1983 : découverte du rétrovirus responsable: LAV (Lymphadenopathy Associated Virus), HTLV3 (Human T-Lymphotropic Virus), puis finalement appelé VIH

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2 1981 : mise en évidence d une nouvelle maladie caractérisée par un déficit immunitaire acquis, touchant les lymphocytes CD4 chez certaines catégories de personnes (hémophiles, toxicomanes, homosexuels masculins, Haïtiens), ce qui évoquait d emblée une transmission sexuelle et sanguine 1983 : découverte du rétrovirus responsable: LAV (Lymphadenopathy Associated Virus), HTLV3 (Human T-Lymphotropic Virus), puis finalement appelé VIH Mise au point des tests sérologiques : 10 fois plus de séropositifs que de gens malades! Mais en fait pas de porteurs sains 1987 : 1 ARV : AZT 1996 trithérapies = HAART et restauration immune Données récentes en faveur d un état inflammatoire chronique chez ces personnes, même avec charge virale indétectable, avec complications métaboliques, cardiovasculaires, rénales, osseuses vieillissement accéléré

3 PLAN Epidémiologie Histoire naturelle de l infection VIH VIH et système immunitaire Autres aspects physiopathogéniques : VIH et intestin VIH et cerveau VIH et vaisseaux Vieillissement

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5 Modes de transmission Virus très fragile. => Impossibilité d'infection par le simple touché, par l'utilisation des W.C. publics, par la sueur, par la nourriture, les assiettes, les verres, les couverts. Sécrétions sexuelles et sang. Présence du virus dans la salive et les larmes, mais faibles quantités, aucun cas de SIDA transmis par cette voie...

6 Modes de transmission TRANSMISSION PAR VOIE SEXUELLE : Toute relation sexuelle Sens homme-femme que femme-homme. Relations anales plus "infectantes" que les relations vaginales (micro-traumatismes) Augmentation du risque si MST Préservatif +++

7 Modes de transmission TRANSMISSION PAR VOIE SANGUINE : Différentes occasions : transfusion, injection de produits sanguins (très rares depuis le 1er Aout 1985, quasiment impossibles depuis le diagnostic génomique), seringues et aiguilles souillées, problème des UDIV Dans le milieu médical, les seringues et aiguilles ou autres instruments ne présentent plus aucun risque. Passage transplacentaire ou à l'accouchement

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15 France : Environ découvertes de séropositivité VIH par an depuis 2008 dont 25 à 30% déclarées par des médecins et biologistes de ville Source : InVS, déclaration obligatoire du VIH réalisée, depuis 2003, par cliniciens et biologistes (ville et hôpital)

16 Nombre de cas Augmentation des découvertes de séropositivité VIH depuis 2003 chez les hommes contaminés par rapports homosexuels Rapports hétérosexuels (3 600 en 2010) Rapports homosexuels entre hommes (2 500 en 2010) Année de diagnostic Usage de drogues injectables Source : InVS, déclaration obligatoire du VIH réalisée, depuis 2003, par cliniciens et biologistes (ville et hôpital) 16

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19 Plus de femmes que d hommes touchées

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21 VIROLOGIE : Pénétration muqueuse, dissémination lymphatique, intestinale, neurologique, génitale Echappement à la réponse immune Lymphopénie CD4 progressive (N=500/mm3) Apparition d infections opportunistes et de cancers Dysimmunité : hypergamma, PTI, antiphospholipides

22 AUTRES ASPECTS : Les co-infections (VHB, VHC, HPV, EBV ) sont plus graves; cancers viro-induits +++ Plus récemment: évidence d un vieillissement accéléré, état inflammatoire chronique (vasculaire +++)

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26 Le virus du SIDA Le VIH est un virus à ARN. Le VIH est un rétrovirus (= virus dont le matériel génétique est de l ARN qui est transcrit en ADN par une enzyme particulière : la transcriptase inverse).

27 Interactions dynamiques entre VIH et système immunitaire I. Tropisme et récepteurs du VIH II. III. IV. Dynamique de l activation immune et de la réplication virale Réponse immunes contre le VIH Réponses humorales spécifiques du VIH V. Réponses immunes cellulaires au VIH

28 Tropisme et récepteurs du VIH Le VIH parasite le système immunitaire en utilisant a son propre compte diverses molécules de ce système. Interaction spécifique entre la glycoprotéine d enveloppe du VIH, la GP120 et la molécule CD4, récepteur de haute affinité au VIH. Des récepteurs accessoires sont nécessaires a la pénétration du virus dans la cellule hôte (CCR5 et CXCR4 identifies en 1996)

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30 Dynamique de l activation immune et de la réplication virale L intégration du VIH dans la cellule hôte et sa réplication nécessitent une activation préalable de cette cellule. Le VIH initie sa propre réplication dans la cellule CD4+ et les macrophages infectés en utilisant des molécules intracellulaires telles que NFk-B, régulant la transcription des cytokines.

31 Dynamique de l activation immune et de la réplication virale

32 Réponses humorales spécifiques du VIH Composées d anticorps dirigés contre toutes les protéines du VIH : Protéines d enveloppe : GP120, GP41 Protéines de capside : P24 et P18, RT, nef, etc. La séroconversion survient habituellement 3 à 12 semaines après la contamination ; elle est caractérisée par l apparition quasi-concomitante des anticorps spécifiques dont la production persiste en plateau jusqu à la phase de progression de la maladie.

33 Réponses immunes contre le VIH La très grande variabilité du virus impose une adaptation constante des réponses immunes à l émergence permanente de variants viraux chez un même individu, induisant un épuisement progressif du système. Cette variabilité virale réduit également les possibilités de vaccination.

34 Réponses immunes cellulaires au VIH Lymphocytes T CD4+ auxiliaires spécifiques du VIH Réponses T cytotoxiques au VIH Cellules CD8 suppressives et chémokines

35 Lymphocytes T CD4+ auxiliaires spécifiques du VIH Produisent IL-2 et IFNγ en réponse au VIH Responsables de la non progression ou de la progression extrêmement lente de l infection.

36 Réponses T cytotoxiques au VIH Les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) représentent l un des principaux mécanismes effecteurs impliqués dans la lutte antivirale. Les CTL reconnaissent de multiples déterminants antigéniques, appelés «épitopes», dans les protéines du VIH présentées à la surface cellulaire lors de la réplication virale. L existence de cellules quiescentes, ne répliquant pas le virus, permet à ce dernier d être totalement invisible aux CTL.

37 Cellules CD8 suppressives et chémokines Interviennent dans le contrôle négatif de la réplication virale par la production de molécules dites «suppressives» RANTES, MIP-1α et MIP-1β Défensines 1,2 et 3

38 Déficit immunitaire et conséquences immunopathologiques de l infection à VIH

39 La déplétion progressive en lymphocytes TCD4+, marqueur pronostique essentiel de la maladie, constitue la principale manifestation immunopathologique induite par l infection VIH. De nombreuses anomalies fonctionnelles y sont associées, dominées par l altération des fonctions auxiliaires des lymphocytes T, apparaissant dès le début de l infection ; d autres liées à l hyper activation de l ensemble du système immunitaire.

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41 I. Lymphopénie TCD4+ II. III. IV. Évolution du déficit CD4+ dans l histoire naturelle Déficit CD4, marqueur de progression du déficit immunitaire Autres anomalies immunologiques induites par le VIH

42 I. Lymphopénie TCD4+ Le déficit quantitatif en lymphocytes CD4 induit par le VIH conduit, en moyenne en dix ans après la primo infection, à une déplétion absolue en lymphocytes T CD4+ On estime la perte moyenne en lymphocytes CD4+ à 50 cellules/mm³/an La demie vie des lymphocytes CD4 infectés a pu être évaluée entre 1 a 2 jours, et aboutit à la destruction d environ 10 milliards de cellules CD4 par jour.

43 I. Lymphopénie TCD4+ (suite) a) Réponses immunes cytotoxiques b) Activation pathologique et mort cellulaire c) Perte des capacités de production de lymphocytes CD4 d) Déficit fonctionnel ou anergie des cellules T CD4+ auxiliaires

44 Réponses immunes cytotoxiques Les cellules CD4+ infectées, exprimant à leur surface les antigènes du VIH, sont la cible de puissantes réponses CTL spécifiques du virus. Cependant des cellules «innocentes», non infectées, fixant la gp120 sur leur CD4 de surface peuvent également être détruites par d autres mécanismes de cytotoxicité, tels le complément.

45 Activation pathologique et mort cellulaire Les lymphocytes activés, même non infectés, ont une durée de vie raccourcie : l activation chronique du compartiment CD4+ peut conduire à des phénomènes d apoptose responsables de la mort de cellules «innocentes»

46 Perte des capacités de production de lymphocytes CD4 Les phénomènes de compensation (thymus, organes lymphoïdes cellules naïves) semblent s épuiser avec la progression de l infection. La capacité du VIH à infecter les lymphocytes T CD4+ du thymus paraît aujourd hui bien établie, mais l infection des précurseurs hématopoïétiques reste très hypothétique.

47 Déficit fonctionnel ou anergie des cellules T CD4+ auxiliaires Déficit fonctionnel, caractérisé par un défaut de production d IL-2, définit un état d anergie ou d aréactivité des lymphocytes TCD4+, comme le montre chez les patients la très fréquente anergie cutanée à la tuberculine De plus un défaut de production d IFN-γ caractérise le défaut de fonction auxiliaire Th1 des lymphocytes CD4. Un deuxième type de fonction auxiliaire,th2, produit notamment IL-4,IL-5 et Il-10.

48 II. Évolution du déficit CD4+ dans l histoire naturelle

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51 III. Déficit CD4, marqueur de progression du déficit immunitaire 50% des sujets ayant moins de 200 lymphocytes CD4+/mm³ ont un risque élevé d apparition d une pneumonie à Pneumocystis carinii dans les 6 mois. Une lymphopénie CD4 profonde ( < 100 voire à 50 /mm³ ) est étroitement associée aux autres infections opportunistes et peut guider les investigations, une infection sévère à CMV ou à mycobactérie atypique ne se développant qu à des taux inférieurs à 50 lymphocytes CD4/mm³.

52 IV. Autres anomalies immunologiques induites par le VIH a) Lymphocytes TCD 8+ b) Lymphocytes B c) Cellules «natural Killer»

53 Lymphocytes TCD 8+ Ils sont amplifiés à tous les stades de la maladie, en pourcentage et en valeur absolue, hormis en phase terminale du SIDA. Cette hyperlymphocytose n est pas considérée comme un marqueur de mauvais pronostic.

54 Lymphocytes B Une importante hypergammaglobulinemie, et un défaut de production d anticorps spécifiques d antigènes en réponse à une stimulation primaire. L hypergammaglobulinemie touche les IgG3, ainsi que les IgM et les IgA. Ces dernières semblent être un marqueur pronostique intéressant de l évolutivité de l infection.

55 Cellules «natural Killer» Les cellules NK sont responsables d activité cytotoxique spontanée vis-à-vis de cellules tumorales ou infectées. Ce défaut d activité NK reflète vraisemblablement le déficit T CD4+ auxiliaire et en particulier le défaut de secrétions d IL-2

56 Homéostasie et régénération des cellules T CD4 sous traitements antirétroviraux combinés Des pentes importantes d accroissement du taux de cellules T CD4 (1 à 5 CD4/mm³/jour) observées pendant les 2 à 3 premiers mois sont la plupart du temps associées à une réduction rapide et importante de la charge virale, d environ 1 à 2 log ; elles peuvent parfois s observer avec une réduction virale plus modeste de moins de 1 log A plus long terme, la vitesse d accroissement du taux de cellules CD4 se réduit, permettant cependant un gain continu de 0,1 à 0,4 cd4/mm³/jour pendant l année suivant le début du traitement.

57 Limites de la reconstitution immune fonctionnelle des traitements antirétroviraux combinés Parallèlement à la reconstitution immune contre les antigènes standards, aucune restauration de la réactivité des cellules CD4 contre le VIH lui-même n a pu être observée. Cette réactivité semble être perdue au stade de l infection chronique et n est restaurée que chez 10% de patients environ quand le traitement est instauré en phase chronique de l infection.

58 Conclusion Le VIH infecte les lymphocytes T en utilisant des récepteurs clés pour le fonctionnement du système immunitaire. La réplication intense du VIH lors de la primo-infection active des réponses immunes spécifiques assurant une maîtrise rapide mais incomplète de la charge virale, induisant la persistance d une réplication virale. Exceptionnellement, un équilibre quasi écologique entre l hôte et son virus peut permettre l état de porteur asymptomatique à long terme. Dans la très grande majorité des cas, la rupture de ce délicat équilibre entre production du VIH et activation des lymphocytes CD4 conduit à la progression de la maladie et au sida.

59 Synthèse Plus on traite tôt, meilleurs sont les résultats (pb = observance, résistance...) Pas d immunité efficace contre VIH sous ARV, donc réaugmentation de la CV à l arrêt des ARV : voie de la vaccination thérapeutique?

60 Bibliographie VIH 2004 (Guislaine Carcelain) AIDS Therapy second edition (Rphael Dolin,Henry Masur,Michael S.Saag)

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63 Physiopathologie

64 Antirétroviraux Analogues nucléosidiques inhibiteurs de transcriptase inverse AZT (Zidovudine, Rétrovir) Abacavir (Ziagen) ddi (Didanosine, Videx) Combivir (AZT + 3TC) Kivexa (ABC +3TC) ddc (Hivid) Trizivir (AZT + 3TC + Ziagen) d4t (Stavudine, Zérit) emcitrabine (Emtriva) 3TC (Lamivudine, Epivir) Analogues nucléotidiques Ténofovir (Viréad) Ténofovir plus emcitrabine = Truvada

65 Antirétroviraux Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse Névirapine (Viramune) Efavirenz (Sustiva) (teno+ftc+efv=atripla ) Etravirine (Intelence ) Rilpivirine (Edurant) Eviplera = Truvada et Edurant

66 Antirétroviraux Inhibiteurs de protéase : Ritonavir (Norvir) Nelfinavir (Viracept) Atazanavir (reyataz) Saquinavir (Invirase) Amprénavir (Agenerase /Telzir) Indinavir (Crixivan) - Lopinavir/R (Kalétra) Tipranavir (aptivus) Darunavir: Prezista

67 Antirétroviraux Inhibiteur de la fusion : enfuvirtide (Fuzéon ) Inhibiteur de l intégrase : MK 0518 Raltegravir Isentress Inhibiteur du CCR5 : Maraviroc (Celsentri ): tests génotypiques pour déterminer le tropisme, y compris sur l ADN proviral

68 Effet des ARV CV indétectable, entraîne la restauration immunitaire Remontée des CD4, d abord naïfs, puis efficaces D autant plus rapide que le Nadir est élevé

69 RESISTANCE Mutations au niveau du site d activité de la molécule antivirale : GP41 pour l enfuvirtide, Co-récepteur pour maraviroc, Reverse transcriptase pour les NRTI et NNRTI, Intégrase pour le raltégravir, Protéase pour les IP

70 Le concept de la thérapeutique antirétrovirale Le virus : 1 à 10 milliards de particules virales produites par jour Destruction progressive des CD4 et du système immunitaire Plus la charge virale est élevée, plus la destruction lymphocytaire est intense, plus l évolution de l infection vers le sida et la mort est rapide

71 Le concept de la thérapeutique antirétrovirale Abaisser au maximum la charge virale (seuil de 20 copies = virémie résiduelle) Entraîner la restauration de l immunité Associations sont plus efficaces, limitent le risque de sélection de mutants résistants Freiner (arrêter) la progression de la maladie : ça marche!

72 L éradication du VIH impossible : Inaccessibilité des antirétroviraux au niveau de réservoirs constitués de cellules latentes CD4 + Réservoirs persistants du fait de leur très longue demi-vie Réplication virale résiduelle

73 Les limites des antirétroviraux Effet incomplet sur la restauration immune Bénéfice virologique transitoire : apparition de souches virales mutantes résistantes Contraintes (observance) et toxicité potentielle: métabolique, hépatique, rénale, mitochondriale. Sans oublier les interactions médicamenteuses

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75 Tube digestif = organe cible au cours de l infection par le VIH, organe le + riche en cellules immunocompétentes de l organisme, réservoir de virus Moitié du tissus lymphoïde situé au niveau des muqueuses = réplication virale +++ Atteinte précoce (1ers jours phase aiguë) et destruction partielle Altération perméabilité muqueuse intestinale à cause de déficit en lymphocytes Th17 (impliqués dans intégrité de barrière intestinale) => libération de LPS (produits bactériens) dans le sang (contribue à inflammation permanente)

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77 Cellules microgliales et macrophages intracérébraux = réservoirs du virus Atteintes neuro-cognitives au cours du VIH : - Prévalence 64 % HAND (HIV Associated Neurocognitive Disorders - 60 % des HAND = troubles mineurs asymptomatiques - 4% des HAND = troubles symptomatiques Inflammation chronique

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79 Anomalie clinique de la répartition des graisses Anomalies métaboliques : hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, diabète Dysfonction endothéliale Inflammation chronique : épaississement intima et media des artères coronaires, prolifération cellules musculaires vasculaires Troubles de l hémostase Vieillissement prématuré

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81 Avec traitements ARV : bon contrôle de l infection => patients plus âgés qu au début de l infection et atteintes d organes identiques à population générale MAIS de façon plus précoce Virus, immunodéficience, inflammation, molécules thérapeutiques Prévention, dépistage et prise en charge de ces affections

82 Vieillissement = apparition comorbidités Organe en bonne santé => perte capacité de défense face au stress, aux infections, aux cancers => atteintes dégénératives ou prolifératives au niveau de différents tissus Os, muscles, cerveau, système cardio-vasculaire, métabolisme => augmentation prévalence de certains cancers

83 Mécanismes Vieillissement cellulaire = modification état prolifératif de la cellule (arrêt de croissance) et fonction => dommages au niveau de molécules constitutives (acides nucléiques, protéines, lipides) Accumulation atteintes moléculaires => entrée en «sénescence» de la cellule Atteinte des mitochondries => augmentation production de dérivés réactifs de l oxygène => stress oxydant => activation voies cellulaires de l inflammation, production cytokines pro-inflammatoires et chimiokines => attraction cellules de l immunité au sein des tissus concernés

84 Mécanismes Activation immune sur le long terme (exposition répétée à Ag viraux par exemple) => épuisement défenses immunitaires, apparition lymphocytes sénescents => augmentation production cytokines pro-inflammatoires (TNFα) Augmentation susceptibilité aux infections Baisse réponse vaccinale Réactivation virale (CMV, HPV, VHB, VHC) Baisse réponse humorale => IMMUNOSENESCENCE (et inflammation systémique chronique)

85 Mécanismes Concept nouveau : «Inflammaging» : rôle majeur de l inflammation à bas grade dans atteintes tissulaires du vieillissement, atteintes dégénératives +++ et aussi prolifératives Accumulation de prélamine A dans les noyaux des cellules (protéine de sénescence)

86 Vieillissement prématuré et VIH Mêmes affections que population générale 10 à 15 ans plus tôt Atteintes cumulées de plusieurs organes

87 Mécanismes Inflammation bas grade : - Présence du virus même en cas d infection contrôlée, - Déficit immunitaire (traitement insuffisant ou activation immune), - Epuisement du SI (immunosénescence) - Effet délétère de molécules ARV Patients traités et non traités D autant plus rapide que taux CD4 bas

88 Mécanismes Molécules ARV : - molécules de 1 ère génération (stavudine, zidovudine) et IP/r => stress oxydant, accumulation prélamine A, ostéoporose - risque métabolique avec modification localisation et inflammation tissus adipeux (lipoatrophie, lipodystrophie) => troubles métaboliques et cardiovasculaires Autres facteurs : âge, sexe, tabac, alcool, régime alimentaire, activité physique