DIU FIEC. M Lièvre, Service de Pharmacologie Clinique de Lyon. Essais de supériorité, essais d équivalence ou de non- infériorité

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1 DIU FIEC M Lièvre, Service de Pharmacologie Clinique de Lyon Essais de supériorité, essais d équivalence ou de non- infériorité

2 Objectifs Comprendre la problématique de l équivalence et de la non-infériorité Concevoir un essai de non-infériorité Maîtriser les biais dans un essai de non-infériorité Interpréter un essai de non-infériorité Disposer des éléments pour la lecture critique d un essai de non-infériorité M Lièvre 2012

3 Supériorité, équivalence, non-infériorité Position du problème La solution statistique Détermination de la limite de non-infériorité Interprétation des résultats Méthodologie M Lièvre 2005

4 Supériorité, équivalence, non-infériorité Références internationales Guideline on the choice of non-inferiority margin 2005 ICH E9: Statistical principles for clinical trials ICH E10: Choice of control group in clinical trials CPMP points to consider on switching between superiority and non-inferiority M Lièvre 2006

5 Essais d équivalence : Justification Nouvel immunosuppresseur X, supposé être mieux toléré et aussi efficace que la cyclosporine Essai contrôlé démontre une meilleure tolérance, pas de différence significative sur la prévention des rejets aigus Que conclure? M Lièvre 2002

6 Interprétation d un risque relatif Nouveau meilleur Contrôle meilleur P < 0.05 ns ns ns 1 P < 0.05 Risque relatif Conclusion: il est impossible de démontrer l identité des groupes: «l absence de preuve n est pas la preuve de l absence» M Lièvre 2010

7 Supériorité, équivalence, non-infériorité Position du problème La solution statistique Détermination de la limite de non-infériorité Interprétation des résultats Méthodologie M Lièvre 2005

8 Essais d équivalence Essai de supériorité Nouveau meilleur Contrôle meilleur P < 0.05 Essai d équivalence Nouveau meilleur 1 ns ns Contrôle meilleur P < 0.05 Risque relatif Equivalence Pas d équivalence Δ 1 +Δ Risque relatif M Lièvre 2002

9 Essais de supériorité ou de non-infériorité Essai de supériorité Nouveau meilleur Contrôle meilleur P < ns ns P < 0.05 Risque relatif Essai de non-infériorité Nouveau meilleur Contrôle meilleur Non-infériorité Pas de non-infériorité 1 Δ Risque relatif M Lièvre 2010

10 Essais d équivalence ou de non-infériorité : intérêt Bioéquivalence (génériques, nouvelles formes pharmaceutiques, forme industrielle / expérimentale) Nouveau médicament (non-infériorité sur efficacité, avantage sur sécurité, facilité, prix..), s il existe un médicament de référence validé Biosimilaires Evaluation de la tolérance / référence Transformation secondaire d un essai de supériorité M Lièvre 2010

11 Supériorité, équivalence, non-infériorité Position du problème La solution statistique Détermination de la limite de non-infériorité Interprétation des résultats Méthodologie M Lièvre 2005

12 Importance du choix de la limite d équivalence ou de non-infériorité Nouveau meilleur Contrôle meilleur Equivalence Equivalence Pas Pas d équivalence Δ Δ Δ 0 1 +Δ +Δ +Δ Différence RR entre les groupes M Lièvre 2005

13 Essais de non-infériorité: détermination de Δ Perte d efficacité potentielle sans importance clinique par rapport aux avantages dans d autres domaines Conservation d un effet bénéfique par rapport au placebo (combinaison aux résultats référence / placebo) Placebo réel (essai à 3 bras) Placebo «putatif» M Lièvre 2002

14 Essais de non-infériorité: détermination de Δ Expérience antérieure: Référence (R) / Placebo (Pl) Exigences vis à vis de la comparaison indirecte au placebo: Nouveau (N) / Placebo (Pl) RR R/Pl 1 LS R/Pl RR RR N/Pl < 1 1 LS N/Pl < 1 RR Conséquences sur l essai de non-infériorité Nouveau / Référence Δ sans signification clinique 1 Δ RR M Lièvre 2003

15 Choix de la limite de non-infériorité Influence du mode de calcul Exemple: détermination Δ dans VALIANT Référence: méta-analyse des IEC Calcul de borne sauvant 55% effet vs pbo Par combinaison des bornes péjoratives des intervalles de confiance Δ = 1.08 Par prise en compte de l ensemble de l intervalle de confiance Δ = M Lièvre 2005

16 Choix de la limite de non-infériorité limites du raisonnement statistique Exemple: détermination Δ dans VALIANT Methode: étendue de l IC Référence: méta-analyse IEC; risque absolu=19.3% Paramètres: % préservé de l effet de captopril vs pbo; perte consentie en % RRR, en % risque, en nombre d événements pour 1000 patients années % conservé Perte consentie % RRR Perte consentie % risque Perte consentie événements M Lièvre 2007

17 Supériorité, équivalence, non-infériorité Position du problème La solution statistique Détermination de la limite de non-infériorité Interprétation des résultats Méthodologie M Lièvre 2005

18 Interprétation de l efficacité Placebo putatif: présentation (VALIANT) IEC vs placebo (méta-analyse) Valsartan vs captopril (VALIANT, PP) Valsartan vs placebo putatif Δ 1.20 RR Perte potentielle d efficacité observée = 27.3% M Lièvre 2005

19 Supériorité, équivalence, non-infériorité Position du problème La solution statistique Détermination de la limite de non-infériorité Interprétation des résultats Méthodologie M Lièvre 2005

20 Essais d équivalence et de non infériorité: biais Mauvaise observance Utilisation de traitements concomitants non en usage quand le traitement de référence a été évalué / placebo Population peu sensible au traitement Effet placebo important Utilisation de traitement de secours en cas d échec du traitement de l étude Mauvais diagnostic des événements critiques Mauvaise qualité de réalisation M Lièvre 2002

21 Equivalence / non-infériorité Choix du plan expérimental Cross-over préférable (favorise la différence) Bio-équivalence: toujours en cross-over Groupe placebo souhaitable quand on attend une réponse importante au placebo ou une sensibilité variable des patients (essai à 3 bras) Si pas de groupe placebo possible: mesures avant / après sur un critère intermédiaire M Lièvre 2004

22 Choix du traitement de référence en équivalence: danger des essais en cascade Ex: bioéquivalence. Exigences = IC90% (nouveau / référence) [0.80, 1.25] pour AUC Hypothèse: développement initial d un lot expérimental de gélules (LEg), puis production d un lot industriel de gélules (LIg) avant enregistrement, quelques années plus tard, demande pour des comprimés (C), finalement, demande pour comprimés à libération prolongée (LP) Résultats des tests de bioéquivalence: AUC (LIg / LEg) = 0.9 [0.82, 0.98] AUC (C / LIg) = 0.9 [0.82, 0.98] AUC (LP / C) = 0.9 [0.82, 0.98] En fait: AUC (LP / LEg) = 0.73 [0.62, 0.85]

23 Analyse des essais d équivalence intention de traiter ou per protocole? Analyse en intention de traiter Teste la stratégie thérapeutique Biaisée si beaucoup de perdus de vue / valeurs manquantes Biaisée si mauvaise observance Analyse per protocole Teste l effet d une modalité de traitement Nécessairement biaisée Conclusion Faire deux analyses Privilégier l analyse per protocole Interpréter selon le point de vue adopté (phase)

24 Transformation d un essai de supériorité en essai de non-infériorité CPMP: Points to consider on switching between superiority and non-inferiority. Approved July 2000 Interpréter un essai de non-infériorité trial comme un essai de supériorité Ne pose pas de problème de multiplicité Analyse en ITT Interpréter un essai de supériorité en essai de non-infériorité Limite de non-infériorité prédéfinie Analyse per-protocole Design approprié (comparateur, doses, population, critères de jugement) Essai de sensibilité suffisante Preuve (directe ou indirecte) que le traitement contrôle a montré dans l essai son efficacité habituelle Préférable: concevoir d emblée comme essai de non-infériorité M Lièvre 2007

25 Equivalence et non infériorité: conclusion L absence de différence ne permet pas de conclure à l équivalence Les essais d équivalence doivent être d une grande qualité et sont consommateurs en patients En non-infériorité ou équivalence, on admet que le nouveau traitement puisse être moins efficace que le traitement de référence d une quantité Δ (limite de non-infériorité) définie et faible La perte d efficacité consentie en non-infériorité ne se justifie qu en échange d un avantage dans un autre domaine M Lièvre 2004