Des données pour décider en médecine générale

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1 Toutes les données disponibles montrent que le risque de récurrence du virus de la varicelle-zona (VZV) et de survenue de ses complications est avant tout lié à l âge. À l échelle d une vie, entre 10 et 20 % de population générale développeront un zona [1]. Les données françaises issues d études épidémiologiques réalisées auprès de médecins généralistes et des médecins du réseau «Sentinelles» estiment son incidence annuelle à moins de 2 cas pour personnes dans la population générale avant 50 ans, incidence qui augmente ensuite progressivement jusqu à 12/1 000 après 80 ans. Cette augmentation d incidence s explique par l immunosénescence, la diminution de l immunité spécifique contre le VZV, l augmentation de la susceptibilité à développer avec l âge des maladies infectieuses, tumorales et auto-immunes et l augmentation du recours aux thérapeutiques immunosuppressives [1]. Le zona résulte en effet d une réactivation du VZV resté latent après la guérison de la primo-infection varicelleuse au sein des ganglions sensitifs latéraux vertébraux des nerfs crâniens ou spinaux. Abstract: Vaccination against varicella-zoster virus and postherpetic neuralgia. Some evidence in Herpes Zoster affects mainly people over 50 years old, rather women, its recurrence may as well be more common than was allowed. Vaccination reduces the incidence in younger ones, 70 years old being an important threshold when the risk is somewhat mitigated. But vaccination did not bring the expected solutions, particularly with regard to its safety and efficiency in the most fragile people, the duration of induced immunity and the need for booster doses. Widespread vaccination against chickenpox raises the question of the circulation of the natural virus, whose successive meetings revive immunity: to offset the scarcity of circulating viruses, we can only consider vaccination against shingles, a surprising logic for a disease chickenpox considered benign in healthy children. The effectiveness of antiviral prescribed in the acute period seems to be limited on the occurrence of postherpetic neuralgia, as for the different painkillers it also remains modest. The assessment of pain (scales, including analog scales) can guide treatment decisions. Key words: Antiviral Agents; Chickenpox; Epidemiology; Herpes Zoster; Pain; Vaccination Vaccinations contre le virus varicelle-zona et algies post-zostériennes Quelques données factuelles 2014 STRATÉGIES Jean-Pierre Vallée Pierre Gallois Yves Le Noc Société Française de Documentation et de Recherche en Médecine Générale Mots clés : antiviraux ; douleur ; épidémiologie ; vaccination ; varicelle ; zona Ces dossiers sont issus de textes publiés chaque semaine depuis quelques années dans Bibliomed. Actualisés si nécessaire en fonction des données les plus récentes, ils ne résultent pas d une revue systématique de la littérature, mais d une veille documentaire en continu des principales revues médicales publiant des études fondées sur les preuves, ou des recommandations en résultant. Ils ont pour ambition de fournir au médecin généraliste une actualisation des données sur les questions pertinentes pour leur pratique retenues par le comité de rédaction. Les questions auxquelles répond ce dossier ont fait l objet de 3 publications de Bibliomed : Numéro 717 du 10 octobre 2013, 719 du 24 octobre 2013, 721 du 7 novembre DOI : /med

2 Il n est pas question dans ce dossier de l évolution clinique du zona, maladie sporadique caractérisée par une éruption cutanée vésiculeuse, douloureuse, localisée à un ou plusieurs dermatomes, dont l évolution est le plus souvent spontanément favorable ; ni des graves complications possibles, notamment ophtalmologiques ou neurologiques, qui relèvent d une prise en charge spécialisée. Parmi les multiples complications décrites, la plus fréquente et la plus éprouvante, quel que soit le statut immunitaire des patients, est la douleur. Jusqu à un mois après l apparition des vésicules caractéristiques (qu elle peut précéder), elle est la conséquence directe de la névrite induite par le VZV. Elle peut surtout persister ensuite durant des années. L efficacité des antiviraux prescrits à la période aiguë semble limitée. La commercialisation des deux vaccins le premier contre la varicelle, le second contre le zona (ils sont différents en ce que la concentration en particules virales de la même souche vaccinale Oka-Merk utilisée dans les deux cas est multipliée par 14 dans le cas du vaccin antizostérien) est-elle réellement une «avancée», comme l affirme ses promoteurs, ou pose-t-elle de nouvelles questions pour lesquelles nous n avons encore aucune réponse argumentée? Faut-il (et le cas échéant qui) vacciner contre le zona? La probable et prochaine mise sur le marché du Zostavax en France, après d autres pays (Amérique du Nord, Australie, quelques pays d Europe), viserait à diminuer l incidence de la maladie et de ses complications, notamment ophtalmologiques et algiques, redoutables chez les plus âgés. En commentant la Shingles Prevention Study, essai contrôlé réalisé chez plus de sujets [2], nous disions que de nombreuses questions restaient en suspens : protection conférée, dosage à retenir, population cible, coûts... De nouvelles données sont disponibles depuis 2005 [3-8], ce qui motive cette mise à jour. La vaccination est actuellement recommandée en routine aux USA et au Canada après 60 ans, au cas par cas entre 50 et 59 ans. Ce n est pas (encore...) le cas en France : le tout nouveau calendrier vaccinal 2014 ne l évoque pas et le dernier avis du Conseil supérieur d hygiène publique de France sur ce point date de Données d'efficacité des essais randomisés Les réductions de risque relatif (RRR) constatées durant les 3 années de la SPS ( 51 % de zonas, 50 % pour les zonas ophtalmiques, 67 % d algies post-zostériennes) sont à lire en valeur absolue [3] : il a fallu vacciner personnes pour éviter 17 cas de zona, 2 zonas ophtalmiques, moins de 2 cas de douleurs post-zostériennes intenses ; les résultats étaient moins favorables après 70 ans (non significatifs pour les algies). L étude ZEST (Zostavax Efficacy and Safety Trial) a inclus sujets âgés de 50 à 59 ans, la moitié recevant une dose de Zostavax, l autre moitié un placebo, suivis en moyenne 1,3 ans [4]. La RRR a été de 70 % (54 à 81 ; p < 0,001) ; en valeur absolue, il a fallu vacciner sujets pour éviter 6 cas de zona. D autres essais contrôlés ont été réalisés : Zostavax associé ou non au vaccin grippal (762 adultes de plus de 50 ans ; pas de différence), au Pneumo 23 (473 ; vaccination concomitante : moindre efficacité à court terme et davantage d effets secondaires), chez des patients ayant eu un zona (100 ; bonne réponse immunitaire), ou traités par corticoïdes (206 ; idem) ou 2 e vaccination à J42 (98 ; idem, à effets secondaires équivalents). Le vaccin n a pas été évalué chez des patients présentant un déficit immunitaire. Une revue Cochrane a repris l ensemble de ces essais ( participants) [5]. Ses conclusions, qui s appuient surtout sur la SPS, considérée comme à faible risque de biais, confirment sans surprise les données ci-dessus : bénéfice surtout avant 70 ans, mais au prix d effets indésirables plus nombreux, essentiellement locaux (réaction cutanée plus ou moins douloureuse, fébrile, parfois avec éruption). Le dossier de l agence européenne du médicament EMA souligne qu aucun cas de transmission du virus vaccinal (virus «sauvage» atténué) n a été signalé, alors que c est arrivé avec le vaccin contre la varicelle [6]. Dans la «vraie vie»... Les données d une vaste cohorte rétrospective de près de Américains (tirage au sort de 5 % des plus de 65 ans couverts par Medicare) ont été analysées pour les 3 années 2007, 2008 et 2009 [7]. Elles ont été ajustées pour l âge, le sexe, la race, le revenu, le statut immunitaire et les comorbidités importantes, puis stratifiées selon le statut immunitaire. La couverture vaccinale était faible (3,9 %), en particulier chez les Afro-Américains (0,3 %) et ceux qui disposaient de faibles revenus (0,6 %) patients ont présenté un zona, soit une incidence de 10 pour personnes-années dans le groupe non vacciné et de 5,4 dans le groupe vacciné : RRR 48 % (39 à 56) chez les sujets non immunodéprimés, 37 % (6 à 58) chez les sujets immunodéprimés. La RRR des algies post-zostériennes a été de 59 % (21 à 79). Les auteurs soulignent cependant les limites de leur étude : possibles erreurs de classification des données administratives, très faibles taux de vaccination, méconnaissance des traitements antiviraux utilisés. Entre 2006 et 2013, le VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System) américain a enregistré notifications, dont graves (les plus fréquentes : zona, douleurs post-zostériennes et éruptions), associées en majorité à un échec vaccinal (zona malgré la vaccination), à une exposition accidentelle ou à une vaccination avant 50 ans. Selon les experts de l OMS, ces données ne compromettent pas l innocuité du vaccin [8]. L effet préventif modeste du vaccin l est encore plus chez les plus âgés et les plus fragiles (immunodéprimés), ceux qu il faudrait protéger... Les plus récentes études n ont fait que confirmer les données antérieures, sans apporter d arguments supplémentaires en faveur d une vaccination large. Par ailleurs, dans une sous-étude de suivi de la SPS, cette efficacité devient non significative durant les 6 e et 7 e années [in 5]. La notification d effets indésirables ne semble pas inquiéter les experts de l OMS, mais soulève des questions concernant un risque de maladie consécutive à la vaccination par un virus atténué chez certains patients qui mérite au moins d être évoqué. Nous sommes loin des promesses d un vaccin efficace et sans danger. 270

3 Les vaccins contre le VZV vont-ils modifier l'épidémiologie du zona? Selon les données actuellement disponibles, environ une personne sur 4 fera un zona durant sa vie et même une sur 2 parmi celles qui ont 85 ans et plus, l incidence augmentant nettement à partir de 50 ans. La 1 re rencontre du virus varicelle-zona (VZV) provoque la varicelle (90 % des enfants avant l âge de 15 ans en Europe), le zona étant dû à la réactivation du virus persistant dans l organisme. Généraliser la vaccination contre ces deux maladies pourrait-il bouleverser l histoire naturelle des infections à VZV? Parmi les études les plus récentes, une revue systématique de la littérature [9], 2 études de cohorte aux USA [10, 11], le suivi du programme généralisé de vaccination de ce pays contre la varicelle [12] et une modélisation pour l Europe [13], incitent à ne pas se contenter de réponses simplistes sur le sujet. Le zona aujourd'hui en Europe Entre 1960 et 2010, 21 études de qualité (sur les articles recueillis dans Medline) ont analysé les données des 27 pays de l Union européenne, Islande, Norvège et Suisse [9]. L incidence annuelle varie peu d un pays à l autre, de 2 à 4,6/1 000 personnes-années, sans tendance géographique nette (3/1 000 en France). Le zona est à prédominance féminine, différence augmentant avec l âge. Durant ces 50 années d observation, le zona a atteint chaque année, sur personnes, environ 1 enfant avant 10 ans, 2 adultes avant 40 ans, 1 à 4 entre 40 et 50 ans. L incidence augmente ensuite de 7-8 jusqu à plus de 10/1 000 après 80 ans. La récurrence est-elle fréquente? La 1 re cohorte (1 669 résidents d un comté du Minnesota ayant eu un 1 er zona entre 1996 et 2001) montre que 95 ont fait 105 récidives (dont 8 plusieurs...), soit 6,2 % en 8 ans, à des intervalles allant de 96 jours à 10 ans [10]. Il y avait significativement plus de récurrences chez les femmes, ou en cas d algies post-zostériennes 30 jours ou plus après le zona initial (RR 2,80 ; 1,84 à 4,27 ; p < 0,001), ou d immunodéficience (RR 2,35 ; 1,35 à 4,08, p = 0,006), et plus généralement chez les plus de 50 ans lors de l épisode initial. Ce risque semble plus important que ce qui est habituellement admis. La 2 e cohorte a apparié patients vaccinés et non vaccinés de la Kaiser Permanente Southern California âgés de plus de 60 ans, immunocompétents et ayant fait un 1 er zona [11]. L incidence des récidives était de 0,99 (0,02 à 5,54) pour personnes-années chez les vaccinés et de 2,20 (1,10 à 3,93) chez les non vaccinés. Le hazard ratio ajusté était de 0,39 (0,05 à 4,45) avant 70 ans et 1,05 (0,30 à 3,69) après. Les taux de récurrence, moins élevés que dans l étude de la Mayo Clinic, confirment surtout le «seuil» des 70 ans, qu il y ait ou non vaccination contre le zona. Que change la vaccination contre la varicelle? L Antelope Valley Varicella Active Surveillance Project data suit l incidence de la varicelle depuis 1995, celle du zona depuis 2000 [12]. En 2000, 50 % des enfants de moins de 10 ans avaient été vaccinés, diminuant l incidence de la varicelle de 72 %. Cette efficacité s est atténuée rapidement ensuite et une injection de rappel a été préconisée à partir de Surtout, en 2002, l incidence du zona a augmenté notablement chez les enfants et adultes ayant des antécédents de varicelle. Le virus atténué protège donc moins à long terme contre le zona que le virus naturel, dont la circulation courante, avant généralisation de la vaccination, permettait une relance immunitaire. En outre, les coûts de l excès de morbidité zostérienne dépassent les économies associées à la réduction d incidence de la varicelle. Dans la modélisation européenne, à partir des situations épidémiologiques italienne, finlandaise et britannique pré- et post-vaccinales [13], l augmentation potentielle d incidence du zona semble plutôt dépendre des modifications de circulation du virus naturel, sans que l on puisse présager de l influence de la vaccination. L épidémiologie du zona est inchangée depuis 50 ans, sans différences notables de tendances historiques ou géographiques en Europe : le zona atteint surtout les plus de 50 ans, plutôt les femmes, de même que ses récurrences, peut-être plus fréquentes qu il n était admis. La vaccination en réduit l incidence chez les plus jeunes, l âge de 70 ans apparaissant comme un «seuil» important, à partir duquel le risque est peu atténué. Ces données, issues d études de qualité limitée, demandent à être confirmées. La vaccination généralisée contre la varicelle, outre les questions qui lui sont propres (déplacement d incidence vers l âge adulte avec un risque accru de formes sévères...) pose la question de la circulation du VZV naturel : ses rencontres successives relançaient l immunité (subclinical boost [12]), dont le déclin physiologique du fait de l âge expliquait le zona. Pour contrebalancer la rareté du virus circulant, on ne peut donc qu envisager de vacciner contre le zona pour assurer ce subclinical boost... La logique peut surprendre, la varicelle étant considérée comme bénigne chez l enfant en bonne santé. 271

4 Algies post-zostériennes : peut-on les prévenir et comment les traiter? Le zona, pathologie le plus souvent «bénigne» chez des patients jeunes, peut provoquer chez les plus âgés et les plus fragiles des algies post-zostériennes (APZ) persistantes souvent très invalidantes. Le facteur de risque majeur est donc l avancée en âge, probablement du fait d une diminution progressive du niveau d immunité cellulaire contre le virus varicelle-zona (VZV). Le risque est plus élevé chez les femmes que chez les hommes, chez les Blancs que chez les Noirs, chez ceux qui ont des antécédents familiaux, ou en cas de déficience immunitaire due à une pathologie (HIV, lymphomes ou leucémies) ou une thérapeutique (immunosuppression) [14]. Quatre revues générales de bonne qualité [14-17], 2 métaanalyses Cochrane [18, 19] et un guideline [20] apportent des arguments qui peuvent guider la décision thérapeutique, mais il reste de vastes zones d incertitude. APZ : des douleurs neuropathiques Le zona est l une des pathologies neurologiques les plus fréquentes. Les APZ sont des douleurs du dermatome atteint persistant au-delà de 4 mois après l éruption, résultant de l inflammation due à la réplication du VZV réactivé. Il en résulte différentes sensations allant de la simple brûlure à de vives hyperalgies, dysesthésies ou allodynies (90 % des cas) intermittentes. La compréhension des mécanismes sousjacents explique la démarche globale de prise en charge de ces APZ, inspirée de celles qui concernent les neuropathies en général [15]. Les antiviraux sont-ils efficaces? La biodisponibilité orale et l efficacité du valaciclovir (1 g 3 fois/j), précurseur de l aciclovir, ou du famciclovir (500 mg 3/j), les font préférer à l aciclovir (sa forme IV et le foscavir sont prescrits dans les neuropathies sévères ou chez des patients immunodéficients, à l hôpital) [14]. Administrés dans les 72 heures après le début de l éruption, ils ont montré leur efficacité sur la douleur initiale et la guérison des lésions [14-17]. De nombreux experts les recommandent cependant après ce délai, notamment si de nouvelles lésions apparaissent. La durée habituelle de traitement est de 7 jours, sauf complications. Leur efficacité préventive sur les APZ n est pas réellement démontrée [16]. Selon une revue Cochrane de 6 essais randomisés (1 211 patients), il n y a pas de différence significative sur la persistance des douleurs 4 à 6 mois après l éruption [18]. Quelle est la place des corticoïdes? L association de prednisone ou prednisolone aux antiviraux est toujours controversée. Les risques ne diffèrent cependant pas de ceux du placebo dans une revue Cochrane de 5 essais randomisés (787 participants) [19]. Les résultats sont contradictoires à court terme sur la diminution de la douleur, l accélération de la guérison et la précocité de la reprise des activités [14]. À long terme (6 mois), il n y a aucune différence pour les APZ [15, 19]. Analgésiques et médecines complémentaires L approche des douleurs neuropathiques se fait pas à pas : AINS et paracétamol pour les douleurs peu sévères, associés à un opioïde à action brève si nécessaire ; anticonvulsivants Calcium-bloquants (gabapentine et prégabaline), relativement bien tolérés (les anticonvulsivants Sodium-bloquants, topiramate, acide valproïque et autres, n ont pas cette AMM) ; antidépresseurs tricycliques (selon certaines données plutôt les ISRS, qui seraient moins risqués chez un patient fragile [15, 19]?) ; traitements locaux (patches ou crème de lidocaïne ou capsaïne, sur peau intacte) ; opiacés forts ; puis diverses interventions invasives qui relèvent alors de la prise en charge spécialisée de centres multidisciplinaires de gestion de la douleur. L acupuncture et la stimulation nerveuse électrique transcutanée (TENS) ont des résultats variables selon les essais, sans effets négatifs notables. Il en est de même pour des interventions de thérapie cognitive et comportementale [14-17, 20]. Les APZ sont souvent difficiles à soulager. L efficacité des différents traitements reste modérée. Aucun «prédicteur d efficacité» n apparaît vraiment sur la base des études existantes. L évaluation de la douleur (échelles, notamment analogiques) peut guider la décision thérapeutique. Parmi les quelques guidelines existants, la Société française d étude et de traitement de la douleur (SFETD) présente une synthèse française très accessible et de bonne qualité des données actuelles de la littérature [20], concordant avec celle, très détaillée et exhaustive, du NICE britannique. Il reste dans ce domaine de nombreuses interrogations. Les premières concernent les patients les plus à risque, qui ont besoin d une thérapie plus agressive (l efficacité des opioïdes dépend de doses souvent élevées). La mise sur le marché du vaccin n a pas apporté les solutions espérées, notamment quant à sa sécurité et son efficacité chez les plus fragiles, la durée de l immunité induite et la nécessité de doses de rappel. Liens d intérêts : les auteurs déclarent n avoir aucun lien d intérêt en rapport avec l article. 272

5 Références : 1. Lang PO, Belmin J, Michel JP. Zona des sujets âgés. Presse Med. 2009;38: Collectif. Vaccination et prévention des douleurs post-zostériennes. Bibliomed. 2005:393. Sur 3. Oxman MN, Levin MJ, Johnson GR, et al.; for the Shingles Prevention Study Group. A Vaccine to Prevent Herpes Zoster and Postherpetic Neuralgia in Older Adults. N Engl J Med. 2005;352: Schmader KE, Myron JL, Gnann Jr JW, et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Herpes Zoster Vaccine in Persons Aged Years. Clin Infect Dis. 2012;54: EMA. Product Information as approved by the CHMP on 13 December Gagliardi AMZ, Gomes Silva BN, Torloni MR, Soares BGO. Vaccines for preventing herpes zoster in older adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue Langan S, Smeeth L, Margolis DJ, Thomas SL. Herpes Zoster Vaccine Effectiveness against Incident Herpes Zoster and Post-herpetic Neuralgia in an Older US Population: A Cohort Study. PLoS Med. 2013;10(4):e OMS. Relevé épidémiologique hebdomadaire. 2013;88: Pinchinat S, Cebrián-Cuenca AM, Bricout H, Johnson RW. Similar herpes zoster incidence across Europe: results from a systematic literature review. BMC Infectious Diseases. 2013;13: Yawn BP, Wollan PC, Kurland MJ, Sauver JLSt, Saddier P. Herpes Zoster Recurrences More Frequent Than Previously Reported. Mayo Clin Proc. 2011;86(2): Tseng HF, Chi M, Smith N, Marcy SM, Sy LS, Jacobsen SJ. Herpes Zoster Vaccine and the Incidence of Recurrent Herpes Zoster in an Immuno-competent Elderly Population. J Infect Dis. 2012;206: Goldman GS, King PG. Review of the United States universal varicella vaccination program: Herpes zoster incidence rates, cost-effectiveness, and vaccine efficacy based primarily on the Antelope Valley Varicella Active Surveillance Project data G.S. Vaccine. 2013;31(13): Poletti P, Melegaro A, Ajelli M, et al. Perspectives on the Impact of Varicella Immunization on Herpes Zoster. A Model-Based Evaluation from Three European Countries. PLoS ONE 8(4):e Cohen JI. Herpes Zoster. N Engl J Med. 2013;369: Thakur R, Philipp AG. Treating herpes zoster and postherpetic neuralgia: An evidencebased approach. JOFP. 2012;61(supplt 9):S9-S Fashner J, Bell AL. Herpes zoster and postherpetic neuralgia: prevention and management. Am fam Phys. 2011;83: Wallace M. Reducing the pain relief deficit: practical guidance for optimizing postherpetic neuralgia treatment. Medscape.org Li Q, Chen N, Yang J, et al. Antiviral treatment for preventing postherpetic neuralgia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue Han Y, Zhang J, Chen N, He L, Zhou M, Zhu C. Corticosteroids for preventing postherpetic neuralgia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue Martinez V, Attal N, et al. Douleurs neuropathiques chroniques. Douleurs. 2010;11:3-21. Sur Vaccinations contre le virus varicelle-zona et algies post-zostériennes. Quelques données factuelles 2014 h Le zona atteint surtout les plus de 50 ans, plutôt les femmes, de même que ses récurrences, peut-être plus fréquentes qu il n était admis. La vaccination en réduit l incidence chez les plus jeunes, l âge de 70 ans apparaissant comme un «seuil» important, à partir duquel le risque est peu atténué. Mais il n a pas apporté les solutions espérées, notamment quant à sa sécurité et son efficacité chez les plus fragiles, la durée de l immunité induite et la nécessité de doses de rappel. h La vaccination généralisée contre la varicelle pose la question de la circulation du virus naturel, dont les rencontres successives relancent l immunité : pour contrebalancer la rareté du virus circulant, on ne peut donc qu envisager de vacciner contre le zona, logique surprenante pour une maladie la varicelle considérée comme bénigne chez l enfant en bonne santé. h L efficacité des antiviraux prescrits à la période aiguë semble limitée sur la survenue d algies post-zostériennes, celle des différents traitements anti-douleurs reste modeste. L évaluation de la douleur (échelles, notamment analogiques) peut guider la décision thérapeutique. 273