Le point sur la maladie de Lyme

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1 Le point sur la maladie de Lyme B. Jaulhac, C. Koebel, S. De Martino Laboratoire associé au Centre National de Référence des Borrelia Laboratoire de Bactériologie Hôpitaux Universitaires de Strasbourg 1

2 Où est présente la maladie de Lyme? 2

3 B. garinii B. afzelii B burgdorferi ss B. garinii B. afzelii B. bavariensis B. spielmanii B. valaisiana B. lusitaniae Ixodes ricinus 3

4 La piqûre de tique Manque dans > 50 % des cas Point de piqûre sur le corps : pas toujours visuellement accessible Repas sanguin dure de 3 à 9 jours (Larve / Nymphe / Adulte) Piqûre de tique et sérologie Borrelia AUCUNE INDICATION Pourquoi? : Risque de transmission/piqûre : 1 à 2 % (i.e. 98 à 99 % des sérologies sont inutiles) Une seule sérologie = faussement rassurant ou faussement inquiétant Nécessiterait 2 sérums espacés d un mois (jamais réalisé en pratique) 4

5 Les trois stades de l infection Primaire (early localised Lyme borreliosis) : infection focale cutanée, avec un stade primo-secondaire de diffusion systémique de la Borrelia Secondaire (early disseminated Lyme borreliosis) : infection tissulaire focalisée (unique ou multiple) Tertiaire (late Lyme borreliosis) : manifestation(s) tardives focalisée(s) 16e Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse Borréliose de Lyme : démarches diagnostiques, thérapeutiques et préventives, Décembre 2006 Nombre de cas estimés : (EU) (US) (Asia) (Hubalek, Centre de ref OMS) Sous ou sur-estimation? : critères de définition de cas ++, réseau de généralistes uniquement ou non, formation, 5

6 Le stade primaire La notion de piqûre de tique est inconstante Erythème migrant = signe cardinal : apparaît en qqs jours à qqs semaines macule annulaire > 5 cm de Ø à croissance centrifuge -> permet d affirmer le diagnostic E. Caumes 6

7 Fréquence des manifestations cliniques Manifestations cliniques (n = 996) Manifestations disséminées (n = 136) Manifestations disséminées (14%) ACA 12% Atteintes cardiaques 4% E.M. (86%) LCB (10%) Arthrite de Lyme (27%) Neuroborrélioses (48%) Observatoire Alsace Le stade secondaire N apparait qu en l absence de traitement bien conduit de l EM ++ Neuroborrélioses ++ en Europe : Méningoradiculite, atteinte Nerfs craniens ++ Méningite, méningomyélite, méningo-encéphalite 7

8 Le stade secondaire Arthrite (pas les arthralgies++) Mono-arthrite ou oligo-arthrite (genou ++) Erythème migrant multiple ++ Le stade secondaire Rarement : Lymphocytome cutané borrélien Troubles de conduction cardiaque D. Lipsker Atteinte oculaire 8

9 Le stade tertiaire Neuro-borréliose tardive Encéphalomyélite chronique, polyneuropathie sensitive axonale Arthrites aigues récidivantes ou chroniques Acrodermatite chronique atrophiante D. Lipsker Diagnostic biologique direct Culture : laboratoire spécialisé Milieu de culture et température spécifiques, culture lente (2 à 8 semaines ), ne troublant pas le milieu liquide Sensibilité : 50% à partir d EM, 10 % à partir de LCR, ACA Recherche d ADN de Borrelia par amplification génique in vitro : EM, arthrite de Lyme et ACA : sensibilité : 65-90% ++ LCR : 10 à 40 % Très faible nombre de spirochètes dans l échantillon 9

10 Diagnostic biologique indirect Méthodes : Techniques de 1ère intention (ELISA ++) Techniques de confirmation (immuno-empreinte) Sérologie positive maladie ++ IgG cicatrice ; IgM infection récente Réactions croisées ++ western-blot de confirmation : spirochètes, EBV ++, CMV, HIV, HSV, Toxo, Paludisme pathologies dysimmunitaires ++ : FR, ANA Spécificité minimum 90% en ELISA, IFI Cut-off établi sur 100 échantillons (donneurs sains) Trousses commerciales Marquage CE insuffisant pour garantir la qualité Spécificité : évaluation / population locale Sensibilité : évaluation / cas confirmés de borréliose 10

11 Spécificité des coffrets EIA Borrelia (sur donneurs de sang) Réactions croisées et ELISA Borrelia 11

12 Immuno-empreinte (western-blot) Indication = méthode de confirmation quand technique de première intention (+) ou douteuse N est pas indiqué si ELISA (-) ++ Pas de marqueur d infection active à ce jour ++ : pas de différenciation entre infection asymptomatique et maladie pas de différenciation entre traitement efficace et maladie persistante Normes minimales recommandées par Immuno-empreinte ou western-blot (WB) Test qualitatif ++ But = objectiver la spécificité des anticorps Tests maison ou commercialisés (Ag natifs ou recombinants) Critères de positivité des WB Norme minimale : spécificité de 95% Interprétation selon le type et le nombre d Ag immunoréactifs Manque de standardisation : à valider par chaque laboratoire ++ 12

13 Evolution sérologique au cours de l infection Phase précoce (Se 50%) : IgM anti-ospc (21 kda), Fla (41 kda) Phase d état (sensibilité augmente) : IgG : plusieurs semaines après les IgM IgG anti-ospc, Fla, VlsE, 83/100, 66, 50, 32 et 18 kda Grand nombre de bandes si NB tardive, arthrite de Lyme, ACA Place des méthodes biologiques dans le diagnostic des différentes manifestations de la borréliose de Lyme 13

14 Sérodiagnostic et érythème migrant Sérologie = pas d indication : Apparition tardive des Ac : - 50 % de formes séro (-) en Europe - pas d Ig M avant 3 semaines - Ig G (+) = cicatrice ancienne? oui mais possible ré-infection Si attente d une séroconversion (6 à 8 semaines) = retard diagnostic et thérapeutique Traitement précoce = augmentation transitoire des Ig M sans séroconversion Si doute diagnostic : avis dermatologique ± recherche directe par PCR ou culture Sensibilité ELISA +Ag VlsE sur sérum (stade d érythème migrant) ELISA Enzygnost Lyme link IgG et IgM LIAISON Borrelia IgG et IgM Séropositivité G +M 72,4% 50% Spécificité IgG 98,3% IgM 90,3% IgG 96,5% IgM 92,8% Séroconversion 8/66 4/66 Marangoni A, et al. Borrelia burgdorferi VlsE antigen for the serological diagnosis of Lyme borreliosis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008;27:

15 Neuroborréliose aigue Diagnostic = clinique évocatrice + sérologie Séropositivité Ig G dans le sérum si neuroborréliose débutante : 75 à 95 % des cas selon le kit utilisé ++ Séropositivité dans le LCR dans 100 % des cas si kit adapté ++ Attention au protocole proposé par le fabricant NB aigue débutante = Ig M (+), Ig G (±) dans le sérum, augmentation du taux d IgG entre 2 sérums si 1er sérum précoce Intérêt de l Ag VlsE Sensibilité sur sérum (stade de neuroborréliose) IgG IgM Ig totales

16 Examen complémentaire : ponction lombaire - Réaction cellulaire lymphocytaire (peut manquer dans les PF isolées et au stade précoce) - Hyperprotéinorachie modérée - Sérologie Borrelia positive dans le LCR - Etude de la synthèse intrathécale d IgG anti Borrelia ++ - Culture et PCR : examens optionnels, peu sensibles Blanc F, et al. Relevance of the antibody index to diagnose Lyme neuroborreliosis among seropositive patients. Neurology, 2007;69: Principe et limites de la recherche de synthèse intrathécale d Ac anti-bb sl ELISA quantitatif Synthèse intrathécale d Ac spécifiques Rapport d Ig anti-borrelia dans le sérum et dans le LCR Rapporté à l index d Ig totales ou d albumine dans le sérum et dans le LCR Confirme la NB ( passage passif et production locale) Se = 75% Spe = 97% Faux positifs (réactions croisées) Spirochétoses, EBV, CMV, HIV, HSV, Toxo, Palud Pathologies dysimmunitaires : FR, ANA 16

17 Neuroborréliose chronique - Sérologie Borrelia négative dans le sang : chercher une autre étiologie - Sérologie Borrelia positive dans le LCR ++ - Synthèse intrathécale d IgG anti Borrelia positive - Culture et PCR : examens optionnels, peu sensibles ACA-Arthrite Diagnostic = clinique + sérologie ± histologie (ACA) Séronégativité = chercher un autre diagnostic ++ Taux élevés en Ig G IgM (+) dans 15 % des cas, sans signe de gravité Séropositivité peut persister 10 ans après traitement 17

18 Le syndrome post-lyme? - Asthénie, algies diffuses, plaintes cognitives > 6 mois après ABthérapie correcte d une maladie de Lyme avérée Rôle de Borrelia non démontré Une antibiothérapie prolongée ne modifie pas l évolution A différencier d une infection persistente Recommandations pour le diagnostic biologique en fonction des formes cliniques Formes cliniques Indications et résultats des examens essentiels au diagnostic Examens optionnels Érythème migrant AUCUN examen AUCUN Neuro-borréliose précoce Lymphocytome borrélien - Réaction cellulaire lymphocytaire dans le LCR et/ou hyperprotéinorachie - Sérologie positive dans le LCR, parfois retardée dans le sang ++ - Synthèse intrathécale d IgG spécifiques - Aspect histologique du lymphocytome - Sérologie positive ou séroconversion (sang) - Culture et/ou PCR du LCR - Séroconversion ou ascension du titre sérique des IgG Culture et/ou PCR du prélèvement cutané Atteinte cardiaque - Sérologie positive (sang) Sur avis spécialisé 16e Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse, Borréliose de Lyme, SPILF, Décembre

19 Recommandations pour le diagnostic biologique en fonction des formes cliniques Formes cliniques Indications et résultats des examens essentiels au diagnostic Examens optionnels Arthrite - Sérologie positive dans le sang à titre habituellement élevé (IgG) - Liquide articulaire inflammatoire Culture et/ou PCR sur liquide et/ou tissu synovial Neuro-borréliose chronique - Synthèse intrathécale d IgG spécifiques Culture et/ou PCR du LCR Acrodermatite chronique atrophiante Formes oculaires - Aspect histologique évocateur - Sérologie positive à titre élevé (IgG) - Sérologie positive (sang) - Confirmation par avis spécialisé Culture et PCR du prélèvement cutané Sur avis spécialisé 16e Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse, Borréliose de Lyme, SPILF, Décembre 2006 Situations au cours desquelles la sérologie n a pas d indication Sujets asymptomatiques Dépistage systématique des sujets exposés Piqûre de tique sans manifestation clinique Érythème migrant typique Contrôle sérologique des patients traités 16e Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse, Borréliose de Lyme, SPILF, Décembre

20 Algorithme diagnostique décisionnel en cas de suspicion de borréliose de Lyme 20

21 Recommandations thérapeutiques pour la prise en charge de la phase primaire de la borréliose de Lyme : traitement par voie orale ADULTE ANTIBIOTIQUE POSOLOGIE DURÉE 1 e ligne Amoxicilline 1 g x 3/j jours ou Doxycycline 100 mg x 2/j Ou 200 mg x 1/j jours 2 e ligne Céfuroxime-axétil 500 mg x 2/j jours 3 e ligne si CI 1 re et 2 e lignes ou allergie Azithromycine 500 mg x 1/j 10 jours Recommandations thérapeutiques pour la prise en charge de la phase primaire de la borréliose de Lyme : traitement par voie orale ANTIBIOTIQUE POSOLOGIE DURÉE ENFANT 1 re ligne < 8 ans Amoxicilline 50 mg/kg/j en trois prises jours > 8 ans Amoxicilline ou Doxycycline 2 e ligne Céfuroxime-axétil 3 e ligne si CI 1 re et 2 e lignes ou allergie Azithromycine 50 mg/kg/j en trois prises 4 mg/kg/j en deux prises, maximum 100 mg/prise 30 mg/kg/j en deux prises, maximum 500 mg/prise 20 mg/kg/j en une prise, maximum 500 mg/prise jours jours 10 jours FEMME ENCEINTE OU ALLAITANTE 1 re ligne Amoxicilline 1 g x 3/j jours 2 e ligne Céfuroxime-axétil 500 mg x 2/j jours 3 e ligne si CI 1 re et 2 e lignes ou allergie à partir du 2 e trimestre de grossesse Azithromycine 500 mg x 1/j 10 jours 21

22 Traitement des stades secondaire et tertiaire de la borréliose de Lyme Situations cliniques Paralysie faciale (PF) isolée Options thérapeutiques 1 re ligne 2 e ligne Doxycycline PO 200 mg/j 14 à 21 jours ou Amoxicilline PO 1 g x 3/j 14 à 21 jours ou Ceftriaxone IV/IM 2 g/j 14 à 21 jours Autres formes de neuro-borréliose dont PF avec méningite Atteintes cardiaques Arthrites aiguës Acrodermatite atrophiante Arthrites récidivantes ou chroniques Ceftriaxone IV/IM 2 g /j 21 à 28 jours Doxycycline PO 200 mg/j 21 à 28 jours Doxycycline PO 200 mg/j 30 à 90 jours ou Ceftriaxone IM/IV 2 g/j 14 à 21 jours Pénicilline G IV MUI/j 21 à 28 jours ou Doxycycline PO 200 mg/j 21 à 28 jours Amoxicilline PO 1 g x 3/j 21 à 28 jours Prévention primaire Éviter le contact avec les tiques Information du public, des sujets exposés et des professionnels de santé nécessaire Risque et modalités de transmission de Bbsl Phases de développement des tiques et modalités d extraction de la peau Manifestations cliniques Possibilités de prévention et de traitement 22

23 Prévention primaire en zone d endémie Protection mécanique vêtements longs et fermés Répulsifs cutanés sauf enfant < 30 mois DEET, IR 35/35, citrodiol Femme enceinte : IR 35/35 Répulsifs vestimentaires Perméthrine (sauf jeune enfant) si exposition répétée Efficacité partielle et risque toxique possible Prévention secondaire Détection et retrait rapide d une ou plusieurs tiques Examen minutieux du revêtement cutané Extraire la tique par une technique mécanique (risque de transmission existe dès les premières heures d attachement et s accroit avec le temps, élevé si 48 h) Désinfecter le site de la piqûre Surveiller la zone pour dépister un érythème migrant Une piqûre de tique expose à la transmission d agents pathogènes bactériens, viraux et parasitaires Prévention anti-tétanique nécessaire 23

24 Prévention secondaire en zone d endémie antibioprophylaxie? L antibioprophylaxie systématique après piqûre de tique n est pas recommandée A discuter au cas par cas si risque élevé : piqûres multiples long délai d attachement fort taux d infestation des tiques Modalités : Doxycycline PO : 200 mg monodose Amoxicilline PO : 3 g/j 10 à 14 j 24

25 Situations particulières pour l antibioprophylaxie Femme enceinte : pas de risque démontré de malformation fœtale Amoxicilline PO : 3 g/j 10 j Enfant âgé < 8 ans Amoxicilline PO : 50 mg/kg/j 10 j Immunodéprimé : risque théorique de dissémination Amoxicilline PO : 3 g/j j Doxycycline PO : 200 mg monodose Borréliose de Lyme = la plus fréquente des maladies transmises par les tiques. Si tableau atypique penser aux autres pathogènes transmis par les tiques Diagnostic = clinique + épidémiologie + biologie (sérologie) Interpréter la sérologie en fonction du stade clinique ++ : Inutile au stade de piqûre ou d EM Doit être positive si ACA ou arthrite Neuroborréliose : coupler sérum et LCR synthèse intra-thécale PCR si forme cutanée ou articulaire atypique ou rechute 25