Les Tumeurs Neuro-Endocrines

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1 Les Tumeurs Neuro-Endocrines Auteur : Docteur Eric Baudin 1 Date de création : janvier 2000 Editeur scientifique : Professeur Philippe Bouchard 1 Institut Gustave Roussy, 39 Rue Camille Desmoulins, Villejuif Cedex, France. baudin@igr.fr Résumé Mots-clés Nom des maladies incluses Maladies non traitées dans ce texte Critères diagnostiques/définition Diagnostic différentiel Prévalence Description clinique Prise en charge et traitements facteurs pronostiques Traitements Etiologie Conseil génétique Références Résumé Les tumeurs neuro-endocrines (TNE) sont définies par un phénotype commun caractérisé par l'expression de marqueurs généraux (neurone specifique énolase, chromogranine, synaptophysine) et de produits de sécrétions hormonales. Cette définition regroupe des tumeurs dispersées à l'ensemble de l'organisme dont les circonstances de découverte sont le plus souvent non spécifiques c'est-à-dire rarement d'emblée évocatrices d'une TNE (bilan d'un syndrome héréditaire de prédisposition aux tumeurs ou d'un syndrome clinique secondaire à une sécrétion hormonale). Au sein des TNE d'origine endodermique, les sièges les plus fréquents sont pulmonaires, iléaux, appendiculaires et rectaux ; au sein des TNE neuroectodermiques, on retrouve le cancer médullaire de la thyroïde, le phéochromocytome et le paragangliome. Le bilan d'une TNE comprendra la recherche de sécrétions hormonales et l'association éventuelle à un syndrome héréditaire de prédisposition aux tumeurs (néoplasie endocrinienne multiple, maladie de von Hippel-Lindau, neurofibromatose) qui devra être distingué d'une extension métastatique, d'une association de tumeurs sporadiques ou d'une forme multiple non héréditaire de TNE. La différenciation histologique et le stade tumoral constituent des facteurs pronostiques déterminants conduisant à des survies caractérisées par leur diversité. Le siège de la TNE joue un rôle déterminant sur l'activité biologique, l'existence d'un syndrome héréditaire associé mais aussi en tant que facteur pronostique. L'approche thérapeutique est double, antitumorale et antisécrétoire, spécialisée et multidisciplinaire. Mots-clés tumeurs carcinoïde, apudome, insulinome, gastrinome, vipome, somatostatinome, glucagonome, cancer médullaire de la thyroïde, paragangliome, phéochromocytome Nom des maladies incluses Tumeur carcinoïde, apudome, tumeur neuroendocrine gastro-entéropancréatique, insulinome, gastrinome, vipome, somatostatinome, glucagonome, tumeur endocrine du pancréas fonctionnelle, tumeur endocrine du pancréas non fonctionnelle, cancer medullaire de la thyroïde, phéochromocytome, paragangliome. 1

2 Maladies non traitées dans ce texte Les cancers médullaires de la thyroïde, les phéochromocytomes et paragangliomes sont traités à part ainsi que les syndromes héréditaires de prédisposition aux tumeurs (néoplasie endocrinienne multiple, maladie de Von Hippel-Lindau, Neurofibromatose, Sclérose Tubéreuse de Bourneville) Critères diagnostiques/définition L'histologie et l'immuno-histochimie occupent une place essentielle dans le diagnostic positif et différentiel des TNE. L'analyse histologique morphologique évoque le diagnostic en décrivant une tumeur d'architecture endocrinoïde. Celui-ci est affirmé par la mise évidence en immuno-histochimie d'une positivité pour deux des trois marqueurs généraux des TNE suivants : neuron-specific enolase, chromogranine A, synaptophysine. Les limites de l'histologie, dans le diagnostic de malignité et dans la recherche du siège primitif, doivent être rappelées. Exceptionnellement, le diagnostic de TNE est porté devant une présentation clinique et biologique typique (gastrinome, insulinome, syndrome carcinoïde, syndrome de Cushing). Diagnostic différentiel Le diagnostic différentiel dépend de la différenciation tumorale. En cas de TNE bien différenciée, les pièges diagnostiques consistent le plus souvent dans le diagnostic différentiel entre les TNE endodermiques et les TNE neuroectodermiques de type cancer médullaire de la thyroïde, phéochromocytome dont plusieurs marqueurs généraux mais aussi sécrétoires hormonaux sont communs. Dans ce cas, la mise en évidence de marqueurs épithéliaux positifs par l immuno-histochimie permet d'affirmer l'origine endodermique de la tumeur. La présentation clinique des TNE peu différenciées associant adénopathies rétropéritonéales et ou médiastinales peut faire évoquer une tumeur germinale, un lymphome, parfois un thymome, éliminés par l'analyse histologique. En revanche, le diagnostic histologique final d'un carcinome peu différencié peut se révéler difficile. Un sarcome de type Ewing, un lymphome, un mélanome ou un adénocarcinome peu différenciés, devront être systématiquement recherchés. La fréquence des TNE au sein des carcinomes peu différenciés, 13% à 50% de ce groupe de patients, justifie cette recherche systématique. Prévalence 1/ habitants par an Description clinique Elles surviennent le plus souvent aux alentours de la cinquième ou sixième décade, autant chez l'homme que chez la femme, en moyenne 10 ans avant l'âge moyen des tumeurs d'organe. Le diagnostic des TNE est le plus souvent tardif chez un patient en bon état général. Des métastases sont présentes lors du diagnostic dans la moitié des cas, en cas de TNE de l'intestin moyen (TNE du jéjunum inférieur, de l iléon, du caecum, de l appendice et du côlon droit), et dans 3 à 10% des cas, en cas de TNE dérivées de l'intestin antérieur (TNE du larynx, des bronches, du thymus, de l oesophage, de l estomac, du duodénum, de la vésicule biliaire, du jéjunum supérieur et du pancréas) ou postérieur (TNE du côlon transverse, du côlon gauche, du rectum et du pelvis). Les circonstances de découverte se caractérisent par leur diversité et leur caractère non spécifique : elles dépendent du siège et de la différenciation tumorale. Il peut s'agir : de syndrome obstructif responsable d occlusion du grêle ou de pneumopathies à répétition, de saignements (melena, rectorragies, hémoptysies), de la palpation d une masse abdominale, de la découverte d une tumeur lors d un bilan radiologique systématique (radiographie du thorax, échographie abdominale) ou d une chirurgie abdominale (appendicectomie, cholécystectomie). Une symptomatologie douloureuse abdominale intermittente est classique, en cas de TNE iléale. Le cas des TNE peu différenciées est particulier: celles-ci sont révélées par un syndrome tumoral, avec altération de l'état général, rapidement évolutif, métastatique d'emblée dans 90% des cas. Plus rarement, la présentation clinique est d'emblée évocatrice de TNE, voire de son siège. Il peut s'agir du retentissement clinique d'une sécrétion hormonale tumorale, d'un syndrome carcinoïde, du bilan d'un syndrome héréditaire de prédisposition aux tumeurs par exemple d'une néoplasie endocrinienne multiple. Le classique syndrome carcinoïde révèle une TNE dans moins de 10% des cas. Il révèle le plus souvent une TNE métastatique de l intestin moyen, ou plus rarement une TNE primitive de l intestin antérieur ou postérieur non métastatique, essentiellement bronchique. Il associe : un flush cutané, une diarrhée motrice et sécrétoire, des manifestations cardiovasculaires touchant le cœur droit essentiellement, avec dysfonctionnement des valves tricuspides ou pulmonaires, et plus rarement une hypotension artérielle, une broncho-constriction (19% des cas) réalisant 2

3 parfois un tableau asthmatiforme. Un spasme laryngé peut également s observer. La présence d'un syndrome carcinoïde conduit à une prémédication systématique des patients lors des explorations invasives et des thérapeutiques agressives. Les TNE pancréatiques fonctionnelles, sur le plan biologique, représentent la majorité des TNE pancréatiques. Certaines sont révélées par une symptomatologie clinique spécifique en rapport avec la sécrétion hormonale dominante d'insuline (hypoglycémie organique), de gastrine (ulcère récidivant, diarrhée), de vaso-intestinal peptide (diarrhée), de glucagon (diabète, manifestation cutanée, thrombose) ou de somatostatine (diabète, lithiase vésiculaire) responsables de syndromes cliniques que nous ne rappellerons pas ici. Les TNE pancréatiques cliniquement non fonctionnelles, sont révélées par un syndrome tumoral associant douleurs abdominales, perte de poids, vomissements et, plus rarement, par une ictère ou par la palpation d une masse abdominale à l examen clinique. C'est parfois encore l'évolution inhabituellement lente d'une tumeur initialement diagnostiquée comme adénocarcinome qui amène à une relecture histologique et au diagnostic de TNE. Prise en charge et traitements Le bilan est biologique, morphologique et histologique : il conduit à la caractérisation précise de la TNE comprenant l'établissement des facteurs pronostiques, la recherche d'une association à un syndrome héréditaire de prédisposition aux tumeurs et aboutissant à une démarche thérapeutique codifiée. Bilan biologique Celui-ci dépend du siège de la TNE et de sa présentation clinique et biologique (glycémie, calcémie notamment). Tumeurs neuro-endocrines dérivées de l intestin antérieur Un dosage de chromogranine A, d acide 5- hydroxyindolacetique (5 HIAA), de calcitonine et de sous-unité alpha des hormones glycoprotéiques sont réalisés ; pour le dépistage de NEM1 : dosage du calcium ionisé et de l hormone parathyroïdienne. Le bilan d'un syndrome de Cushing, d'une acromégalie, d'une hypercalcémie néoplasique sera fait en fonction de la présentation clinique et biologique. Tumeurs neuro-endocrines du pancréas, il sera pratiqué en plus un dosage de gastrine, proinsuline, C-peptide, insuline, peptide vaso-actif intestinal, glucagon, somatostatine et poly-peptides pancréatiques. Le diagnostic d insulinome repose sur la mise en évidence de l existence d une sécrétion d insuline, avec augmentation de la proinsuline et du C-peptide, lors d une hypoglycémie (<2,2 mmol) accompagnant un malaise spontané ou lors d une épreuve de jeûne, pratiquée en milieu spécialisé. Le diagnostic de gastrinome repose sur la mise en évidence d'une gastrine élevée, associée à une élévation du débit acide basal gastrique (>15 Meq/heure). Le test à la sécrétine (2UI/Kg) est positif, avec élévation du débit acide gastrique et de la gastrine. Un catéthérisme veineux avec prélèvements étagés hormonaux parfois couplé à un test de stimulation pourra être pratiqué afin de localiser des TNE pancréatiques sécrétantes de petite taille ou multiples. Cet examen est surtout utile pour la localisation des insulinomes dans le cadre des NEM1. Tumeurs neuro-endocrines dérivées de l intestin moyen Un dosage de chromogranine A et de l acide 5- hydroxyindolacétique (5-HIAA : catabolite urinaire de la sérotonine) est pratiqué. Tumeurs neuro-endocrines dérivées de l intestin postérieur aucun bilan biologique systématique bilan morphologique Il participe à la recherche de tumeur primitive et fait le bilan d extension d une tumeur neuroendocrine. Il permet le suivi des patients. Bilan d extension Le risque de malignité des TNE dépend de leur siège qui oriente la recherche d une extension ganglionnaire, péritonéale, hépatique, pulmonaire et osseuse. L imagerie conventionnelle fait appel à la radiographie standard, à l échographie abdominale, au scanner, à la scintigraphie osseuse, voire à la Résonance Magnétique Nucléaire pour le bilan des localisations hépatiques. L imagerie scintigraphique est basée sur la scintigraphie aux analogues marqués à l'indium 111 de la Somatostatine (Octréoscan). Elle permet la mise en évidence in vivo des récepteurs de la Somatostatine membranaire. Cette technique est performante pour les gastrinomes. Au stade métastatique, sa place réelle dans l exploration des autres TNE reste discutée ; elle est surtout utile du fait de sa spécificité dans l'exploration de TNE, notamment dans l'exploration des sièges abdominaux digestifs et ganglionnaires. La place de la 3

4 scintigraphie par émissions de positons (PETscan) est en cours d'étude: les TNE bien différenciées agressives semblent constituer un sous-groupe de tumeur pour lequel le PET-scan serait intéressant. Recherche d une tumeur neuro-endocrine primitive Celle-ci n est engagée qu en cas de maladie tumorale limitée. Au stade métastatique, seule la découverte d'un primitif pancréatique modifie la chimiothérapie de première ligne. L imagerie conventionnelle est souvent défaillante. En cas de TNE du pancréas, l écho-endoscopie est la technique de localisation la plus sensible. Les fibroscopies bronchiques et rectales font parties du bilan de ces tumeurs. Les techniques scintigraphiques (notamment Octréoscan et PET-Scan) ont ici leur place. Leur performance doit être précisée. Les techniques d imagerie invasive (artériographie, cathétérisme veineux transhépatique couplé à un test de stimulation intraartériel) n ont pas fait la preuve de leur intérêt dans la recherche des gastrinomes et tumeurs iléales et restent discutées par rapport à l exploration per-opératoire systématique en cas d insulinomes. bilan histologique L analyse histologique participe au bilan des TNE, elle permet de : - Classer la tumeur neuro-endocrine, en fonction de la différenciation (carcinoïde typique, carcinoïde atypique ou tumeur neuroendocrine bien différenciée, TNE peu différenciée ) - Fournir des éléments pronostiques, notamment l activité mitotique (nombre de mitoses, % de cellules Ki67 positives) - Rechercher les arguments d appartenance à une NEM1: multifocalité et hyperplasie associée des cellules endocrines. recherche d'un syndrome héréditaire de prédisposition aux tumeurs La possibilité d associations tumorales constitue une particularité des TNE. Elle est recherchée uniquement en cas de TNE de l intestin antérieur. Leur diagnostic amènera à pratiquer une étude génétique et un bilan familial. Les TNE s intègrent dans une néoplasie endocrine de type 1 dans moins de 1% à 25% des cas. Cette fréquence est variable en fonction du site de la tumeur primitive. En plus des TNE pancréatiques, les localisations bronchiques et du thymus sont classiquement associées aux NEM1 ainsi que les TNE duodénales et de l estomac, en cas de Syndrome de Zollinger- Ellison. Les TNE du pancréas peuvent se rencontrer au sein de la maladie de Von Hippel Lindau et de la Sclérose Tubéreuse de Bourneville, et les TNE duodénales associées à une neuro-fibromatose de type 1. facteurs pronostiques Il dépend du siège, de la présence de sécrétions hormonales, de la différenciation histologique et du stade TNE lors de leur découverte. La survie à cinq ans des TNE bien différenciées localisées, avec atteinte ganglionnaire ou métastatique est respectivement de 80%, 38-50% puis, 20-47%. Elle est de moins de 5% pour les TNE peu différenciées. Traitements Celui-ci fait appel à la stratégie multi-disciplinaire spécialisée et sera adapté au siège, au stade et à la différenciation histologique. L objectif est double : contrôle tumoral et des sécrétions hormonales. Traitement des sécrétions hormonales Il sera systématiquement discuté, d autant qu une exploration ou un traitement invasif est discuté. Il fait appel à: - des thérapeutiques spécifiques : inhibiteurs de la pompe à protons en cas de gastrinome (omeprazole per os, mg/jour), diazoxide (per os, mg/jour) en cas d insulinome, mais aussi anti-sérotoninergiques ou antihistaminiques, en cas de TNE dérivée de l intestin antérieur. - des thérapeutiques d action anti-sécrétoire plus général : analogues de la Somatostatine (AMM) en cas de syndrome carcinoïde ou autres sécrétions hormonales ectopiques associées. La voie sous-cutanée (Sandostatine, 450µg/jour) ou intra-musculaire (Somatuline LP, 30 mg/10-14 jours; Sandostatine LP mg/28jours) est employée ; une administration intra-veineuse a été proposée en cas de crise carcinoïde. Il s agit du traitement le plus efficace du syndrome carcinoïde : amélioration dans 70% des cas de la symptomatologie clinique, sans normalisation complète le plus souvent du bilan hormonal. L interféron alpha pourra également être utilisé en deuxième intention, en cas d échec ou d échappement. Traitement anti-tumoral La chirurgie Elle concerne les TNE bien différenciées. La chirurgie est le seul traitement curatif des TNE au stade loco-régional, notamment de l appendice, du rectum, du poumon, du pancréas ou du duodénum. Celle-ci peut être indiquée en 4

5 première intention ou en cas de réponse objective après une chimiothérapie. Le chirurgien tiendra compte : de la fréquence des fibroses mésentériques associées aux TNE iléales, des fréquentes localisations multiples et de petites tailles en cas de TNE de l intestin grêle ou de TNE du pancréas associée à une NEM 1. En cas de TNE du pancréas, l énucléation de la TNE ou une chirurgie plus large adaptée aux conditions locales est pratiquée. En cas de gastrinome sporadique une duodénotomie est discutée. En cas de NEM 1 associée à un insulinome, l intervention recommandée est la pancréatectomie distale subtotale avec énucléation des TNE de la tête du pancréas. En cas cas de NEM 1 associée à un gastrinome, l intérêt de la chirurgie est discuté. La place de la chirurgie palliative est envisagée devant une TNE stable lorsque plus de 80% de la masse tumorale peut être extirpée et en cas de complications mécaniques, notamment d'occlusion intestinale. Le traitement médical Il dépend de la différenciation tumorale, du siège et de l agressivité tumorale. Le bénéfice en terme de survie existe est démontré pour les TNE peu différenciées et les TNE du pancréas. -En cas de tumeurs neuro-endocrines peu différenciées : Celles-ci sont souvent métastatiques. Le traitement est identique, quelque soit le siège, il fait appel à la chimiothérapie systémique, associant l Etoposide au Cisplatine. Le taux de réponse objective à la chimiothérapie est de 40 à 60%, dont 25% de réponse complète, avec un bénéfice sur la survie. -En cas de tumeurs neuro-endocrines bien différenciées : Le traitement s adapte à l agressivité tumorale : En cas de TNE bien différenciées, une surveillance simple peut être observée, un traitement par analogues de la Somatostatine sera discuté en cas de progression lente, voire un traitement par Interféron alpha : ces traitements donnent respectivement des réponses tumorales objectives dans 5 à 10% des cas. En cas de TNE bien différenciées, métastatiques évolutives, la chimiothérapie est adaptée au siège de la tumeur : * TNE du pancréas : la chimiothérapie associe l Adriamycine et la Streptozotocine. Le taux de réponse est de 69% dont 16% de réponse complète avec un bénéfice sur la survie. * TNE extra-pancréatique : la chimiothérapie de référence associe la Streptozotocine et le Fluorouracile. Le taux de réponse est de 30%. De nouveaux protocoles de traitement doivent être développés. Autres traitements - Traitements loco-régionaux : il s agit d embolisation ou d occlusion transitoire de l artère hépatique ou de chimio-embolisation. Ceux-ci sont indiqués en cas de tumeurs neuroendocrines avec localisations hépatiques isolées ou prédominantes. L'effet symptomatique est quasi-constant et la réponse antitumorale observée dans 40% des cas. Leurs effets sont potentialisés par la chimiothérapie systémique. - La radiothérapie externe : est indiquée en cas de localisations osseuses douloureuses ou cérébrales. Etiologie En dehors des TNE de l'estomac secondaire à une hypergastrinémie, les mécanismes d'apparition de ces tumeurs sont inconnus. Sur le plan moléculaire l'association possible à un syndrome héréditaire de prédisposition aux tumeurs constitue une première voie de recherche. Conseil génétique Il concerne les TNE associées à un syndrome héréditaire de prédisposition aux tumeurs : se reporter aux chapitres correspondants (néoplasie endocrinienne multiple, maladie de Von Hippel-Lindau, Neurofibromatose, Sclérose Tubéreuse de Bourneville) Références Baudin E. et al. Screening for multiple endocrine neoplasia type 1 and hormonal production in apparently sporadic neuroendocrine tumors. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: Baudin et al. Tumeurs neuroendocrines gastroentéropancréatiques. Médecine Thérapeutique Endocrinologie Oct 1999, n 2. Capella C., Heitz P.U., Höffler H., Solcia E., Klöppel G. Revised classification of neuroendocrine tumours of the lung, pancreas and gut. Virchows Arch 1995; 425: Janson E.T. et al. Carcinoid tumors: analysis of prognostic factors and survival in 301 patients from a referral center. Ann Oncol 1997; 8: Kulke M.H., Mayer R.J. Carcinoid tumors. N Engl J Med 1999; 340: Modlin I.M., Sandor A. An analysis of 8305 cases of carcinoid tumors. Cancer 1997; 79:

6 Moertel C.G., Jonhson M. et al. The management of patients with advanced carcinoid tumors ans islet cell carcinomas. Ann Intern Med 1994; 120: Moertel G.G., Weiland L.H., Nagorney D.M., Dockerty M.B. Carcinoid tumor of the appendix: treatment and prognosis. N Engl J Med 1987; 317: Naunheim K.S. et al. Rectal carcinoid tumors. Treatment and prognosis. Surgery 1983; 4: Travis W.D. et al. Survival analysis of 200 pulmonary neuroendocrine tumors with clarification of criteria for atypical carcinoid and its separation from typical carcinoid. Am J Surg Pathol 1998; 22: