CERVEAU MASCULIN CERVEAU FEMININ. Dr Sébastien Machefaux - Psychiatre SHU - Pr Marie-Odile Krebs - Centre Hospitalier Sainte Anne - Paris

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1 CERVEAU MASCULIN CERVEAU FEMININ Dr Sébastien Machefaux - Psychiatre SHU - Pr Marie-Odile Krebs - Centre Hospitalier Sainte Anne - Paris

2 PLAN A. Morphométrie cérébrale B. Neuroimagerie électrophysiologique, moléculaire et métabolique C. Neuroimagerie fonctionnelle D. Connectivité structurale et fonctionnelle E. Influence des hormones sur la structure et la fonction du cerveau

3 MORPHOMETRIE CEREBRALE

4 MORPHOMETRIE CEREBRALE M F Volume cérébral absolu > hippocampe, noyau caudé, gyrus cingulaire antérieur > amygdale, hypothalamus (BSTc, INAH3) > Proportion de susbtance grise > Lüders et al., 2002 Ruigrok et al., 2004 Rushton et Anckey, 2009 Filipek et al Murphy et al Giedd et al. 1997, 2006 Paus et al Raz et al Giedd et al.1997, 2006 Neufang et al Byne et al Swaab 2008 Cosgrove et al., 2007 Lüders et al., 2002 lobe temporal, cervelet, gyrus lingual > gyrus précentral, cortex orbitofrontal et pariétal inférieur droit, cortex préfrontal dorsolatéral Proportion de substance blanche > > Goldstein et al Carne et al Good et al Nopoulos et al Good et al Luders et al. 2005, 2009 Schlaepfer et al Cosgrove et al., 2007 Lüders et al., 2002 Asymétrie hémisphérique : droit fronto-temporale droite temporale postérieure et occipto-pariétale gauche Epaisseur corticale pariéto-frontal : gyrus frontal inf et sup temporo-occiptal : gyrus temporal sup, pole temporal G > > Filipek et al Yucel et al Kovalev et al Carne et al Savic and Lindstrom 2008 Im et al., 2006 Sowell et al.,2007 Luders et al, 2006

5 Morphométrie cérébrale Comparaison de l anatomie cérébrale entre transsexuels et contrôles, notamment structures spécifiques sexuellement dimorphiques Sans hormonothérapie ou facteur contrôlé volume cérébral Garcia-Falgueras et Swaab, 2008 méthodologie Kruijver et al., 2000 analyses anatomique post mortem Rametti el al., 2011 Zhou et al, 1995 études de neuroimagerie in vivo résultat différence retrouvée intermédiaire entre F et M : M - FtM et MtF - F 1. Substance blanche 2. Substance grise 3. Epaisseur corticale

6 Morphométrie cérébrale - Substance blanche Corps calleux décrit comme sexuellement dimorphique données contradictoires Comparaison transsexuels vs. contrôles pas de différence statut intermédiaire des transsexuels plus proche du sexe désiré Emory et al., 1991 Yokota et al., 2005

7 Morphométrie cérébrale - Substance blanche Methodologie M MtF FtM F DTI FA Rametti el al., 2011 DTI FA Kranz et al., 2014 MD Kranz et al., 2014 Pattern de microstructure de la SB fascicule longitudinal supérieur fascicule fronto-occipital inférieur forceps mineur Sans hormonothérapie Rametti et al Rametti et al Rametti et al voie corticospinale

8 Morphométrie cérébrale - Substance grise Structures cérébrales dimorphiques M F BSTc : subdivision centrale du noyau du lit de la strie terminale de l hypothalamus : contrôle des réponse autonomiques, neuroendocrines et comportementales en connexion avec l amygdale, l hippocampe, le cortex préfrontal médian > Byne et al Swaab 2007 INAH3 : 3ème noyau interstitiel de l hypothalamus antérieur : comportement maternel et sexuel, sécrétion de gondatrophines > En volume et en nombre de neurones à somastatine

9 Morphométrie cérébrale - Substance grise INAH3 et BSTc en taille et nombre de neurones MtF = F FtM (2 sujets) = M Putamen MtF vs F ou M MtF proche F pas de différence MtF vs (F et M) Jonction temporo-pariétale droite cortex insulaire et frontal inférieur droit putamen thalamus Garcia-Falgueras et Swaab, 2008 Kruijver et al., 2000 Zhou et al., 1995 Hormonothérapie contrôlée Lüders et al., 2009 Savic et Arver, 2011 Sans hormonothérapie Savic et Arver, 2011

10 Morphométrie cérébrale - Substance grise SG (F et M) > (FtM et FtM) cervelet gyrus angulaire gauche lobe pariétal inférieur gauche MtF plus proche de F que des M gyri occiptal inférieur et moyen droits gyri lingual et fusiforme gyrus temporal inférieur droit FtM plus proche des M que de F gyri pré et post central gauches cingulaire postérieur gauche gyrus calcarine précunéus Simon et al Sans hormonothérapie Différences plus marquées par le sexe que par l identité de genre

11 Morphométrie cérébrale - Epaisseur corticale Zubiaurre-Elzora et al., 2013 MtF vs M : épaisseur corticale : orbitofrontal, insulaire et occipital médial FtM vs F : similaire, vs. M : épaisseur corticale : pariétal et temporal Sans hormonothérapie MtF vs M : à G : cortex orbito-frontal, gyrus frontal moyen, gyrus orbito-frontal à D : cortex pariétal, sillon temporal supérieur, gyrus temporal inférieur, gyri linguale et fusiforme Luders et al., 2012

12 Morphométrie cérébrale

13 Morphométrie cérébrale dans le transsexualisme Les cerveaux des sujets MtF et FtM se sont pas entièrement féminisés ou masculinisés. Certaines des structures sexuellement dimorphiques semblent féminisées / incomplètement masculinisées ou masculinisées / incomplétement féminisées. Résultats contradictoires Facteurs confondants orientation sexuelle hormonothérapie de réassignation sexuelle. => marqueur neuro-anatomique du transsexualisme.

14 NEUROIMAGERIE ELECTROPHYSIOLOGIQUE MOLECULAIRE METABOLIQUE

15 électrophysiologie Blumer, 1969 Wålinder, /5 MtF et FtM : pattern atypique temporo-pariétal Hoeing et Kenna, 1979 MtF similaire à F : excitabilité fréquence rapide bêta et gamme de l hémisphère droit des régions frontales et temporales Grasser et al Flor-Henry, 2010

16 Neuro-imagerie moléculaire et métabolique : PET, SEPCT CORTEX CINGULAIRE MOYEN contrôle moteur, génération du mouvement Hoffsaedter et al., 2014 lien émotions négatives signaux moteurs Pereira et al., 2010 contrôle cognitif Shackman et al., 2011 ASYMETRIE DISTRIBUTION SERT M vs F associées aux différences de contrôle cognitif liées au sexe Huster et al., 2011 PET : distribution SERT CCM D>G M F MtF asymétries D/G indépendantes du sexe très similaires dans les 3 groupes Kranz et al., 2014

17 Neuro-imagerie moléculaire et métabolique : PET, SEPCT rcbf SPECT : FtM vs. F cortex cingulaire antérieur gauche insula droite Natawa et al.; 2010 Régions fonctionnellement liées et associées au désir sexuel et à la stimulation sexuelle visuelle Insula : conscience corporelle de soi Craig 2009 Arnow et al., 2002 Redouté et al., 2000 Craig, 2009 Karnath et al. 2005

18 Neuroimagerie électrophysiologique, métabolique et moléculaire

19 NEUROIMAGERIE FONCTIONNELLE

20 Neuroimagerie cérébrale Berglund et al., 2008 PET 2 phéromones fonctionnelle 1 Sans hormonothérapie MtF non homosexuel F MtF M AND 4,16-androstadien-3-one hypothalamus hypothalamus amygdale BSTc : taille et nombre de neurones MtF proche F et non M EST estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol amygdale cortex pyriforme amygdale cortex pyriforme Chemo-signaux socialement pertinents sécrétés par H et F Activation hypothalamique différenciée selon le sexe Gower et Rupareila, 1993 Thysen et al., 1968 Savic et al., 2001

21 Neuroimagerie cérébrale Burke et al., 2014 fonctionnelle 2 METHODE Activation hypothalamique / stimulation olfactive : androstadienone Contrôles (garçons et filles) 39 enfants pré-pubertaires 41 adolescents GID (garçons et filles) 36 enfants pré-pubertaires 38 adolescents

22 Neuroimagerie cérébrale Burke et al., 2014 fonctionnelle 2 RESULTATS Différence sexuée de réponse à l androstadienone déjà presente parmi les enfants pré-pubertaires contrôles et donc développée durant la période périnatale et non de maturation sexuelle par les hormones gonadiques pendant la puberté

23 Neuroimagerie cérébrale Burke et al., 2014 fonctionnelle 2 Filles DG Ado vs Filles Ctrl : aucune différence vs Garçons Ctrl : aucune différence Pas de différence significative ni / sexe désiré (Garçons Ctrl) - ni / sexe réel (Filles Ctrl) vs Filles Ctrl : différence significative (Tab. 2; Fig. 3B,E). vs Garçons Ctrl : pas de différence significative (Figure 3F) Absence d activation hypothalamique comme chez les adolescents garçons Ctrl. Garçons DG Prépub Prépub Ado vs Garçons Ctrl : aucune différence (Table 3; Figures 2B,D,E) vs Filles Ctrl : différence significative Activation hypothalamique comme chez les garçons Ctrl vs Garçons Ctrl : différence significative (Tab. 2; Fig. 3C,G,H). vs Filles Ctrl : pas de différence significative (Figure 3F) Activation hypothalamique comme chez les adolescentes filles Ctrl.

24 Neuroimagerie cérébrale Burke et al., 2014 fonctionnelle 2 Filles DG Ado vs Filles Ctrl : aucune différence vs Garçons Ctrl : pas d activation typique liée au sexe (F) Pas de différence significative ni / sexe désiré (Garçons Ctrl) - ni / sexe réel (Filles Ctrl) vs Filles Ctrl : différence significative liée au genre (Tab. 2; Fig. 3B,E). vs Garçons Ctrl : pas de différence significative (Figure 3F) Absence d activation hypothalamique comme chez les adolescents garçons Ctrl. Garçons DG Prépub Prépub Ado vs Garçons Ctrl : aucune différence (Table 3; Figures 2B,D,E) vs Filles Ctrl : différence significative liée au genre Activation hypothalamique comme chez les garçons Ctrl vs Garçons Ctrl : différence significative liée au genre (Tab. 2; Fig. 3C,G,H). vs Filles Ctrl : pas de différence significative (Figure 3F) Activation hypothalamique comme chez les adolescentes filles Ctrl.

25 Neuroimagerie cérébrale Burke et al., 2014 fonctionnelle 2

26 Neuroimagerie cérébrale Burke et al., 2014 fonctionnelle 2 DISCUSSION Orientation sexuelle = facteur confondant proportion très importante d orientation homosexuelle, mais il est difficile d en tenir compte du fait de l âge, facteur confondant à nuancer pas de différence d activation hypothalamique à l AND entre femmes hétérosexuels et lesbiennes Dans l étude précédents : pas d effet de l orientation sexuelle Berglund et al., 2006 Berglund et al., 2008 Prévalence DG = 2,3% population d enfants ou d adolescents transsexuels avec jumeaux (96 paires de monozygotes et 61 paires de dizygotes). Composante génétique de la variance = 62% Coolidge, 2002

27 Neuroimagerie cérébrale Gizewski et al., 2009 fonctionnelle 3 IRMf pattern activation cérébrale MtF, F et M à la visualisation de scènes érotiques Sans hormonothérapie M vs F : activation thalamus, amygdale, cortex insulaire et orbito-frontal similaire à la littérature aucun pattern spécifiques pour F Hamann et al., 2004, Karama et al., 2002, Stoléru et al., 2012 comparaison M vs FtM identique à la comparaison M vs F l activation cérébrale des FtM à la visualisation de scènes érotiques est identique à celle des F Orientation sexuelle facteur confondant : contrôles hétérosexuels, FtM mixte majoritairement hétérosexuels

28 Junger et al., 2014 Neuroimagerie cérébrale Perception du genre dans la voix 4 groupes : MtF traités, MtF non traités, M, F Tâche : identifier les voix M non ambigues F non ambigues ambigues transformées vers le sexe opposé Aucune différence entre MtF traités et non traités «opposite sex effect» : les voix de l autre sexe sont mieux reconnues. fonctionnelle 4 voix M ou F MtF vs M : activation parahippocampe G, gyrus calcarine,gyrus lingual bilatéral, cuneus, insula, aire triangulaire hémisphérique D MtF vs F : actication cortex préfrontal médial, cortex cingulaire rostral antérieur, gyrus temporal supérieur D, gyrus précentral, cuneus, précuneus G, cervelet et thalamus voix ambiguës MtF vs M : aires préfrontales MtF vs F : idem => MtF : manque d identification du sexe biologique

29 Neuroimagerie cérébrale fonctionnelle

30 CONNECTIVITE STRUCTURALE & FONCTIONNELLE

31 Connectivité structurale Ingalhalikar et al., 1993 Sans hormonothérapie Hahn et al., 2014 F vs M : connectivité INTERhémisphérique MtF vs M : connectivité INTERhémisphérique entre régions corticales et subcorticales/limbiques M vs F : connectivité INTRAhémisphérique FtM vs F : connectivité INTRAhémisphérique entre régions corticales et subcorticales/limbiques

32 IRMf resting state : réseaux visuels, sensori-moteur, default-mode (DMN) Connectivité fonctionnelle Santarnecchi et al.,2012 Un transsexuel FtM homosexuel non traité avec SOPK, vs. 50 contrôles hétérosexuels (F, M) FtM plus proche du sexe biologique que du genre désiré Différence connectivité fonctionnelle sujets homo- vs hétérosexuels Hu et al., 2013

33 Connectivité fonctionnelle 10 MtF et 13 FtM non traités Lin et al., 2014 Ku et al. 2013

34 Connectivité structurale et fonctionnelle

35 INFLUENCE DES HORMONES SUR LA STRUCTURE ET LA FONCTION DU CERVEAU

36 1. Morphométrie cérébrale Influence des hormones sexuelles sur la morphologie cérébrale développement prénatal puberté et début de l âge adulte traitement hormonal de réassignation sexuelle MtF et FtM vs M et F Ctrl, IRM avant et 4 mois après traitement, vol. cérébral total, et vol hypothalamique FtM : testostérone Genazzani et al., 2007 Neufang et al., 2009 Witte et al., 2010 Neufang et al Hulshoff Pol et al., 2006 Zubiaurre-Elorza et al., 2014 SG corticale et sub corticale (thalamus D). vol. cérébral total pas de différence avant TTT entre MtF et M, ni FtM et F MtF : anti-androgènes et oestrogènes SG corticale et sub corticale (thalamus D et pallidum D) élargissement ventriculaire

37 Zubiaurre-Elorza et al., 2014 FtM : testostérone MtF : anti-androgènes et oestrogènes

38 2. Connectivité fonctionnelle Hormones sexuelles modifient le resting state Maki et Resnick, 2001 Oestradiol et progestérone connectivité fonctionnelle entre aires corticale et sub-corticale Testostérone connectivité fonctionnelle entre aires corticale et sub-corticale connectivité fonctionnelle entre aires sub-corticales Peper et al Donc le traitement hormonal de réassignation sexuelle devraient modifier le resting state

39 3. Task-related activity NEUROPSYCHOLOGIE M F Espace (ROTATION MENTALE) > Language > Fonctions exécutives ou contrôle cognitif Invalidation de ces résultats par méta-analyses récentes Hyde 2016 Différences sexuées par le réseau d activation cérébrales

40 NEUROPSYCHOLOGIE M F Espace (ROTATION MENTALE) > Language > Fonctions exécutives ou contrôle cognitif Invalidation de ces résultats par méta-analyses récentes Hyde 2016 Différences sexuées par le réseau d activation cérébrales

41 3. Task-related activity Concentration en hormones sexuelles influence la performance à certaines tâches spécifiques et notamment celles pour lesquelles des différences selon le sexe existent Plusieurs capacités cognitives (notamment visuospatiales) des sujets contrôles seraient modulées par les concentration hormonales sexuelles Supériorité de l homme pour les capacités visuospatiales effets des hormones sexuelles Van Goozen et al., 1995 Hampson, 1995 Halpern et al., 2007 Silverman et al., 2007 Clint et al., 2012

42 3. Task-related activity Avantage de l homme pour la rotation mentale est corrélé voire conditionné par de hautes concentrations en testostérone Les hommes hypogonadiques qui reçoivent de la testostérone de substitution améliorent leur performance et augmentent le métabolisme cérébral en glucose pendant une tache de rotation mentale Modulation des capacités visuo-spatiales des femmes selon les taux de testostérone et d oestradiol au cours du cycle menstruel : meilleurs scores pendant la phase menstruelles, quand les taux d oestrogènes sont bas. Zitzmann et al., 2001 Hausmann et al., 2000 capacités visuo-spatiales positivement influencées par la testostérone négativement influencées par l oestradiol

43 3. Task-related activity Effets du traitement hormonal de réassignation sexuelle induit un décalage de performance vers le sexe désiré chez des sujets transsexuels Renversement de la différence typique sexuée des performances de taches visuo-spatiales parmi les FtM et les MtF. performances visuo-spatiales parmi les FtM fluence verbale parmi les MtF Slabbekoorn et al., 1999 Van Goozen et al mémoire visuelle parmi les FtM Pas d effet par un traitement par oestrogène parmi les MtF sur la mémoire verbale Gómez-Gil et al Miles et al., 1998

44 3. Task-related activity Données contradictoires Transsexuels homosexuels : effet plafond? as the transsexuals also had performance scores similar to subjects of the desired sex pre-treatment. van Goozen et al pas de preuve d un pattern de type féminin dans les performances cognitives de MtF traités plusieurs fonctions cognitive dont rotation mentale, capacités arithmétiques et verbales : aucune différence de performance entre controls et patients traités Wisniewski et al Haraldsen et al Oh et al. 2012

45 CONCLUSION