AdhesiomAb Des anticorps monoclonaux à visée thérapeutique dans les carcinomes

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1 AdhesiomAb Des anticorps monoclonaux à visée thérapeutique dans les carcinomes Type d'offre : partenariat Patricia Rousselle et Charles Dumontet Institut de Biologie et Chimie des Protéines, Lyon et Centre de Recherche h en Cancérologie de Lyon

2 1 - Contexte et problématique - Carcinomes = tumeurs d origine épithéliales (colon, peau, poumon sein, foie, prostate, estomac, ORL..),représentent 90 % des cancers. - Souvent hautement invasifs avec métastases (poumon, ganglions lymphatiques..) - Mortalité importante Solutions disponibles ou utilisées Chirurgie et traitements généraux comme la chimiothérapie et l hormonothérapie. Radiothérapie i locale. l Problèmes résiduels à résoudre Cadherins Integrins Extracellular matrix Basement membrane - cytotoxicité non spécifique chimiothérapie > effets secondaires - génotoxicité - récurrence des carcinomes Besoin pour de nouvelles thérapies plus efficaces et moins toxiques - absence de test simple permettant la détection des tumeurs primaires ou récurrentes

3 2 Offre / solutions proposées Carcinoma Une famille d anticorps innovants : adhesiomab Cible un antigène d origine épithéliale spécifique des cellules tumorales Cible le microenvironnement : la laminine 332 Basement membrane adhesiomab Extracellular matrix AdhesiomAb cible le domaine LG4/5 de la laminine 332 Présent sur la laminine 332 précurseur Absent de la laminine 332 mature i.e. n est pas présent dans les tissus sains AdhesiomAb inhibe l interaction des cellules à LG4/5 par le récepteur syndécan-1 Inhibe l adhésion syndécan-1 dépendante au domaine LG4/5 Ne perturbe pas l adhésion à la laminine 332 mature LG1-3 Integrin precursor Anti-LG4/5 mature Proteoglycan (Syndecan) Extracellular matrix MONOCLONAL OC O ANTIBODIES DIRECTED AGAINST LG4-5 DOMAIN OF ALPHA3 3CHAIN OF HUMAN LAMININ-5 Brevet européen 2008-EP , Délivré PCT 2009-WO/2009/

4 2 Offre / solutions proposées Avantage / nouveauté par rapport à l'existant Ab Polyvalent : antigène cible abondant dans plusieurs carcinomes Hautement sélectif en ciblant un antigène non exprimé dans les tissus normaux Ab multifonctionnel (ELISA, WB, imunohistochimie) et détection de la cible dans les tissus (développement d un test companion), et le sang (test diagnostic) Cible caractérisée Limitations par rapport à l'existant Effets secondaires potentiels dans le processus de cicatrisation Principale concurrence Anticorps monoclonaux développés pour ces indications Petites molécules (inhibiteurs de tyrosines kinases..)

5 3 - Stade de développement / validation in vitro - Caractérisation de 3 clones 1H12, 3A11 et 15G5 - Expression dans les tissus humains normaux et cancéreux (Tran et al., Cancer Res. 2008, 68: ). - Inhibition de la migration/croissance de cellules de carcinomes de colon (HT29, HCT116) in vivo : carcinome du colon Anti LG1-3 Normal skin Skin carcinoma Anti LG1-3 Normal colon Colon carcinoma Anti-LG4/5 Anti-LG4/5 mesure de l efficacité dans un modèle murin de cancer du colon (HCT 116) ume (mm 3 ) Tumor vol 2X10 6 HCT116 cells Sub-cutaneous 150 mm 3 tumor HCT116 xenografts in scid CB17 mice 1H12 mab * * * * * * * * 4 injections 4 injections Days post-cells injection Days post-cells injection

6 Analyse immunohistologique des xénogreffes la cible est exprimée dans les nodules tumoraux (plus particulièrement à la périphérie) HES 1H12 1H12 + LG4/5 100 µm Profil d expression dans l adénocarcinome de colon humain analyse immunohistochimique de la cible de l anticorps 1H12 dans les adénocarcinomes humains. Normal colon moderate strong Marquage 1H12 dans le colon normal humain et de 2 des 10 carcinomes analysés. Les 10 carcinomes était positifs (modéré à fort). Collaboration : Jean Yves Scoazec, Centre de Recherche en Cancérologie Lyon-Est

7 Planning des étapes clé : in vivo - Poursuite des études précliniques : - Effet sur les métastases dans un modèle orthotopique de cancer de colon (HT29). - Combinaison avec la chimiothérapie conventionnelle, - Sur d autres carcinomes (sein, poumon, prostate) - Études toxicologiques i - Poursuite de l analyse de la cible chez l homme - Expression de la cible dans le sérum de patients atteint de cancer du colon métastatique (en cours avec CRB du Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon) - Expression dans les tissus normaux - Expression sur tumeurs humaines (collaboration avec la tumorothèque des HCL) Planning des étapes clé : in vitro - Mécanisme d action des anticorps (ADCC, bloquant, CDC) - Caractérisation ti de l interaction ti anticorps/lg4-5 - Structure haute résolution du complexe LG45/Fabs ou scfvs recombinants des anticorps par crystallographie au rayons X pour déterminer les interactions à l échelle de l atome et tenter de les optimiser. - Mutagénèse dans les régions variables pour augmenter l affinité

8 4 - Autres applications i envisagées cancer du sein mesure de l efficacité dans un modèle murin de cancer du sein (MDA-MB231) MB231) Tumor volume (mm 3 ) X10 6 MDAMB- 231 cells Sub-cutaneous cancer du poumon mm 3 tumor MDAMB-231 xenografts in scid CB17 mice injections * * * * Days post cells injection 4 injections * * * * Days post cell injection mesure de l efficacité dans un modèle murin de cancer du poumon (A549) Marquage avec l anticorps 1H12 sur xénogreffe Marquage avec l anticorps 1H12 sur xénogreffe (mm 3 ) Tumor volume injections 8 injections NT adhesiomab 100 mg/kg (1 injection /week) adhesiomab 100 mg/kg (2 injections / week) * * * * * * * * Days post- cells injection

9 5 - Objectif / Partenariats recherchés Recherche de financements pour poursuivre les études d efficacité, mécanistiques et d expression de la cible in vivo dans les tissus et le sang. Recherche de partenariat pour les étapes de maturation et affiner/valider la preuve de concept (efficacité, toxicité).