LYMPHOMES et LLC du sujet âgé

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1 LYMPHOMES et LLC du sujet âgé Pr Eric DECONINCK INSERM UMR1098 Université de Franche-Comté / SFR FED 4234 Service d hématologie CHU BESANÇON Hémopathie maligne: cancer du système hématopoïétique, originaire d une cellule myéloïde ou lymphoïde SA à > 75 ans DEFINITION Hémopathies plus fréquentes chez les SA + Incidence des hémopathies malignes 1978 à 2001 Lymphomes non Hodgkiniens LLC Sdr myéloprolifératifs + MDS + LA Myélome multiple Maladie de Hodgkin I N C I D E N C E - Morton, L. M. et al. Blood 2006;107: Trends in incidence of hematopoietic neoplasms by broad subtype category, 9 SEER registries, to Sujets Âgés: Inégalité devant la chimiothérapie (Soubeyran 1999 Blood) Dépistage systématique: NON Patient en Bon EG "jeune vieux" Faisabilité de la chimiothérapie Âge biologique > 65 ans patient vulnérable chimiothérapie doses réduites patient fragile chimiothérapie individualisée Maladies rares Bilan plutôt «extensif» Pas d indication au traitement dans la plupart des hémopathies non symptomatiques (ex: LLC, myélome, lymphome de bas grade) 1

2 Quand suspecter une hémopathie maligne? Fatigue qui persiste > 4 semaines Fébricule Adénopathie (s) Signes spécifiques (saignement/pâleur/infections) Douleurs ne recédant pas sous 3-4 semaines de traitement IMPORTANT à dépistage à faire en cas de suspicion car pour la plupart des hémopathies il y a un traitement En cas de suspicion d hémopathie Pour tous: «1 er niveau» bilan sanguin: NFS - réticulocytes, fonction rénale et hépatique, LDH, CRP, électrophorèse des protides; Imagerie: Rx tx échographie abdominale Biopsie si adénopathie superficielle Éviter corticothérapie sans diagnostic si possible À la recherche du diagnostic Les résultats obtenus du 1 er niveau permettent de poser un diagnostic de probabilité: est-il utile d arriver au diagnostic définitif? OUI (la plupart des cas): suivre pour diagnostic définitif/bilan d extension NON (ex biopsie très invasive): indication à discuter? Bilan d extension Définir l utilité du bilan d extension Invasivité Traitement Survie à À discuter: RCP? Possibilité d inclusion dans un protocole? à à discuter avec le patient Bilan d extension (2) Évaluation fonctionnelle: Rénale; Hépatique; Cardiaque; Évaluation gériatrique: contexte socio-culturel, dépendances, troubles nutritionnels, dépressifs, cognitifs Importance des comorbidités Survie Patients qui peuvent bénéficier d un traitement en terme d espérance de vie Maladies curables et non curables (LLC, myélome) Traitement acceptable pour le patient? (QoL) 2

3 De plus en plus de protocoles d étude(s) pour les patients âgés (>65 ans) SA LLC GOELAMS (LLC) GELA (Lymphomes) IFM (Myélome) COSMYD (Syndromes Myéloprolifératifs) Traitements ciblés Toxicité réduite par rapport à la chimiothérapie standard Généralement bien tolérés Précautions spécifiques Ex. MabCampath (LLC): risque infectieux Ex. Glivec (LMC): OMI, toxicité GI, cytopénies 3

4 Classifications des Lymphomes 77 % 8 % Classification biologique Pathologies différenciées par leurs aspects: morphologiques immunophenotypiques genetiques cliniques Classification À usage clinique Pathologies différenciées par leurs aspects: cliniques d histoire naturelle pronostiques Thérapeutiques Une approche pratique des lymphomes LMNH Catégorie Maladie de Hodgkin Indolent Agressif Très agressif Tous types Survie des patients sans traitement Années Mois Semaines Variable Mois à années Guérison? To treat or not to treat Généralement incurable Curable dans la majorité des cas Curable dans la majorité des cas Curable dans la grande majorité des cas Différer jusqu à l apparition de symptômes Traitement rapide impératif Traitement rapide impératif Traitement impératif Hodgkin Fréquences relatives des différents lymphomes LNH LymphomesNon-Hodgkiniens Diffus grandes cellules B Folliculaire Autres LNH ~85% des LNH sont de type B 4

5 Lymphomes Adénopathies : après 65 ans il est très rare de trouver des adénopathies «réactionnelles» à devant adénopathie > 2 cm : biopsie Symptômes systémiques : fièvre, perte de poids > 10% en < 6 mois en dehors d un régime, sueurs nocturnes Signes d envahissement : Médiastin (toux, gêne respiratoire, syndrome cavale) Abdomen (HSM, OMI, masse palpable) Médullaire: anémie, thrombopénie Biopsie par voie postérieure 5

6 Biopsie avec compression Biopsie à l'aiguille STADE I: Atteinte d'une seule aire ganglionnaire STADE II: Atteinte de deux aires ganglionnaires d'un seul côté du diaphragme STADE III: Atteinte d'aires ganglionnaires de part et d'autre du diaphragme STADE IV: Atteinte viscérale non contiguë à une aire ganglionnaire E: Atteinte viscérale contiguë ou proche d'une aire ganglionnaire 6

7 Lymphomes de bas grade : peu évolutifs Lymphome folliculaire 70% stade IV au diagnostic évolution généralement lente Traitement: RT si localisé Chimiothérapie (Mabthera + CHOP) si évolutif Lymphome de la zone marginale (lymphomes MALT cas particulier) Lymphome lymphoplasmocytaire 7

8 Lymphomes agressifs Lymphomes T : CHOP x 6 pour patients < 80ans mais pronostic mauvais Lymphomes B : (R-)CHOP pour les pts <80 ans en BEG Chimio adaptées (Gemcitabine + Mabthera, Chloraminophène ), faisables en HDJ chez les sujets > 80ans / fragiles Si possible: inclure en essai clinique! Index Pronostic Lymphome Les facteurs pronostiques principaux sont : Type histologique du LNH Phénotype T ü Age > 60 ans ü Stade III, IV ü Dissémination à plus de 2 viscères ü Performance Status (index d activité OMS) > 2 ü Taux élevé de LDH Probabilité de survie de 228 lymphomes T Non- Anaplasiques et 60 T-Anaplasiques comparées avec 1,595 lymphomes B à grandes cellules. Pourcentage Survie p = MOIS depuis le début du traitement ALCL-T BCL Non-ALCL-T Modèle prédictif de survie pour les Lymphomes Non-Hodgkiniens agressifs NEJM 329: 987, 1993 Facteurs Pronostics Performance Status (>2) STADE (III-IV) 100 LDH (>N) Index Ajusté Age > 60 bas 0 Bas Intermédiaire 1 Haut Intermédiaire 2 Haut Survie 83% L LI HI H 32% Années 8

9 Overall Survival among 399 Patients Assigned to Chemotherapy with Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone (CHOP) or with CHOP plus Rituximab 18 F-Fluorodesoxyglucose Positron Emission Tomography in Aggressive Non-Hodgkin s Lymphoma : an Early Prognostic Tool for Predicting Patient Outcome. before treatment Coiffier B et al. N Engl J Med 2002;346: F-Fluorodesoxyglucose Positron Emission Tomography in Aggressive Non-Hodgkin s Lymphoma : an Early Prognostic Tool for Predicting Patient Outcome. before treatment at 2 cycles FDG-PET2 (+) at 2 cycles FDG-PET2 (-) at 4 cycles ASCO, 2003 Images de fusion TEP - TDM at 4 cycles ASCO, F-Fluorodesoxyglucose Positron Emission Tomography in Aggressive Non-Hodgkin s Lymphoma : an Early Prognostic Tool for Predicting Patient Outcome. Overall survival according to response at 2 cycles on the basis of PET LLC Définition : Prolifération maligne de lymphocytes matures, de localisation médullo-sanguine et/ou ganglionnaire. à accumulation de petits lymphocytes au niveau de sang moelle ganglions rate % survival Mécanisme principal : 80 défaut d apoptose (altération de bcl-2) FDG- PET neg n = 25 FDG- PET pos n = Epidémiologie : 50 - La + fréquente des hémopathies malignes Incidence : 5/ p = Years 2 3 ASCO, Augmente avec l âge : jamais chez l enfant, rare avant 40 ans, pic de fréquence ans, «leucémie du vieillard» - Variable selon l origine géographique : exceptionnelle en Asie. 9

10 Circonstances de découvertes Fortuite, sur une anomalie biologique (le + souvent) : Hyperlymphocytose Bilan d une anémie, d une thrombopénie Plus rarement bilan d une Ig monoclonale Adénopathies superficielles Infections récurrentes : pneumopathies, zona, sinusites, Splénomégalie rarement AEG Diagnostic positif manifestations cliniques État général habituellement conservé. Adénopathies : Concernent presque tous les patients à un moment de l évolution Superficielles souvent : plutôt cervico-axillaires, indolores, souples, symétriques. Profondes plus rarement : médiastinales, rétropéritonéales ou mésentériques Splénomégalie : inconstante, fréquente aux stades avancés Parfois : hépatomégalie, localisations lymphocytaires amygdaliennes, salivaires, digestives, pulmonaires, cutanées Diagnostic positif Arguments biologiques Hémogramme : Hyperlymphocytose absolue (> 5 G/L) : de minime sans hyperleucocytose, à majeure > 100 G/L, souvent de 20 à 50 G/L. Frottis : petits lymphocytes matures, monomorphes, présence d ombres de Gumprecht Pas de neutropénie, sauf formes évoluées Anémie et/ou thrombopénie possibles (par divers mécanismes) Immunophénotypage des lymphocytes sanguins : Permet d affirmer la monoclonalité de la prolifération Lymphocytes B (CD19+, CD20+, Ig de surface) : 95% Exprimant le CD5 (marqueur T) : Monotypie de l Ig de surface (IgM ou IgD, chaine légère unique) Immunophénotypage lymphocytaire à CD5+ CD19+ CD20+ CD23 + FMC7- chaînes légères faibles Ombre de Gumprecht Lymphocytose monomorphe Diagnostic positif Arguments biologiques Myélogramme inutile Moelle riche infiltrée par des lymphocytes matures (>25%), mais non strictement nécessaire au diagnostic. Biopsie ostéomédullaire inutile Désordres immunitaires : Hypogammaglobulinémie (20 à 50% des cas) Immunoglobuline monoclonale circulante (10%) Auto-immunisation : Ä Test de Coombs direct positif (10 à 20%) Ä Auto-anticorps anti-plaquettes positifs LLC Bilan initial Bilan d extension: fonction rénale et hépatique, acide urique, beta2 microglobuline, test de Coombs, EPP, LDH, Rx tx, échographie abdominale, myélogramme selon circonstances Comorbidités (CIRS) Evaluation gériatrique (MMT, MNA, MNAI ) 10

11 Classifications Cliniques -LLC RAI BINET Nouveaux facteurs pronostiques Temps de doublement lymphocytaire (<12 mois voire 6 mois dans les formes plus agressives) 3 ans Cytogénétique (17p-) Rai K.R., Sawitsky A, Cronkite E.P., Clinical staging of chronic lymphocytic leukaemia, Blood 46 (2) (1975) Binet J.L., Auquier A., Dighiero G., A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis, Cancer 48 (1) (1981) État mutationnel IgH 4 ans Dohner et al 2000 NEJM LLC indication au ttt Stade A ou 0: PAS D INDICATION AU TRAITEMENT (faible masse tumorale, formes peu évolutives) Observation tous les 3-6 mois. A réévaluer rapidement si: Augmentation ganglionnaire progressif Signes généraux Infections à répétitions LLC Stade B &C Si stade B ou C: Bon EG, compliant, pas de comorbidités : protocole d étude clinique (ex. LLC SA); polychimiothérapie (FCR) Âge > 80ans, état général dégradé, patient fragile: Chloraminophène (faible dose/forte dose), Endoxan, Corticoïdes Attention à Déficit immunitaire: infections par bactéries capsulés: vaccins, ttt ATB précoce réactivation herpétique (HSV - VZV CMV) à ttt par Ig IV ou en s.c. faisable à domicile; prophylaxie Zelitrex si ttt par Fludarabine; monitorage CMV Pneumocystose: prophylaxie par Bactrim F (3 cp/ semaine Anémie à traitement par EPO Neutropénie Attention à (2) traitement par G-CSF ATB à spectre élargi en cas de fièvre (ex. Augmentin 1 g x 3/jour + Ciprofloxacine 500 mg x 2/jour) 11

12 Questions Citez avec un exemple les 2 profils évolutifs des lymphomes non hodgkiniens. Quel est le traitement de référence en 2010 des LNH? Décrivez la classification d Ann Arbor des Lymphomes. Quels sont les 3 facteurs pronostiques majeurs des LNH agressifs? Questions Sur quels critères décide-t-on de traiter un lymphome indolent ou une LLC? Quel élément est quasi pathognomonique du diagnostic de LLC? Comment affirmer formellement le diagnostic de LLC? Quelle est la classification en stades évolutifs de la LLC? 12