Est-ce qu un probiotique devrait accompagner une prescription d antibiotique?

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1 Conférencière : Sandra Lussier, pharmacienne Est-ce qu un probiotique devrait accompagner une prescription d antibiotique? Cet événement est rendu possible grâce à

2 Contenu Le microbiote intestinal et la santé humaine Description du microbiote intestinal Son importance pour l équilibre de notre santé L impact des antibiotiques sur le microbiote intestinal Le bénéfice potentiel des probiotiques: La définition, les mythes et les réalités entourant les probiotiques Quel probiotique pour quelle pathologie? Survol de la littérature en lien avec le C. difficile

3 Lee and Mazmanian, Has the microbiota played a critical role in the evolution of the adaptative immune response? Science, 330(6012):

4 Le microbiote intestinal Intestin milliards de bactéries: 160 espèces/personne 1000 à 1150 espèces bactériennes différentes 2/3 des espèces variables chez 90% de la population 1. Qin et al, A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. Vol 464 (4)

5 Le microbiote intestinal le super organisme cellules humaines bactéries intestinales n Génome gènes MÉTABOLOME 1,2 Microbiome intestinal 3.3 millions de gènes 1. Qin et al, A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature. Vol 464 (4) Antolin et al, Metagenomics of the intestinal microbiota: potential applications. Gastroenterol Clin Biol. 1:S23-8.

6 Le microbiote intestinal Fonction immunitaire Rôles métaboliques Action directe contre les pathogènes Fonction de barrière Phénomène de dysbiose : SCI, MICI, allergies, maladies auto-immunes, syndrome métabolique, obésité, cancer, diabète, autisme

7 Les facteurs influençant l équilibre du microbiote Âge État de santé Hérédité Environnement Régime alimentaire 1,2 Les médicaments 3 (antibiotiques ) 4 1. Shinohara et al, Effect of apple intake on fecal microbiota and metabolites in humans. Anaerobe. 16: Connolly et al, In vitro evaluation of the microbiota modulation abilities of different sized whole oat... Anaerobe 16: Dethlefsen and Relman Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut... PNAS. 108 Suppl 1: Preidis and Versalvic Targeting the human microbiome with antibiotics, probiotics, Gastroenterol. 136(6):

8 Conséquences d un débalancement du microbiote lors de la prise d antibiotique Preidis and Versalvic Targeting the human microbiome with antibiotics, probiotics, Gastroenterol. 136(6):

9 L impact des antibiotiques sur le microbiote et le risque de C.difficile 1- Rupnik et al Clostridium difficile infection: new developments in epidemiology and pathogenesis. Nat Rev Microbiol; 7:

10 L exposition à plusieurs agents antimicrobiens ainsi que la durée du traitement augmentent les risques de contracter le C. difficile, mais l exposition à une seule dose d antibiotique en prophylaxie peut être associée à une infection. - APIC Guide to the elimination of Clostridium difficile in healthcare settings, An APIC guide, 2008

11 Diarrhées associées aux antibiotiques (DAA) Un des effets indésirables les plus fréquemment observés durant ou après l antibiothérapie Incidence entre 5-39% selon : L âge et la sensibilité de l individu (enfants et +65 ans) L environnement L antibiotique prescrit (classe), durée et dosage 1-Hogenauer et al Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea. Clinical infectious disease. 27: CPS, CPhA Individual Monographs

12 Diarrhées associées aux antibiotiques (DAA) La diarrhée peut apparaître 8 semaines après l arrêt de l antibiothérapie 1,2 La notion de DAA varie dans la littérature, mais la définition médicale acceptée est de 3 selles liquides en 24 heures, associées à la présence ou non de douleurs abdominales ou autres effets indésirables 1 1-Hogenauer et al Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea. Clinical infectious disease. 27: CPS, CPhA Individual Monographs

13 Infections au Clostridium difficile Un bacille Gram positif, anaérobie, sporulant Lié à la maladie pour la première fois en 1978 ; identifié comme agent causatif de colites pseudomembraneuses 1,2. Une souche hypervirulente fut identifiée dès 1984, mais les éclosions massives furent observées aux É.-U., au Canada et en Europe au début des années Larson HE, et al Clostridium difficile and the aetiology of pseudomembranous colitis. Lancet 1978; 1: Bartlett JG, et al Antibiotic-associated pseudomembranous colitis due to toxin-producing clostridia. N Engl J Med 1978; 298: Hookman and Barkin Clostridium difficile associated infection, diarrhea and colitis. World J Gastroenterol. 15 (13):

14 Personnes étant les plus à risque de contracter une infection au C. Difficile 1 1. Patients hospitalisés ou récemment hospitalisés 2. Patients sous antibiothérapie ou prenant des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) 3. Patients âgés 4. Patients ayant eu une chirurgie/manipulation au niveau gastro-intestinal 5. Patients avec MICI, maladies sérieuses sous-jacentes 6. Patients avec déficit immunitaire (ex : SIDA) 7. Personne avec péripartum, hypoalbuminémie ou un bas niveau d anticorps de toxine A et B 1.Hookman and Barkin Clostridium difficile associated infection, diarrhea and colitis. World J Gastroenterol. 15 (13):

15 Définition du probiotique «Micro-organisme vivant qui, lorsqu administré en nombre suffisant, confère à l'hôte un bienfait au-delà de l apport nutritif 1». -Organisation mondiale de la santé Ex : L. acidophilus 1- Report of a joint FAO/WHO working group. Guidelines for the evaluation of probiotics in food. London, Ontario, Canada: FAO/WHO; 2002.

16 Effets bénéfiques pour l hôte Prévention/Traitement Infections: H. pylori, C. difficile, diarrhées, rotavirus Maladies inflammatoires chroniques de l intestin Syndrome du côlon irritable Allergies Eczéma, dermatites Maladie cœliaque Entérocolite nécrosante du nouveau-né Guarner Probiotics and chronic gastrointestinal disease. In: Prebiotics and probiotics science & technology, vol. 2. Eds Charalampopoulos and Rastall, Springer, NY, É.-U., pp

17 Méfions-nous : tous les probiotiques ne sont pas équivalents! Le terme «Probiotique» est aussi générique que le terme «médicament». Advil et Tums sont 2 médicaments, mais avec des fonctions très différentes. Shanahan, F Clinical Endpoints Using Probiotics and Prebiotics for IBD, IBS, and Infectious Diarrhea. Probiotics and prebiotics webinar series;

18 Même espèce, différentes fonctions Les effets cliniques des probiotiques dépendent de souches bactériennes spécifiques 1 1. Rowland et al Report of an expert meeting- Current level of consensus on probiotic science. London. 8 pages.

19 Milliards bactéries / capsule Survie gastro-intestinale des bactéries probiotiques Une récente étude a démontré une grande variabilité sur le taux de survie des bactéries probiotiques (lactobacilles et bifidos) contenues dans divers produits commerciaux Initial Final 16 produits probiotiques ; 3 avec enrobage entérique Simulation passage gastrointestinal (méthode USP) Seuls les produits avec enrobage entérique ont démontré que leurs bactéries survivaient suite au passage gastro-intestinal

20 Est-ce que plusieurs souches, c est mieux? Ajout du probiotique E. coli Nissle 1917 Denou et al A Mesocosm of Lactobacillus johnsonii, Bifidobacterium longum, and Escherichia coli in the mouse gut. DNA Cell Biology, 28(8):

21 Quel probiotique pour quelle pathologie? Peut-être efficace Résultats cliniques positifs sans substantielle preuve du contraire. Les études ont un risque faible à modéré de biais et de modéré à élevé validité. Peut-être inefficace Un essai randomisé, méta-analyse, ou au moins deux études épidémiologiques montrent des résultats négatifs sans substantielle preuve du contraire. Les études ont un risque faible à modéré de biais et de modéré à élevé validité. Preuves insuffisantes Il n'y a pas suffisamment de données scientifiques fiables pour fournir une estimation de l'efficacité. pharmacist letter.com, PL Detail-Document #280707, PHARMACIST S LETTER / PRESCRIBER S LETTER, July 2012

22 Activia et Align pharmacist letter.com, PL Detail-Document #280707, PHARMACIST S LETTER / PRESCRIBER S LETTER, July 2012

23 Bio-K+ 21 Décembre 2012 Allégation Santé Canada obtenue Aide à réduire le risque de DACD chez les patients hospitalisés pharmacist letter.com, PL Detail-Document #280707, PHARMACIST S LETTER / PRESCRIBER S LETTER, July 2012

24 Florastor pharmacist letter.com, PL Detail-Document #280707, PHARMACIST S LETTER / PRESCRIBER S LETTER, July 2012

25 Jamieson et le Kéfir pharmacist letter.com, PL Detail-Document #280707, PHARMACIST S LETTER / PRESCRIBER S LETTER, July 2012

26 Lactinex pharmacist letter.com, PL Detail-Document #280707, PHARMACIST S LETTER / PRESCRIBER S LETTER, July 2012

27 Probaclac pharmacist letter.com, PL Detail-Document #280707, PHARMACIST S LETTER / PRESCRIBER S LETTER, July 2012

28 VSL#3 pharmacist letter.com, PL Detail-Document #280707, PHARMACIST S LETTER / PRESCRIBER S LETTER, July 2012

29 Probiotiques testés en études cliniques pour le DACD

30 Études cliniques : Actimel Les patients ayant reçu des antibiotiques à haut risque étaient exclus de l étude 1,2 Détection des toxines A/B par immuno-essai enzymatique dans les selles diarrhéiques sans confirmation par essai cytotoxique («gold standard») 3 L étude se disait contrôlée par placebo, mais le placebo était un lait frappé. Certains patients du groupe placebo ont pu avoir des diarrhées causés par le lactose 1 1. Miller, M A probiotic drink prevented diarrhoea and Clostridium difficile infection in older patients taking antibiotics. Evid. Based Med J. 13(2): Oldfield, C Probiotics for the prevention of diarrhea associated with antibiotics. Rev. Gastroenterol. Disor. 8(3): Sunenshine, R H and McDonald, L C Clostridium difficile-associated disease: New challenges from an established pathogen. Clev. Clin. J. Med. 73 (2): Woo, K A probiotic drink prevented diarrhoea and Clostridium difficile-associated diarrhoea in older patients taking antibiotics. Evid. Based Nurs. 11(2):57.

31 Études cliniques : Actimel L étude se disait à double insu, mais les bouteilles d Actimel et du placebo étaient différentes; le placebo pouvait être identifié par le patient 1 L analyse primaire était définie comme étant selon «l intention de traiter», mais ils ont uniquement inclus les patients sur lesquels toutes les données étaient disponibles. Une étude selon «l intention de traiter», consiste à garder tous les patients inclus à la randomisation (N=135, 113 considérés) pour l'analyse finale de l étude. Un cas de mortalité dans le groupe Actimel n a pas été considéré Miller, M A probiotic drink prevented diarrhoea and Clostridium difficile infection in older patients taking antibiotics. Evid. Based Med J. 13(2): Oldfield, C Probiotics for the prevention of diarrhea associated with antibiotics. Rev. Gastroenterol. Disor. 8(3): Sunenshine, R H and McDonald, L C Clostridium difficile-associated disease: New challenges from an established pathogen. Clev. Clin. J. Med. 73 (2): Woo, K A probiotic drink prevented diarrhoea and Clostridium difficile-associated diarrhoea in older patients taking antibiotics. Evid. Based Nurs. 11(2):57.

32 Études cliniques Florastor : étude no 1 Objectif: Évaluer l efficacité d une dose d 1 g/jour de S. boulardii, en combinaison avec des doses variables d antibiotiques sur des récidives et des nouveaux cas de DACD. Méthode: Étude randomisée, contrôlée par placebo à double insu. 124 participants consommant des doses variables d antibiotiques 1g/jour de S. boulardii n=60 Pendant 4 semaines 1g/jour de placebo n=64 Pendant 4 semaines McFarland et al JAMA 271(24):

33 Incidence des DACD 80% 60% 64.7% Efficace SEULEMENT pour les récidives Placebo S.boulardii 40% 20% 0% p= % Avec historique de DACD (n=60) 24.2% p= NS 19.3% Sans historique de DACD (n=64) S. boulardii en combinaison avec des antibiotiques est efficace seulement chez les patients ayant un historique de DACD Non efficace pour la prévention chez les patients n ayant aucun historique de DACD McFarland et al JAMA 271(24):

34 Études cliniques Florastor : étude no 2 Objectif: Évaluer l efficacité d 1 g/jour de S. boulardii, en combinaison avec vancomycine ou metronidazole sur les récidives de DACD. Méthode: Étude randomisée, contrôlée par placebo à double insu. 168 participants Dose élevée de Vancomycine (2 g / jour) Dose faible de Vancomycine (0.5 g / jour) Metronidazole (1 g / jour) Placebo n=14 S. boulardii n=18 Placebo n=38 S. boulardii n=45 Placebo n=26 S. boulardii n=27 Les groupes témoins ont reçu 1g/jour de placebo et les groupes testés 1g/jour de S. boulardii Surawicz et al Clin Inf. Dis. 31:

35 Incidence des DACD 60% 50% n=7 n=3 n=17 n=23 Placebo n=13 S.boulardii n=13 40% 30% 66% 20% 10% 0% p= 0.04 Dose élevée de Vancomycine (n=32) p= NS Dose faible de Vancomycine (n=83) p= NS Metronidazole (n=53) Seulement efficace en combinaison avec une dose élevée de vancomycine (2g/jour) et chez les patients ayant un historique de DACD. Aucune efficacité démontrée en combinaison avec un antibiotique standard et chez les patients n ayant aucun historique de DACD. Surawicz et al Clin Inf. Dis. 31:

36 Études cliniques sur la formule Bio-K+ Population : patients hospitalisés ayant ans, avec Pénicilline, Céphalosporine ou Clindamycine pour une durée de 3-14 jours (N=255) Traitement dose-réponse : 50M UFC ou 100M UFC (1 ou 2 capsules) vs placebo, commençant dans les 36 heures du début de la prise d antibiotiques et jusqu à 5 jours après la fin du traitement. 1- Gao et al Am J Gastroenterol. 105 (7):

37 Études cliniques sur la formule Bio-K+ Objectif primaire : Incidence des DAA; trois selles liquides ou plus dans un intervalle de 24 heures. Objectif secondaire : Sévérité des DAA et incidence des DACD 1- Gao et al Am J Gastroenterol. 105 (7):

38 Études cliniques sur la formule Bio-K+ Effet dose-réponse de la formule Bio-K+ sur les DAA et les DACD - publié dans American Journal of Gastroenterology, juillet Étude selon les recommandations de Wolvers et al, ; utilisation d une population à haut risque définition reconnue d un cas de diarrhée (3 selles liquides) Placebo 1 capsule 50M 2 capsules 50M 1- Gao et al Am J Gastroenterol Vol. 105 (7): Wolvers et al, Guidance for substantiating the evidence for beneficial effects of probiotics: Prevention and management of infections by probiotics. J. Nutr. 140:

39 Études cliniques sur la formule Bio-K+ Réduction de 56% de la durée des DAA (2 capsules) Réduction de l ensemble des symptômes GI (%) Douleurs abdominales Distension des intestins Placeb o (n=84) 1 capsule (n=85) 2 capsules (n=86) Selles liquides Ileus P < 0.05 : tous 1- Gao et al Am J Gastroenterol. 105 (7):

40 Conclusion La DAA et la DACD sont des problèmes réels. L âge du patient, le type d antibiotique utilisé, la dose et la durée vont influencer le risque. On devrait peut-être considérer la prévention avec un probiotique spécifique et cliniquement démontré efficace dans cette application. Chaque probiotique est unique

41 Comment utilisez-vous les probiotiques dans votre pharmacie?

42 Sandra Lussier Pharmacienne consultante Questions