Suivi du syndrome métabolique induit par les antipsychotiques atypiques : recommandations et perspectives pharmacogénétiques

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1 Suivi du syndrome métabolique induit par les antipsychotiques atypiques : recommandations et perspectives pharmacogénétiques pratique Rev Med Suisse 2008 ; 4 : E. Choong A. Solida C. Lechaire P. Conus C.B.Eap Follow-up of the metabolic syndrome induced by atypical antipsychotics : recommandations and pharmacogenetics perspectives Despite a better overall tolerance as compared to classical antipsychotics, atypical antipsychotics are not devoid of side-effects, notably metabolic factors (weight gain, alteration of lipid and glucose profile). These side-effects are very troubling concerning long term morbidity and mortality and may also influence compliance towards drugs. The department of psychiatry of the Hospital University Centre has established a guideline on the clinical monitoring of patients receiving atypical antipsychotics, based on recently published consensus, which will be presented here. In addition, recent studies show that weight gain and metabolic alterations induced by this type of medication may be influenced by the genetic background of the patients. Such studies should allow, in the near future, to adapt the treatment for each patient. Malgré une tolérance globale améliorée par rapport aux antipsychotiques classiques, les atypiques ne sont pas dénués d effets secondaires, notamment métaboliques (prise de poids, altération du profil lipidique et glycémique). Ceux-ci sont particulièrement préoccupants en termes de morbidité et mortalité à long terme. En se basant sur des consensus récemment publiés, le département de psychiatrie du Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV) a établi une directive sur le suivi clinique des patients recevant des atypiques, directive que nous présentons ici. En outre, des études en pharmacogénétique montrent que la prise de poids et les altérations métaboliques induites par ce type de médication peuvent être influencées par le patrimoine génétique des patients. Ceci permet d espérer que, dans un avenir proche, le traitement pourra être adapté individuellement à chaque patient. INTRODUCTION L arrivée sur le marché des antipsychotiques de seconde génération (dits «atypiques») a représenté un progrès significatif dans le traitement des psychoses. En comparaison des antipsychotiques de première génération, la réponse au traitement des troubles du spectre de la schizophrénie a été améliorée. Ces antipsychotiques ont une efficacité comparable à celle des neuroleptiques typiques sur les symptômes positifs et une moindre tendance à aggraver les symptômes négatifs ou à induire des effets secondaires, en particulier extrapyramidaux. 1 En conséquence, les recommandations actuelles, tant européennes que nord-américaines, proposent les antipsychotiques atypiques comme médicaments de premier choix dans le traitement de la schizophrénie et des autres troubles psychotiques. Cependant, des publications récentes ont montré que leur prescription peut entraîner un syndrome métabolique avec une prise de poids parfois importante, une modification de l indice de masse corporelle (IMC), une obésité abdominale, une altération du profil lipidique et glycémique et/ou une hypertension. Des consensus publiés par différentes sociétés médicales soulignent l importance d un suivi efficace et attentif des effets secondaires induits par cette médication, en particulier le syndrome métabolique. 2-4 Suite à ces recommandations, une directive a été établie pour le suivi clinique des patients du département de psychiatrie du CHUV recevant un antipsychotique atypique. ANTIPSYCHOTIQUES ATYPIQUES ET SYNDROME MÉTABOLIQUE Des études montrent une prévalence deux à quatre fois plus élevée de problèmes métaboliques et une prévalence environ double de décès dus à un problème cardiovasculaire dans une population de patients schizophrènes par rapport à la population générale. 5 Les maladies cardiovasculaires représentent ainsi une des causes principales de l excès de mortalité chez les patients souffrant de schizophrénie. 5, Revue Médicale Suisse 17 septembre 2008 Revue Médicale Suisse 17 septembre

2 Tableau 1. Recommandations sur le suivi du syndrome métabolique chez les patients recevant des antipsychotiques atypiques (AA) Historique familial Poids, Tour Tension Glycémie c Profil et personnel a IMC b de taille artérielle lipidique c,d Avant AA X X X X X X Première 1 mois X année 2 mois X 3 mois X X X X 1 x trimestre X 1xan X X X X (X) a Historique familial et personnel sur : obésité, diabète, dyslipidémie, hypertension ou problèmes cardiovasculaires. b IMC : indice de masse corporelle : poids (en kg) / taille 2 (en m 2 ). Un IMC de 25 à 30 est synonyme de surpoids, supérieur à 30 d obésité et supérieur à 40 d obésité morbide. c A jeun. d Profil lipidique : cholestérol total, HDL, LDL et triglycérides. (X) Pour les patients avec un profil lipidique normal, une mesure tous les cinq ans est conseillée. Cet excès de mortalité, associé à une plus grande prévalence de facteurs de risques cardiovasculaires (obésité, dyslipidémie, diabète, hypertension, inactivité physique, tabagisme), est en partie liée à la maladie et aux comportements qui peuvent y être associés, mais aussi en grande partie, à l utilisation des antipsychotiques. 7,8 Ainsi, de nombreuses publications récentes montrent qu un traitement avec l olanzapine et la clozapine et, dans une moindre mesure, avec la quétiapine et la rispéridone, entraîne une prise de poids associée à des désordres métaboliques tels qu une hyperglycémie, une hypercholestérolémie et une hypertriglycéridémie. Ces effets n ont, par contre, pas ou peu été observés avec l aripiprazole. 9 Plusieurs revues de la littérature sur la prise de poids et le syndrome métabolique induits par les antipsychotiques atypiques ont été publiées RECOMMANDATIONS SUR LE SUIVI DU SYNDROME MÉTABOLIQUE La procédure pratique visant à dépister la survenue de troubles métaboliques s inscrit dans le contexte d une prise en charge plus large de la santé physique des patients souffrant de troubles psychiatriques en général et de psychose en particulier. Les directives relatives au suivi des effets secondaires métaboliques sont décrites dans le tableau 1. Ce schéma est utilisé lors de l instauration d un traitement antipsychotique atypique ou lors d un changement de traitement antipsychotique. Dans ce dernier cas, on considère comme début du traitement le moment effectif du changement, avant de commencer le croisement entre les deux médicaments. Après la première année, si les valeurs sont stables et dans les normes, les contrôles vont s effectuer environ une fois par trimestre ou une fois par an. 2,3 Des valeurs limites ont été définies pour le syndrome métabolique (tableau 2). 13 Des contrôles plus fréquents que ceux mentionnés dans le tableau 1 peuvent être envisagés en fonction de l état clinique du patient, des résultats des contrôles des paramètres cliniques et biologiques (c est-à-dire en cas 0 Revue Médicale Suisse 17 septembre 2008 Tableau 2. Caractérisation du syndrome métabolique (présence de trois des éléments suivants) 13 Tour de taille Femmes 88 cm Hommes 102 cm Triglycérides Femmes 1,54 mmol/l Hommes 1,82 mmol/l Cholestérol HDL Femmes 1,3 mmol/l Hommes 1,0 mmol/l Tension artérielle 130/85 mmhg Glycémie (à jeun) 5,8 mmol/l d obésité, d hyperglycémie, d hyperlipidémie, etc.) lors de certaines associations médicamenteuses (par exemple, prescriptions de comédications susceptibles d induire une prise de poids ou un syndrome métabolique tels que le valproate, le lithium ou la mirtazapine). Il faut cependant relever que certains antipsychotiques classiques peuvent également induire une prise de poids significative. 11 De manière générale, une implication du médecin généraliste traitant est encouragée, de manière à favoriser un cadre de suivi optimal de cet aspect du traitement. Il est conseillé, à titre préventif, mais en tout cas lors d une augmentation égale ou supérieure à 5% du poids initial, ou en cas d altérations significatives et durables de la glycémie et du profil lipidique, d instaurer des mesures d hygiène de vie (régime, activité sportive, consultation diététique). 2 Lors de telles altérations, le bilan risques/bénéfices du traitement doit aussi être analysé (par exemple, risque de rechute de la maladie psychiatrique versus risque cardiovasculaire à long terme) afin d évaluer l indication d un changement de médication. Dans l évaluation du risque cardiovasculaire, le tour de taille est le paramètre corrélant le mieux avec ce type de risque. Cependant, l utilisation de l IMC demeure intéressante, en particulier pour les patients réticents au contact physique lié à la mesure de leur tour de taille. 13,14 Revue Médicale Suisse 17 septembre

3 AUTRES CONTRÔLES EFFECTUÉS LORS DU SUIVI En présence d effets secondaires ou d absence de réponse au traitement, la mesure du taux plasmatique de l antipsychotique (Therapeutic drug monitoring) est recommandée. Ce taux permet de vérifier la présence d un métabolisme particulier (par exemple, métabolisme ultrarapide ou métabolisme déficient) ou de contrôler la compliance. 15 Il est utile de rappeler que la non-compliance à un traitement médicamenteux peut atteindre un taux de 50% à 60% par exemple chez des patients schizophrènes. 16 A cet égard, la survenue d effets secondaires tels qu une prise de poids importante est un facteur de risque important pour une mauvaise ou une non-compliance. Des contrôles plus fréquents qu indiqués dans le tableau 1 sont nécessaires pour certains médicaments (par exemple, contrôle de la formule sanguine en raison du risque d agranulocytose pour la clozapine). D autres effets secondaires particuliers nécessitent un suivi spécifique. Ainsi, certains antipsychotiques, tels que la rispéridone ou l amisulpride, peuvent entraîner une hyperprolactinémie dont les signes évocateurs sont les troubles sexuels, l altération du cycle menstruel ou l apparition d une galactorrhée. Il est important, dans de tels cas, d exclure une cause somatique (adénome). Un contrôle du taux sanguin de prolactine est indiqué chaque fois que de tels symptômes cliniques sont présents. Si l antipsychotique est à l origine de tels effets secondaires, il est conseillé d évaluer l indication à changer d antipsychotique. D autre part, certains antipsychotiques sont connus pour leur tendance à induire des modifications de l ECG. Un contrôle ECG est recommandé pour certains antipsychotiques (par exemple, pimozide) ou obligatoire pour d autres (par exemple, dropéridol, sertindole) en raison du risque de prolongation de l intervalle QTc. En présence des facteurs prédisposant à une prolongation de l intervalle QTc (congénital, pathologie cardiaque, coprescriptions médicamenteuses à risque, hypokaliémie, etc.), il est conseillé d éviter ces médicaments. En cas d intervalle QTc prolongé ( 450 msec chez les hommes, 470 msec chez les femmes), une consultation avec un cardiologue devrait être planifiée. Le tableau 3 recense d autres effets secondaires associés à la prise d antipsychotiques atypiques. RÔLE DE LA GÉNÉTIQUE DANS LA SURVENUE D UN SYNDROME MÉTABOLIQUE SOUS TRAITEMENT ANTIPSYCHOTIQUE La variabilité interindividuelle dans la prise de poids induite par une médication est une réalité bien connue des prescripteurs. Elle peut être expliquée par des facteurs environnementaux (âge, alimentation, comédication, etc.) mais également par des facteurs génétiques. Au cours des dernières années, des études en pharmacogénétique ont permis de mettre en évidence l implication de différents gènes dans la prise de poids et les altérations métaboliques induites par les antipsychotiques atypiques. Plusieurs mécanismes peuvent jouer un rôle dans l émergence d un syndrome métabolique sous traitement antipsychotique Revue Médicale Suisse 17 septembre 2008 Tableau 3. Autres effets secondaires induits par les antipsychotiques atypiques (liste non exhaustive) Effets secondaires Prolongation de l intervalle QT Agranulocytose Hyperprolactinémie Baisse du seuil épileptogène Influence des taux plasmatiques de médicament Antipsychotiques concernés Sertindole Clozapine Rispéridone Amisulpride Clozapine Les enzymes cytochromes P450 (CYP) sont majoritairement responsables du métabolisme et donc du taux plasmatique des antipsychotiques. Ils peuvent jouer un rôle lorsque l effet secondaire est dépendant de la dose et du taux. Ainsi une étude récente montre qu un taux beaucoup plus élevé en clozapine, en insuline et en triglycérides est détecté chez les patients sous clozapine ayant la mutation CYP1A2*1D et/ou CYP1A2*1C. De ce fait, des personnes porteuses de ces deux polymorphismes présentent un plus grand risque de développer des résistances à l insuline. 17 Influence des récepteurs, neurotransmetteurs et hormones Les mécanismes pharmacodynamiques pouvant expliquer la prise de poids sous antipsychotiques n ont pas été clairement établis Cependant, le profil pharmacologique des médicaments amène quelques pistes quant à l implication de certains récepteurs et neurotransmetteurs. 21 Le système sérotoninergique (5HT) est ainsi connu comme étant associé à l appétence, principalement au niveau de l hypothalamus où se situent les centres de régulation de l appétit. La clozapine et l olanzapine, les deux antipsychotiques provoquant la plus grande prise de poids, ont une forte affinité pour ces récepteurs. Ce récepteur semble montrer, pour un de ses variants, un effet protecteur contre la prise de poids. Des études effectuées dans différents pays sur de jeunes psychotiques chinois, 22 coréens 23 ou caucasiens 24 ont ainsi montré que les porteurs de l allèle T du polymorphisme 759 C/T prennent significativement moins de poids sous antipsychotiques atypiques que les autres. Trois autres polymorphismes du récepteur 5HT 2C, associés à l augmentation du tour de taille, sont déterminants pour la survenue d un syndrome métabolique. 25 Les médicaments qui sont antagonistes des récepteurs histaminergiques H 1, récepteurs influençant l appétit, ont été également associés à une prise de poids. 26 D autres récepteurs, tels que les récepteurs histaminergiques H 2, adrénergiques (ADR), les récepteurs du peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) ou symptosomal associated protein peuvent également être impliqués dans la prise de poids induite par les psychotropes. 21,28 Ainsi, l activité des récepteurs ADR module le poids corporel par une activation ou une inhibition de la lipolyse 27 alors que les PPAR jouent un rôle essentiel dans la différentiation des adipocytes. 30 Certaines mutations des récepteurs ADR β1 sont corrélées à un taux plus élevé d insuline et à une résistance à l insu- Revue Médicale Suisse 17 septembre

4 Tableau 4. Facteurs pharmacodynamiques pouvant moduler la prise de poids ou le syndrome métabolique IMC : indice de masse corporelle. Gène Protéine Mécanisme Effet Réf. LEP Leptine Contrôle l appétence et Poids selon les variants génétiques 24 la consommation d énergie LEP R Récepteur de la leptine Contrôle l appétence et Poids selon les variants génétiques 31 la consommation d énergie ADR Récepteur adrénergique Module la lipolyse Risque de résistance à l insuline 27 Pression systolique Taux de graisse et IMC 29 BDNFα Brain-derived neurotrophic Module l appétence et Poids 33 factor le métabolisme PPAR Peroxysome proliferator activated Taille et différentiation des Effet protecteur contre le diabète type 2 30 receptor adipocytes et contre les maladies cardiovasculaires H1R Récepteur histaminergique H 1 Contrôle l appétence Poids 20 HTR 2C Récepteur sérotoninergique Contrôle l appétence et Poids et tour de taille selon les HT 2C la satiété variants génétiques IMC CYP 450 1A2 CYP1A2 Métabolisme de médicaments Résistance à l insuline 17 dont celui de la clozapine et de l olanzapine line, pendant que d autres mutations montrent une association avec une augmentation de la pression systolique. 27 D autres polymorphismes ADR sont encore corrélés avec le phénotype de l obésité. 29 Certaines mutations du gène PPAR semblent avoir un effet protecteur contre le diabète de type 2 et contre l apparition de maladie coronarienne. 30 La leptine est une hormone produite par les tissus adipeux qui régule la prise d aliments et la consommation d énergie. Des polymorphismes génétiques soit sur le gène codant pour la leptine, soit sur le gène du récepteur à la leptine ont été montrés comme pouvant influencer la prise de poids lors d un traitement antipsychotique. 31,32 Un résumé (tableau 4) donne quelques exemples de facteurs pharmacodynamiques pouvant moduler la prise de poids ou le syndrome métabolique (pour une revue complète, voir la revue de Chagnon et coll.). 20 Implications pratiques Les recommandations actuelles proposent les antipsychotiques atypiques comme traitement de premier choix dans le traitement de la schizophrénie et des autres troubles psychotiques La prescription des antipsychotiques atypiques peut entraîner une prise de poids parfois importante et un syndrome métabolique Un suivi des effets secondaires induits par cette médication, en particulier le syndrome métabolique, est recommandé Les études permettent d espérer à l avenir une adaptation du traitement pharmacologique selon le bagage génétique des patients CONCLUSION L impact potentiel des effets indésirables métaboliques produits par les antipsychotiques atypiques sur la morbidité et mortalité à long terme dans la population de patients traités avec ces médicaments, exige un suivi clinique de ces effets. L identification des facteurs génétiques influençant la survenue de ce type d effets secondaires pourrait permettre une meilleure adaptation pharmacologique du traitement. Remerciements Le Dr P. Conus est soutenu par la Fondation Leenaards. Une étude pharmacogénétique sur le syndrome métabolique menée actuellement au département du CHUV est soutenu partiellement par la firme BMS (Bristol Myers Squibb) et par le fonds national suisse de la recherche scientifique (FNRS /1) 1998 Revue Médicale Suisse 17 septembre 2008 Adresses Drs Chin B. Eap et Eva Choong Département de psychiatrie Centre de neurosciences psychiatriques Unité de biochimie et psychopharmacologie clinique Drs Alessandra Solida, Catherine Lechaire et Philippe Conus Département de psychiatrie Service de psychiatrie générale, section Minkowski CHUV, site de Cery, 1008 Prilly chin.eap@chuv.ch eva.choong@chuv.ch alessandra.solida@chuv.ch catherine.lechaire@chuv.ch philippe.conus@chuv.ch Revue Médicale Suisse 17 septembre

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