CADHERINES ET CANCERS. M. Haÿ Eric

Transcription

1 CADHERINES ET CANCERS M. Haÿ Eric

2 MISE EN EVIDENCE DES LIAISONS CELLULE-CELLULE CALCIUM DEPENDANTES Cellules d éponges en culture

3 MISE EN EVIDENCE DES LIAISONS CELLULE-CELLULE CALCIUM DEPENDANTES Cellules d éponges en culture

4 MISE EN EVIDENCE DES LIAISONS CELLULE-CELLULE HOMOPHILE Cellules d éponges en culture

5 MISE EN EVIDANCE DES LIAISONS CELLULE-CELLULE HOMOPHILE Cellules d éponges en culture

6 LA SUPER FAMILLE DES CADHERINES 1 CADHERINES : PROTEINE D ADHESION HOMOPHILE PLUS DE 80 MEMBRES (VERTEBRES ET INVERTEBRES) REPETITION DE DOMAINE CADHERINE SEQUENCE DE 110 ACIDES AMINES CONTENANT LE MOTIF: DRE, DNXCNAPXF ET DXD ACTIVITE CALCIUM DEPENDENTE

7 LA SUPER FAMILLE DES CADHERINES 2 L APPARIEMENT DES CAHERINES VA DÉPENDRE: du taux de calcium de l expression des quantitatives des cadhérines de l expression différentielle des differentes cadhérines

8 LA SUPER FAMILLE DES CADHERINES 3 STRUCTURE DE LA PROTÉINE PARTIE EXTRA CELLULAIRE CONTENANT LE DOMAINE CADHERINE ET LES SITES DE FIXATION AU PARTIE INTRA CYTOPLASMIQUE CONTENANT LES DOMAINES D INTERACTION AU CYTOSQUELETTE ET AUX MOLECULES DE LA SIGNALISATION PARTIE INTRAMEMBRANAIRE

9 LA SUPER FAMILLE DES CADHERINES 4 LES CADHERINES DE TYPE I LES CLASSIQUES HAV b CAT p120ct b CAT p120ct Ca 2+ E-CADHERINE (EPITHELIALE) N-CADHERINE (NEURALE) P-CADHERINE (PLACENTALE) R CADHERINE (RETINAL) IMPLIQUEES DANS LES LIAISONS ADHERANTES

10 LA SUPER FAMILLE DES CADHERINES 4 INTERACTION ENTRE LE CYTOSQUELETTE ET LES CADHERINES Actine g-catenine a-catenine b-cat

11 LA SUPER FAMILLE DES CADHERINES 4 SANS AVEC AVEC +30min +2H CADHERINES CLASSIQUES NOYAU MEMBRANE CYTOPLASMIQUE

12 LA SUPER FAMILLE DES CADHERINES 5 LES CADHERINES DE TYPE II LES ATYPIQUES Ca 2+ b CAT p120ct b CAT p120ct VE-CADHERINE (ENDOTHELIALE VASCULAIRE) K-CADHERINE (REINALE) T-CADHERINE (TRONQUEE) IMPLIQUEES DANS LES LIAISONS ADHERENTES FORTES

13 LA SUPER FAMILLE DES CADHERINES 6 LES CADHERINES DE TYPE II LES ATYPIQUES? Ca 2+ VE-CADHERINE (ENDOTHELIALE VASCULAIRE) K-CADHERINE (REINALE) T-CADHERINE (TRONQUEE) IMPLIQUEES DANS LES LIAISONS ADHERENTES FORTES

14 LA SUPER FAMILLE DES CADHERINES 7 LES CADHERINES DESMOSOMALES Ca 2+ PLAKOPHILINE DESMOPLAKINE PLAKOGLOBINE DESMOCOLLINES -1,-2, -3 DESMOGLEINES -1,-2, -3 IMPLIQUEES DANS LES JONCTIONS DESMOSALES LIAISONS HETEROPHILES

15 LA SUPER FAMILLE DES CADHERINES 8 FILAMENT INTERMEDIAIRE PLAKOPHILINE DESMOPLAKINE PLAKOGLOBINE

16 LA SUPER FAMILLE DES CADHERINES 8 CADHERINE DESMOSALE MEMBRANE CYTOPLASMIQUE NOYAU

17 LA SUPER FAMILLE DES CADHERINES 9 LES PROTOCADHERINES (4 a 11 domaines cadhérines) Ca 2+ Fyn PP1 Dab1 PROTOCADHERINES a, b, g DECOUVERTES DANS LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL (cadhérines de type neuro récepteur)

18 LA SUPER FAMILLE DES CADHERINES 11 LES Fat LIKE CADHERINE (> 30 domaines cadhérines) E G F? FAT DACHSOUS

19 LA SUPER FAMILLE DES CADHERINES 12 LES CADHERINES FLAMINGO( 7 domaines cadhérines)? Ca 2+

20 FONCTION DES CADHERINES 1 MOLECULES CLES DE LA MORPHOGENESE EMBRYONAIRE (gastrulation neurulation) MOLECULES RESPONSABLES DE LA POLARISATION CELLULAIRE MOLECULES RESPONSABLES DE LA COHERENCE DES TISSUS MOLECULES PARTICIPANT AUX ECHANGES CELLULES- CELLULES MOLECULES PARTICIPANT A LA REPONSE IMMUNITAIRE MOLECULES PARTICIPANT AU PROCESSUS DE L INFLAMMATION MOLECULES PARTICIPANT A LA REGULATION DE LA PROLIFERATION ET A LA DIFFERENCIATION CELLULAIRE MOLECULES PARTICIPANT AU PHENOMENE DE MORT CELLULAIRE, TUMORISATION ET DES METASTASES

21 FONCTION DES CADHERINES 2 Il existe des pathologies dues à la perte de l interaction cellules cellules : Pemphigus vulgaris (pathologie dermique) Leukocite adhesion deficiency (LAD) (infection a répétition, retard mental, ) Inflammation chronique de l intestin

22 FONCTION DES CADHERINES 3 Des mutations sur les cadherines ou des prothocadherines Peuvent induire : des déficiences auditives des dégénérescences rétiniennes

23 FONCTION DES CADHERINES 4 MOLECULES EFFECTRICES DE LA SIGNALISATION INTRACELLUAIRE Protéine Rho GTPase associée aux cadhérines via à la caténine p120 La E-CADHERINE permet la dimérisation du récepteur au FGF Rôles dans la régulation de certaines PROTEINES KINASE (ERK, PKA et PKC via AKAP) Les CADHERINES interfèrent avec la voie canonique de Wnt

24 SIGNALISATION DE LA VOIE WNT UB UB UB UB APC P Axin GSK3b b-cat Degradation protéasome Dsh Frizzeld

25 SIGNALISATION DE LA VOIE WNT Tcf/Lef APC Dsh GSK3b Axin P b-cat Frizzeld Wnt

26 INTERACTION DES CADHERINES SUR SIGNALISATION DE LA VOIE WNT b-cat Actin a-catenin

27 CADHERINES ET CANCER 1 LA E-CAHERINES : UN SUPRESSEUR DE TUMEUR la perturbation de la fonctionnalité de la E-cad induit la transformation de cellules épitheliales normales en cellules invasives La surexpression de la E-cad dans des cellules carcinomateuses réduit leur capacité d invasion Dans de nombreux cancers la perte de l expression de la E-cad est corrélée l agressivité de la tumeur

28 CADHERINES ET CANCER 2 LA E-CAHERINES : UN SUPRESSEUR DE TUMEUR LA PERTE DE LA E-CADHERINE IMPLIQUE : UNE AUGMENTATION DE LA PROLIFERATION CELLULAIRE PAR PERTE DE LA REGULATION DE LA VOIE Wnt UNE AUGMENTATION DE LA MIGRATION CELLULAIRE PAR PERTE DE L INTERACTION CELLULE-CELLULE (métastase) UNE BAISSE DE LA SENSIBILITE CELLULAIRE AU PHENOMENE APOPTOTIQUE

29 CADHERINES ET CANCER 2 MECANISMES DE LA PERTE DE SYNTHESE DE LA E-CADHERINE MUTATION NON SENS SUR LE GENE CODANT LA E-CADHERINE AUGMENTATION DE L EXPRESSION DES FACTEURS REPRESSEURS DE LA TRANSCRIPTION DE LA E-CADHERINE (SNAIL) REGULATION POSTRANSCRIPTIONELLE ET TRANSCRIPTIONELLE PA LE mirna HYPERMETHYLATION DU PROMOTEUR DE LA E-CADHERINE

30 CADHERINES ET CANCER 2 MECANISMES DE LA PERTE D ACTIVITE DE LA E-CADHERINE Snail PROMOTEUR MET MET MET E-CADHERINE STOP ARN messager PROTEINE

31 CADHERINES ET CANCER 3 MECANISMES DE LA PERTE D ACTIVITE DE LA E-CADHERINE MUTATION SUR LA PARTIE INTRA CELLULAIRE DE LA E- CADHERINE AU NIVAU DU SITE DE FIXATIONA LA bcatenine MUTATION DE LA b CATENINE NE PERMETTANT PLUS FIXATION A LA E-CADHERINE MUTATION DE LA a CATENINE NE PERMETTANT PLUS FIXATION A LA E-CADHERINE

32 CADHERINES ET CANCER 3 acat bcat

33 CADHERINES ET CANCER 3 acat bcat

34 CADHERINES ET CANCER 4 EVOLUTIONS DES RAPPORT ENTRE LES DIFFERENTES CADHERINE La sur expression de la N-CADHERINE dans des cellules où elle normalement pas présente entraîne la dissociation des cellules et augmente l agressivité de la tumeur

35 CADHERINES ET CANCER 6 CADHERINES, CAM et cancer

36 CADHERINES ET CANCER 7 Modification de l activité des cadhérines suite à une mutation sur le domaine extra cellulaire : gain de fonction : plus grande affinité pour les tissus plus grande résistance à l apoptose Augmentation de la motilité perte de fonction: perte de cohésion des tissus perte de la régulation des rtk

37 CADHERINES ET CANCER 5

38 CADHERINES ET CANCER 7 THERAPIE? ADH-1 N-Ac-CHAVC-NH2 HAV b CAT p120ct b CAT p120ct Ca 2+ ADH-1 HAV

39 MELPHALAM MELPHALAM ADH-1 SALINE ADH-1 CADHERINES ET CANCER 7 THERAPIE? ADH-1 N-Ac-CHAVC-NH2

40 CADHERINES ET CANCER 5 TABLEAU RECAPITULATIF DES DIFFERENTES CADHERINES IMPLIQUEES DANS LES CANCERS ANTI TUMORAL E-CAD (seins, prostate, intestin, poumons, uterus, foie) P-CAD (mélanome) H-CAD (poumons, leucemie) T-CAD (adenocarcinome) N-CAD (osteosarcome) PRO TUMORAL N-CAD (seins) P-CAD (seins) T-CAD (foie) E-CAD (epiderme) Ob-CAD (prostate)

41 CONCLUSION ET PERSPECTIVE LES CADHERINES JOUENT UN RÔLE ESSENTIEL DANS le phénotype cellulaire le développement embryonnaire la régulation de la signalisation intra cellulaire la régulation de l invasivité des cellules sarcomateuses La maîtrise de la régulation de l expression des cadhérines ainsi que la connaissance des voies signalisations en aval des cadhérines pourront faire de ces cadhérines des cibles pharmacologiques préférentielles