alarme Test respiratoire + endoscopie chez les patients Hp+ Test respiratoire Hp + éradication (test and treat) Si prévalence Hp 20% Traitement empirique par IPP (RGO atypique ) Malfertheiner et al. Gut 2012; Sung & McColl. Am J Gastroenterol 2007 Cochrane Database Syst Rev. 2005; Talley & Vakil, Am J Gastroenterol. 2005

25 Signes d alarme en soins primaires En cas de dyspepsie avec ( 1): amaigrissement, dysphagie, vomissements, signes d anémie, douleur nocturne, aggravation des symptômes habituels, facteurs de risque : antécédents ulcéreux ou cancéreux, prise d AINS...

26 Dyspepsie non explorée par endoscopie Niveau 1b Stratégie de tester la présence de H. pylori et de l éradiquer possible en cas de population : à forte prévalence de H. pylori à faible prévalence de résistance à la clarithromycine sans facteurs de risque d'ulcère (antécédents, âge, AINS) sans facteurs de risque de cancer gastrique Stratégie adaptée au Maroc? forte prévalence de l infection faible résistance aux antibiotiques (?) Si critères non réunis, gastroscopie première Lamarque et al. Hépato-Gastro 2012

27 Recommandations (1) de recherche et d éradication de H. pylori Indications Ulcère gastroduodénal, évolutif ou non, incluant les complications Lymphome du MALT gastrique Prise d AINS ou d aspirine à faible dose avec ulcère compliqué ou non Prévention primaire des ulcères avant de débuter un traitement par AINS Dyspepsie fonctionnelle (gastroscopie normale) Niveau de preuve Elevé Elevé Elevé Elevé Elevé Lamarque et al. Hépato-Gastro 2012

28 Lymphome du MALT gastrique Niveau 1a Eradication de H. pylori indiquée lors de la prise en charge initiale des lymphomes du MALT gastriques (quelque soit le grade) Eradication suffit à mettre la maladie en rémission surtout en cas de : lésion localisée (stade I de Cl. Ann Arbor) absence de la translocation t(11 ;18) Lamarque et al. Hépato-Gastro 2012; de Korwin JD, Presse Med 2013

29 Cancer gastrique et infection à H. pylori Niveau 2a Infection par H. pylori facteur de risque principal du cancer gastrique distal de type intestinal ou diffus Infection par H. pylori et RGO deux facteurs de risque indépendants du cancer du cardia Niveau 3a Le risque de cancer lié à H. pylori dépend: De la virulence de la bactérie de facteurs génétiques de l hôte (certaines populations) des antécédents familiaux de cancer gastrique au 1 er degré de facteurs environnement: exposition nitrates/nitrites, forte consommation de sel, faible statut socio-économique, tabac Lamarque et al. Hépato-Gastro 2012

30 Prévention du cancer gastrique par l éradication de H. pylori (lésions prénéoplasiques incluses) Méta-analyse de 6 études contrôlées Erratum après exclusion étude de Leung: RR: 0,65 (IC : 0,42 1,01) Fuccio et al. Ann Intern Med 2009

31 Principaux facteurs de risque de l adénocarcinome gastrique (1) Facteurs génétiques (10-30%): Histoire familiale de cancer gastrique (particulièrement infection par H. pylori) Cancer gastrique diffus héréditaire (mutation du gène de l E-cadhérine) Cancer colorectal héréditaire non polyposique (syndrome de Lynch de type 2), risque augmenté par H. pylori de Korwin JD, Rev Prat 2014, sous presse

32 Principaux facteurs de risque de l adénocarcinome gastrique (2) Lésions ou conditions précancéreuses : Gastrite chronique atrophique et infection par H. pylori Gastrite atrophique fundique auto-immune (+ H. pylori) Gastrectomie partielle pour lésion bénigne ou cancer Ulcère gastrique (lien principal avec H. pylori) Maladie de Ménétrier (gastrite hyperplasique) Polype gastrique adénomateux Rugge Aliment Pharmacol Ther 2012; de Korwin JD, Rev Prat 2014, sous presse

33 Atrophie muqueuse (endoscopie) H. pylori agent carcinogène gastrique (OMS 1994) États prénéoplasiques gastriques Atrophie et métaplasie intestinale (anatomie pathologique) Pas de signe endoscopique fiable de lésions prénéoplasiques Biopsies systématiques+++

34 Lésions précancéreuses gastriques Examen anatomopathologique (système de Sydney): Atrophie de la couche des glandes Métaplasie intestinale Néoplasie intra épithéliale Valeur pronostique dépendante de la sévérité des lésions, de la topographie de la gastrite et du terrain (OLGA system, stades III et IV) Recommandations européennes, Malfertheiner et al. Gut 2012; Recommandations GEFH-SNFGE, Lamarque et al. Hépatogastro 2012

35 Eradication de H. pylori et lésions précancéreuses Avant Après n Atrophie gastrique 59,9% 13,7% Métaplasie intestinale 31,7% 38,9% Ulcère peptique 11,0% 3,6% Oesophagite peptique 13,7% 27,3% Lee et al. Gut 2012

36 Lésions précancéreuses gastriques et éradication de H. pylori Niveau 2a L éradication de H. pylori réduit le risque de cancer gastrique Niveau 1a L éradication de H. pylori peut guérir la gastrite chronique et l atrophie muqueuse: Pas la métaplasie intestinale (risque résiduel cancer gastrique) Niveau 1b L éradication de H. pylori prévient le développement de l atrophie muqueuse sous IPP au long cours Recommandations européennes, Malfertheiner et al. Gut 2012; Recommandations GEFH-SNFGE, Lamarque et al. Hépatogastro 2012

37 Eradication de H. pylori et survenue de cancers métachrones après résection de cancers superficiels Fukase et al. Lancet 2008

38 Recommandations (2) de recherche et d éradication de H. pylori Indications Traitement au long cours par IPP ( 6 mois) Lésions muqueuses gastriques prénéoplasiques (atrophie, métaplasie intestinale) Antécédent de résection localisée d un cancer gastrique Antécédents familiaux de cancer gastrique au premier degré Mutation des gènes de réparation de l ADN (syndrome de Lynch) Niveau de preuve Elevé Moyen Moyen Moyen Moyen Lamarque et al. Hépato-Gastro 2012

39 Recommandations (3) de recherche et d éradication de H. pylori Indications Anémie ferriprive sans cause retrouvée Carence en vitamine B12 sans cause retrouvée Purpura thrombopénique immunologique de l adulte Prévention du cancer gastrique en cas de chirurgie bariatrique (by-pass gastrique) Niveau de preuve Moyen Moyen Moyen Faible Lamarque et al. Hépato-Gastro 2012

40 Anémie ferriprive et H. pylori Mécanismes de la carence en fer: Saignement occulte : ulcères GD, néoplasies gastriques Malabsorption du fer : gastrite fundique (hypochlorhydrie) Infection à H. pylori associée au déficit en fer: OR= 2,22 [1,52-3,24] (méta-analyse 1 15 études) L éradication de H. pylori améliore l anémie ferriprive : (métaanalyse 2 16 études): Hémoglobine (p<10-5 ) Ferritinémie (p<10-5 ) (1) Qu et al. World J Gastroenterol 2010 (2) Yuang et al. Scand J Gastroenterol 2011

41 Auteur Année H pylori Positifs n (%) H pylori éradication n (%) Remontée plaquettes n (%) Durée suivi Médiane mois Khoda /40 (63) 19/19 (100) 12/19 (63) 14,8 Ando /61 (82) 27/29 (93) 16/27 (59) 11 Hashino /22 (64) 13/14 (93) 5/13 (38) 15 Hino /30 (70) 18/21 (86) 10/18 (56) 15 Hashino (68) 52/62 (84) - (49) - Kato /20 (85) 17/17 (100) 9/17 (53) - Sato /53 (74) 27/32 (84) 10/27 (37) 6 Takahashi /20 (75) 13/15 (87) 7/13 (54) 4 Fujimura /435 (69) 161/207 (78) 79/122 (65) 12 Inaba /31 (71) 25/25 (100) 11/25 (44) 6 Suzuki /36 (69) 11/13 (85) 6/13 (46) 6 Kodama /116 (58) 44/52 (85) 27/44 (61) - Total 598/1090 (55) 427/506 (84) 192/338 (57) de Korwin JD, Presse Med 2008

42 PTI et H. pylori: études non japonaises Premier Année Pays H pylori H pylori Remontée Durée auteur Positifs éradication plaquettes Médiane n (%) n (%) n (%) mois Gasbarrini [22] 1998 Italie 11/18 (61) 8/11 (73) 8/11 (100) 4 Emilia [23] 2001 Italie 13/30 (43) 12/13 (92) 6/12 (50) 8,1 Jarque [24] 2001 Espagne 40/56 (71) 23/32 (72) 3/23 (13) 24 Veneri [26] 2002 Italie 25/35 (71) 15/16 (94) 11/15 (73) 11,7 Michel [28] 2004 Etats-Unis 16/74 (22) 14/16 (93) 0/14 (0) 11,5 Stasi [29] 2005 Italie 64/137 (47) 52/52 (100) 17/52 (33) 12 Veneri [30] 2005 Italie 34/52 (65) 32/34 (94) 17/32 (53) - Veneri [31] 2005 Italie - 41/43 (95) 20/41 (49) 31,2 Suvajdzic [32] 2006 Serbie 39/54 (72) 23/30 (77) 6/23 (26) 18 Total 283/545 (52) 220/258 (85) 88/223 (39) de Korwin JD, Presse Med 2008

43 Autres anomalies sans indication actuelle d éradication de H. pylori Facteurs de virulence de H. pylori : Souches CagA, VacA s1 Facteurs de risque de l hôte Polymorphismes des cytokines (IL-1, TNF ) Obesité Athérothrombose : Maladie coronarienne: OR=1,15 (0,96-1,37) Maladie cérébrovasculaire: OR=1,49 (1,24-1,81) AVC ischémique et Cag+: OR=2,23 (1,49-3,36) Effets protecteurs de H. pylori (non confirmés) : RGO Asthme et atopie Blaser et al. Gut 2008; Chen et al. J Infect dis 2008; Malfertheiner et al. Gut 2012

44 Le reflux gastro-oesophagien Recommandations L éradication de H. pylori n est pas un traitement du RGO Indications de recherche et de traitement de H. pylori non modifiées par la présence d un RGO Eradication recommandée en cas de traitement par antisécrétoires gastriques au long cours

45 Pour: Association inverse entre H. pylori (surtout CagA+) et asthme ou rhinite allergique ou atopie (études transversales) Parmi les enfants et adolescents de 3 à 19 ans, les porteurs de H. pylori ont 25 % moins de crises d'asthme Possible rôle protecteur dans l enfance sans effet à l âge adulte Contre: Rôle protecteur de H. pylori dans l asthme et l allergie? Etudes cas-témoins souvent négatives Possible diminution de la prévalence de H. pylori en raison de l utilisation fréquente des antibiotiques chez l enfant asthmatique Aucune démonstration de déclenchement ou survenue d asthme ou d allergie après éradication H. pylori Blaser et al. Gut 2008; Chen et al. J Infect dis 2008

46 Objectifs Atelier H. pylori SMMAD Faire le diagnostic de l infection à H. pylori H. pylori, frottis biopsie coloration gram H. pylori histologie (MEB)

47 Tests usuels sur biopsies par gastroscopie Antibiogramme (E.test) Anatomie pathologique Coloration Giemsa Anatomie pathologique Immuno-marquage Culture (agar) Anatomie pathologique Coloration argentique Test rapide de l uréase

48 Amplification génique sur biopsie (PCR) par gastroscopie

49 Biopsies gastriques Anatomie pathologique Test rapide de l uréase Performances Avant traitement Performances Après traitement Bonne sensibilité (5 biopsies) Bonne spécificité Bonne sensibilité Bonne spécificité Sensibilité moyenne Bonne spécificité (<1h) Sensibilité insuffisante Bonne spécificité (<1h) Avantages Disponibilité Remboursée Typage de la gastrite Inconvénients Performances liées à l expérience du pathologiste et au nombre de biopsies Sensibilité dépendante de la charge bactérienne, faible si IPP, antibiotiques, atrophie En salle d endoscopie Résultat rapide (<1h) Non remboursé Pas en contrôle d éradication Sensibilité dépendante de la charge bactérienne, faible si : IPP, antibiotiques, hémorragie, atrophie de Korwin et al. EMC Gastro 2014 sous presse

50 Biopsies gastriques Culture Amplification génique Performances Avant traitement Bonne sensibilité Excellente spécificité Excellente sensibilité Bonne spécificité Performances Après traitement Bonne sensibilité Excellente spécificité Données insuffisantes Avantages Test de référence Remboursée Antibiogramme (tous) Recherche génotypique Pas de milieu transport Détection résistance macrolides et quinolones Inconvénients Milieu de transport (<24 h) Centre spécialisé Sensibilité dépendante de la charge bactérienne, faible si : IPP, antibiotiques, hémorragie, atrophie Centre spécialisé Non remboursé de Korwin et al. EMC Gastro 2014 sous presse

51 L amplification génique (biopsies) Recommandations Dans les laboratoires où elle est disponible, l amplification génique est substituable à la culture pour: Le diagnostic de l infection La détection de la résistance à la clarithromycine PCR en temps réel facile et rapide en laboratoire équipé Tests commercialisés HELICO-DR : Moins performants détection résistance à la clarithromycine? Détection de (certaines) mutations responsables résistance fluoroquinolones Cambau et al. J Clin Microbiol 2009

52 Tests non invasifs (sans gastroscopie) Sérologie Détection antigènes dans les selles Test respiratoire urée 13 C

53 Tests non invasifs Performances Avant traitement Bonne sensibilité Bonne spécificité Sérologie Performances Après traitement Test inadapté Avantages Disponibilité Faible coût Remboursée Sensibilité indépendante de la charge bactérienne, non modifiée par IPP, antibiotiques, hémorragie, atrophie Inconvénients Pas de détection infection active Performances liées au kit ELISA Performances moindres chez l enfant Sensibilité insuffisante des tests rapides de Korwin et al. EMC Gastro 2014 sous presse

54 Tests non invasifs Test respiratoire à l urée 13 C Détection antigénique selles Performances Avant traitement Excellente sensibilité Excellente spécificité Excellente sensibilité Excellente spécificité Performances Après traitement Excellente sensibilité Excellente spécificité Excellente sensibilité Excellente spécificité Avantages Test global (infection active) Adapté enfant-adulte Avant et après traitement Disponibilité Inconvénients Réalisation 4 semaines après arrêt des antibiotiques et 2 semaines après arrêt des IPP, et à distance hémorragie gastroduodénale Non réalisable en cas d estomac opéré Test global (infection active) Quel que soit l âge Avant et après traitement Peu accessible en France (laboratoire) Manipulation et conservation des selles Performances liées au kit Réalisation 4 semaines après arrêt des antibiotiques de Korwin et al. EMC Gastro 2014 sous presse

55 La sérologie Recommandations Choisir les bons tests : ELISA-IgG Evaluation comparative des kits présents sur le marché français : Performances 90% pour 4 des 17 tests ELISA mais pas pour les 12 tests de diagnostic rapides Recommandée dans les situations ou les autres tests sont mis en défaut (diminution charge bactérienne ): ulcère hémorragique atrophie glandulaire lymphome du MALT utilisation récente d antibiotiques ou d IPP Burucoa et al. Helicobacter 2013

56 Le test respiratoire à l urée 13 C Recommandations Test global le plus performant : infection active Excellentes valeurs prédictives positives et négatives ( 95%), indépendamment de la prévalence de l infection Performant chez l enfant ( 2 ans), l adulte et le sujet âgé

57 Détection antigènes ou gènes bactériens dans les selles Identifie une infection active: test global de performances voisines du test respiratoire Excellentes valeurs prédictives positives et négatives ( 95%), indépendamment de la prévalence de l infection Pas d effet des IPP? Tests monoclonaux plus performants

58 Objectifs Atelier H. pylori SMMAD Traiter en 1 ère intention l infection par H. pylori

59 Traitement d éradication de H. pylori Recommandations générales Schémas adaptés aux particularités de chaque pays Médicaments et/ou durées de traitement pouvant varier suivant : Résistances aux antibiotiques Disponibilité et coût des médicaments Traitement d éradication codifié chez l enfant : schémas voisins, doses adaptées de Korwin et al. EMC Gastro 2014, sous presse

60 Succès des trithérapies probabilistes d éradication de H. pylori 70% en première ligne (IPP-C-A ou IPP-C-M) Pays développés En France: 70-75%, 7 j (GEFH 2000) Dans le monde: %, 7 j 67-79%, 10 j Vakil N & Megraud F, Gastroenterology 2007

61 Intérêt des trithérapies guidées en 1 ère ligne Protocole HELICOSTIC en France (GEFH) Etude multicentrique ayant inclus 1386 patients dont 532 infectés par H. pylori Résultats de la trithérapie probabiliste comparés à ceux d une trithérapie guidée par les résultats de HelicoDR Traitement guidé par les résultats de la PCR plus efficace qu une trithérapie empirique (IPP-C-A): 85,6% versus 72,5%, p=0.001 Trithérapie probabiliste si résist. Clari. 15% Delchier et al. JFHOD 2012, CO 26

62 Trithérapies d éradication de H. Pylori en 1ère ligne (IPP-C-A ou IPP-C-M) Trithérapies probabilistes «has been» en Europe Au Liban, éradication < 80% (LAC) : 78% à pleine ou demi dose (résistance clarithromycine?) 82% vs 62,5% si traitement macrolide dans le passé En Tunisie: OAC 69,6%, OAM 48,7% Au Maroc, éradication < 80% : OAC : 65,9% (Rabat) Sharara et al. Am J Gastroenterol , abstr IPP-AC : 78,2%, IPP-AM : 70% (Fez) Seddik et al. Eur J Clin Pharmacol 2013 Loqhmari et al. Tunis Med 2012 Lahbabi et al. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2013

63 Stratégie avec quadrithérapie séquentielle 1 ère ligne IPP amoxicilline 5 jours IPP clarithromycine métronidazole 5 jours Le cas échéant clarithromycine peut être remplacé par Lévofloxacine (résistance?) Aydin et al. Helicobacter 2009 Malfertheiner et al. Gut 2012; Lamarque et al. Hépato-Gastro 2012; de Korwin JD, Presse Med 2013

64 Méta-analyse Q séquentielle versus trithérapie 10j Pas de différence effets secondaires avec trithérapies 7 ou 10j Tong et al. J Clin Pharm Ther 2009

65 Vaira et al. Ann Intern Med 2007 Quadrithérapie séquentielle 10j (5+5) de 1 ère ligne Augmentation succès si résistance clarithromycine +++ Séquentiel 10 j IPP-A et IPP-C-Tini N (%) Trithérapie 10 j IPP-C-A N (%) P Total 133/150 (89) 115/150 (77) 0,013 Clari-résistant 8/9 (88,9) 6/21 (28,6) 0,0034 Clari-sensible 106/114 (94,7) 86/91 (94,5) NS Métrorésistant 34/35 (97,1) 20/22 (90,9) NS Métro-sensible 83/88 (94,3) 72/90 (80) 0,009

66 Quadrithérapie séquentielle (QS) vs trithérapie standard (TS) Essais randomisés au Maroc P<0,001 P<0,001 Seddik et al. Eur J Clin Pharmacol 2013 Lahbabi et al. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2013 Effets secondaires QS<TS, p=0,006

67 Stratégie avec quadrithérapie concomitante (10j) 1 ère ligne IPP amoxicilline clarithromycine métronidazole 10 j Traitement concomitant plus efficace que trithérapie (Méta-analyse: 89,7%, OR 2,86) Essa et al. Helicobacter 2009 Traitement concomitant aussi efficace (?) et bien toléré que traitement séquentiel Wu et al. Clin Gastroenterol 2010; Lamarque et al. Hépatogastro 2012; O'Connor et al. Helicobacter 2013

68 Quadrithérapies avec bismuth de 7 à 14 j Bismuth IPP Tétracycline Métronidazole Par rapport à trithérapie : pas plus efficace 1 ère L. moins facile: 4/jour moins bien tolérée Fischbach et al. Aliment Pharmacol Ther 2004 LMBT (91%) LAC (92%) LMBT (70%) LAC (57,5%) Ching et al. World J Gastroenterol 2008 Uygun et al. Clin Ther 2008 RanitidineBismuthCitrate Amoxicilline Lévofloxacine ITT:84,4%; PP: 88,5% Gené et al. Aliment Pharmacol Ther 2003 Gisbert et al. Aliment Pharmacol Ther 2008

69 OBMT (0+PYLERA ) en première ligne N= 438, randomisation Pylera plus oméprazole 10 j versus OAC 7 j OBMT plus efficace que OAC: 93% versus 70% (p<0.001) Compliance supérieure à 95% ITT 79.8% ITT 55.4% Malfertheiner et al. Lancet 2011

70 OBMT (0+PYLERA ) en première ligne Malfertheiner et al. Lancet 2011

71 Traitement d éradication en 1 ère ligne de H. pylori en France Quadrithérapie empirique ou trithérapie guidée IPP amoxicilline 5 jours IPP clarithromycine métronidazole 5 jours Ou oméprazole bismuth tétracycline métronidazole 10 jours Ou si sensibilité à la clarithromycine (culture ou PCR) IPP amoxicilline clarithromycine 7-14 jours Lamarque et al. Hépato-Gastro 2012; de Korwin JD, Presse Med 2013

72 Posologies médicaments (1) IPP (une prise matin et soir) : Esoméprazole 20 mg Lansoprazole 30 mg Oméprazole 20 mg Pantoprazole 40 mg Rabéprazole 20 mg

73 Posologies médicaments (2) Antibiotiques (une prise matin et soir) : Amoxicilline 1 g Clarithromycine 500 mg Métronidazole ou tinidazole 500 mg Lévofloxacine 250 mg Rifabutine 150 mg PYLERA (3 gélules, quatre fois par jour) : Sous citrate de Bismuth 140 mg Tétracycline 125 mg Métronidazole 125 mg

74 Objectifs Atelier H. pylori SMMAD Connaître les facteurs d échec d éradication

75 Conséquences des échecs d éradication de H. pylori 1. Contrôler l éradication : UG, UGD compliqué, MALT: biopsies (histologie, culture/antibiogramme, PCR) UD non compliqué, DF: test respiratoire, antigènes selles 2. Analyser les facteurs d échec : Observance et effets secondaires (10-30%, mineurs) Résistances: clarithromycine, lévofloxacine 3. Disposer de traitements de recours : 3 lignes de traitement (Europe, France) Malfertheiner et al. Gut 2012; Lamarque et al. Hépato-Gastro 2012; de Korwin JD, Presse Med 2013

76 Evolution de la résistance primaire aux antibiotiques de H. pylori en Europe et en France Résistance aux antibiotiques Europe 1998 (n= 1274) Europe 2008 Adultes (n=1893) Europe 2008 Enfants (n= 311) France 1998 (n= 60) France 2008 (n= 366) Clarithromycine 9,9% 17,5% 31,8% 8,3% 20,2% Métronidazole 33,1% 34,9% 25,7% 27% Lévofloxacine 14,1% 2,5% 17,8% de Korwin et al. EMC Gastro 2014 sous presse

77 Evolution de la résistance primaire aux antibiotiques de H. pylori Antibiotique Tunisie N=273 Sénégal N=108 Gambie N=64 Kenya Clarithromycine 14,6% 1% 0 0 Lévofloxacine ND 15% ND ND Métronidazole 56,8% 85% 68,8% 4,6% Amoxicilline Tétracycline ND 0 0 Ben Mansour et al. Ann Clin Microbiol Antimicrobial 2010 Seck et al. Ann Clin Microbiol Antimicrobial 201 Secka et al. Antimicrobiol Agent Chemother 2013 Kimang a et al. S Afr Med J 2010

78 Résistances primaires et secondaires de H. pylori aux antibiotiques Lignes Amoxicilline Tétracycline Métronidazole Clarithromycine Lévofloxacine 1 0% 0% 27% 18% 3% 2 3,1% 2% 41,3% 45,8% 14,6% Prévalence résistances avant (1), après échec (2) traitement (p<0,05) Romano et al. J Clin Pathol 2008 Lignes Amoxicilline Rifabutine Métronidazole Clarithromycine Ciprofloxacine 1 0% 0,4% 66% 25,7% 15% 2 0% - 50% 64,7% 18% Prévalence des résistances avant (1) et après échec (2) traitement Lamarque et al. JFHOD 2008

79 Résistance aux antibiotiques et traitement d éradication de H. pylori (1) Clarithromycine-R échec trithérapie (80%) en 1 ère ligne seulement et si résistance 15% ou quadrithérapie séquentielle Nitro-imidazolés-R échec trithérapie faible (30%) en 1 ère et 2 ème ligne possible (sauf résistance très élevée) Amoxicilline-R résistance faible (à surveiller) antibiotique-clé des 3 lignes de Korwin et al. Presse Med 2013

80 Résistance aux antibiotiques et traitement d éradication de H. pylori (2) Lévofloxacine-R échec d éradication (50%) Trithérapie recours (2 ème, 3 ème ligne) Tétracycline résistance faible (à surveiller) Trithérapie (contre-indication amoxicilline) Quadrithérapie (B-T-M-IPP) Rifabutine résistance faible (à surveiller) Trithérapie recours (2 ème, 3 ème ligne) de Korwin et al. Presse Med 2013

81 Objectifs Atelier H. pylori SMMAD Traiter après un ou 2 échecs l infection par H. pylori

82 Eradication de H. pylori en 2 lignes en France Quadrithérapie séquentielle puis PYLERA 1 ère ligne IPP amoxicilline 5 jours IPP clarithromycine métronidazole 5 jours 2ème ligne Echec oméprazole bismuth tétracycline métronidazole 10 jours Contrôle d éradication

83 Eradication de H. pylori en 2 lignes en France PYLERA puis quadrithérapie séquentielle 1 ère ligne oméprazole bismuth tétracycline métronidazole 10 jours 2ème ligne Echec IPP amoxicilline 5 jours IPP clarithromycine métronidazole 5 jours Contrôle d éradication

84 Eradication de H. pylori en 2 lignes en France Trithérapie (guidée) puis PYLERA 1 ère ligne IPP amoxicilline clarithromycine 7-14 jours 2ème ligne Echec oméprazole bismuth tétracycline métronidazole 10 jours Contrôle d éradication

85 Trithérapie de 3 ème ligne Il vaut mieux tester la résistance avant Tester quinolones et macrolides (résistance croisée dans la classe) Avant traitement de 3 ème ligne Garder la lévofloxacine en 3 ème ligne pour éviter l augmentation du taux de résistance Associer amoxicilline et IPP à: Lévofloxacine, seule quinolone validée ou Rifabutine, si résistance aux quinolones Associer lévofloxacine et furazolidone ou rifabutine à IPP si contre indication amoxicilline de Korwin et al. Presse Med 2013

86 Trithérapie lévofloxacine 7-10 j vs quadri-bismuth après échec IPP-A-C Auteurs N études Résultats IC 95% 2 Saad 6 RR 1,18 1,08-1,29 P=0,00 Gisbert 8 OR 1,80 0,94-3,46 Durée IPP-A-L Méta-analyses Saad et al. Am J Gastroenterol 2006 Gisbert et al. Aliment Pharmacol Ther 2006 N études RR IC 95% Hétérogénéité 7 jours 3 0,93 0,84-1,05 NS ; I 2 =68% 10 jours 4 1,41 1,25-1,59 P=0,03; I 2 =16% Saad et al. Am J Gastroenterol 2006; Buzas et al. J Gastroenterol Hepatol 2007

87 Eradication de H. pylori en 3 lignes en France Quadrithérapies puis trithérapies guidées 1 ère ligne IPP amoxicilline 5 jours IPP clarithromycine métronidazole 5 jours Echec 2ème ligne oméprazole bismuth tétracycline métronidazole 10 jours Echec 3ème ligne Antibiogramme Quinolone-Résistante Macrolide-Sensible Quinolone-Sensible IPP rifabutine amoxicilline 10 jours IPP clarithromycine amoxicilline 14 jours IPP lévofloxacine amoxicilline 10 jours Lamarque et al. Hépato-Gastro 2012; de Korwin JD, Presse Med 2013

88 Eradication de H. pylori en 3 lignes en France Quadrithérapies puis trithérapies guidées 1 ère ligne oméprazole bismuth tétracycline métronidazole 10 jours Echec 2ème ligne IPP amoxicilline 5 jours IPP clarithromycine métronidazole 5 jours Echec 3ème ligne Antibiogramme Quinolone-Résistante Macrolide-Sensible Quinolone-Sensible IPP rifabutine amoxicilline 10 jours IPP clarithromycine amoxicilline 14 jours IPP lévofloxacine amoxicilline 10 jours Lamarque et al. Hépato-Gastro 2012; de Korwin JD, Presse Med 2013

89 Objectifs Atelier H. pylori SMMAD Conclusions et Réponses tests

90 Indications d éradication de H. pylori (1) Des indications confirmées : Ulcères GD AINS et aspirine faible dose (antécédents ulcéreux) Dyspepsie inexplorée (prévalence Hp ) Dyspepsie fonctionnelle, Tous les lymphomes du MALT gastriques Lésions prénéoplasiques gastriques, antécédents familiaux de cancer gastrique, IPP au long cours

91 Indications d éradication de H. pylori (2) Des indications nouvelles «extra digestives» Anémies ferriprives inexpliquées Carence en B12 non auto-immunes Purpura thrombopénique immunologique

92 Recherche de H. pylori au cours d une gastroscopie (1) Méthodes diagnostiques basées sur les biopsies : Anatomie pathologique toujours : Infection à H. pylori Gastrite et lésions prénéoplasiques PCR ou culture : Infection à H. pylori Sensibilité clarithromycine Test uréase : Diagnostic rapide Couplé à anatomie pathologique

93 Recherche de H. pylori au cours d une gastroscopie (2) Si hémorragie digestive ou prise récente d IPP (depuis moins de 2 semaines) compléter par : Sérologie (avant traitement) ou test respiratoire ou antigènes dans les selles (avant et après traitement d éradication) Examens sur biopsie en contrôle d éradication au plus tôt : 4 semaines après antibiotiques ou bismuth 2 semaines après IPP

94 Indications: Dyspepsie Recherche de H. pylori sans gastroscopie Contrôle d éradication Méthodes de diagnostic non invasives: Sérologie (coût faible) ou test respiratoire ou antigènes dans les selles Contrôle d éradication par test respiratoire ou antigènes dans les selles au plus tôt : 4 semaines après antibiotiques ou bismuth 2 semaines après IPP

95 Traitement d éradication de H. pylori 1 ère /2 ème ligne : 90% de succès La fin des trithérapies (clarithromycine) Quadrithérapie séquentielle Quadrithérapie Bismuth Alternativement 3 ème ligne : déterminer sensibilité aux macrolides et quinolones et vérifier observance Utiliser trithérapie IPP avec 2 antibiotiques : amoxicilline/lévofloxacine/rifabutine

96 1-Concernant l association de H. pylori avec la prise d AINS, les propositions sont exactes : a, b, d a) Le risque d ulcère gastroduodénal est augmenté b) Le risque d hémorragie ulcéreuse est augmenté c) Il n y a pas de risque additif lié à cette association d) L éradication de H. pylori avant traitement par AINS diminue le risque d ulcère e) L éradication de H. pylori sous traitement par AINS diminue le risque de récidive ulcéreuse

97 2-La bonne proposition : C a. En cas d ulcère gastrique bénin non compliqué, le traitement d éradication de H. pylori est suffisant. b. Après traitement d éradication de H. pylori pour un ulcère duodénal non compliqué, il est nécessaire de poursuivre le traitement antisécrétoire pendant au moins 3 semaines. c. En cas d ulcère duodénal hémorragique, une sérologie positive pour H. pylori est suffisante pour traiter l infection d. En cas d ulcère associé à une prise d AINS, la recherche de H. pylori n est pas nécessaire

98 3-Indiquer la ou les bonne(s) indications de recherche(s) et de traitement de l infection à H. pylori chez l adulte : Réponses : b, d, e a) En cas de d œsophagite peptique sévère b) En cas d antécédent familial de cancer gastrique au 1 er degré c) En cas d infarctus du myocarde récent d) Encas d anémie ferriprive inexpliquée e) En cas de carence en vitamine B12

99 4-Quand faut-il traiter l infection à H. pylori chez l enfant? Réponses : b, d a) Encas de douleurs abdominales récurrentes fonctionnelles b) En cas d une anémie par carence martiale inexpliquée c) Encas de mort subite du nourrisson d) En cas d ulcère duodénal e) Encas de sérologie positive

100 5-Indiquer les tests validés pour le diagnostic de H. pylori en cas de prise récente d IPP? Réponses d, f a) Test rapide de l uréase b) Examen anatomopathologique des biopsies c) Culture des biopsies d) Sérologie ELISA e) Test respiratoire f) Détection antigénique dans les selles

101 6-Parmi ces tests, indiquer ceux qui sont validés pour le contrôle de l éradication de Helicobacter pylori? Réponses : a, d, e a) Biopsies gastriques avec examen anatomopathologique b) Test rapide de l uréase c) Sérologie d) Test respiratoire à l urée marquée au 13 C e) Détection antigénique dans les selles

102 7-Quel(s) est (sont) le(s) traitement(s) d éradication probabiliste(s) de H. pylori recommandé(s) en 1 ère ligne? Réponse : d a) IPP + clarithromycine + amoxicilline pendant 7 jours b) IPP + clarithromycine + lévofloxacine pendant 7 jours c) IPP + clarithromycine + métronidazole pendant 7 jours d) IPP + amoxicilline (5 jours), puis IPP + clarithromycine + métronidazole (5 jours)

103 8-Concernant les échecs d éradication de H. pylori Réponses b, d a) La résistance à l amoxicilline est une cause d échec fréquente b) La résistance à la clarithromycine est une cause d échec fréquente c) La résistance au métronidazole est une cause d échec fréquente d) La résistance aux quinolones est une cause d échec fréquente

104 9-Concernant le traitement de recours après échec d éradication de H. pylori Réponse d a) Le retraitement avec de la clarithromycine est possible en allongeant la durée de la trithérapie de 7 à 14 jours. b) La réutilisation du métronidazole est contre indiquée. c) En cas de traitement séquentiel initial IPP + amoxicilline (5j) puis IPP + clarithromycine + métronidazole (5j), la quadrithérapie de 10 jours IPP + bismuth + tétracycline + clarithromycine est indiquée. d) Après 2 échecs d éradication, la détermination de la sensibilité aux antibiotiques est recommandée.