MESURE EN CONTINU D UNE PRODUCTION PHARMACEUTIQUE

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1 MESURE EN CONTINU D UNE PRODUCTION PHARMACEUTIQUE Comment contrôler la totalité d une production par spectroscopie proche infrarouge et analyse multipoints? Y. Gut M. Boiret F. Chauchard 3 Décembre 2015

2 Enjeu de l étude & Sommaire Etudier le potentiel de la spectroscopie proche infrarouge et de la mesure «multipoints» pour contrôler en continu l homogénéité et l uniformité de teneur de comprimés pharmaceutiques Introduction Matériels et méthodes Système de mesure multipoints Système de convoyage Applications et résultats Conclusion 2

3 Introduction Process Analytical Technology pour le contrôle en ligne Améliorer la stratégie de contrôle dans le domaine pharmaceutique par de l analyse en ligne Contrôler la qualité du produit fini Approche QbD Ainsi que les différentes étapes de fabrication Mélange Granulation Séchage Extrusion 3

4 Introduction Comment contrôler une grande quantité de comprimés? De nombreux outils analytiques sont disponibles pour l acquisition et le contrôle de procédés pharmaceutiques Raman, proche infrarouge At line, in line, on line Quand et comment contrôler une grande quantité de comprimés? Pendant le développement Pendant la fabrication Après la production 4

5 Matériels et méthodes Pourquoi de l analyse proche infrarouge multipoint? Spectroscopie proche infrarouge Sensible à la chimie du comprimé Sensible à la physique du comprimé Spectroscopie résolue spatialement (SRS) Rapide Mesures spatiales et spectrales 5

6 Matériels et méthodes Spectroscopie Résolue Spatialement (SRS) Plusieurs points de mesure à : Différentes distances de la source d illumination Différentes positions mais à égale distance de la source Chaque échantillon est mesuré à différentes positions afin d obtenir de l information sur : Absorption information chimique Diffusion information physique 6

7 Matériels et méthodes Hardware Hy Ternity NIR nm Sonde multipoint grande vitesse pour l analyse en ligne de forme solide Détecteur InGaAs à 27 points de mesures simultanées et 0.01 ms de temps d intégration 3 sources d illumination halogènes Hy Ternity SAM Spec 7

8 Matériels et méthodes Schéma de la sonde multipoints 26 points de mesure 3 types de fibres illumination Homogeneity 2 (x6) SRS (x5) SRS (x5) Homogeneity 1 (x14) 8

9 Matériels et méthodes Système de convoyage Trémie 2. Bol vibrant 3. Tapis roulant 4. Caméra visible 5. Sonde SAM Spec 6. Hy Ternity 7. Système d éjection

10 Matériels et méthodes Comment extraire l information utile? Volume important de données 26 points de mesure Entre 10 et 40 images par comprimé Un grand nombre de comprimés (plusieurs milliers) Analyse de données Variabilité spectrale entre les différentes fibres (index d homogénéité, écart type ) Outils chimiométriques (PCA, PLS ) Outils statistiques (boîte de Tukey ) 10

11 Cas concret n 1 Répartition d un principe actif au sein d un comprimé 2 lots fabriqués avec le même procédé, la même formulation et le même actif produit sur deux sites différents P1 : site de production d actif 1 P2 : site de production d actif 2 Formulation : ingrédients w/w % Actif 18.8 Lactose monohydrate 47.5 Cellulose Microcristalline 20.0 Maltodextrine 10.0 Lubrifiant

12 Cas concret n 1 Répartition d un principe actif au sein d un comprimé Hétérogénéité mise en évidence par chromatographie liquide et spectroscopie Raman Système de convoyage Analyse longue Consommation de solvant Analyse rapide Plusieurs points de mesure Répartition de l actif P1 P2 12

13 Cas concret n 1 Répartition d un principe actif au sein d un comprimé Quelques ms par comprimé Analyse non destructive et sans utilisation de solvant comprimé 1 Système de convoyage comprimé 2 Extraire l information relative à l homogénéité du principe actif 13

14 Cas concret n 1 Répartition d un principe actif au sein d un comprimé comprimés P2 0.3 U.A. 50 comprimés P1 35 images par comprimé 14 spectres par comprimé (fibres homo1) Wavelenght (nm) Calcul de l écart type entre les 14 spectres pour chaque longueur d onde Un «signal d écart type» par comprimé 14

15 Cas concret n 1 Répartition d un principe actif au sein d un comprimé «Signaux d écart type» 50 comprimés P1 50 comprimés P Variabilité spectrale liée au principe actif 0.3 STD STD Wavelenght nm Wavelenght nm Analyse de données Analyse univariée (1130 nm) Analyse PCA sur le «spectre d écart type» 15

16 Cas concret n 1 Répartition d un principe actif au sein d un comprimé - P1 - P s Valeur d écart type à la longueur d onde 1130 nm pour l ensemble des comprimés analysés. 16

17 Cas concret n 1 Répartition d un principe actif au sein d un comprimé Analyse PCA sur les 100 signaux d écart type 17

18 Cas concret n 2 Uniformité de teneur en actif Formulation identique au cas 1 Gamme de concentration : % (par pas de 10%) 10 comprimés par pas de 10% 3 mesures par comprimé Modèle PLS Données d étalonnage : 7 comprimés par pas de 10% Données de validation : 3 comprimés par pas de 10% Deux approches possibles Un modèle unique sur le spectre moyen des fibres Un modèle par fibre 18

19 Cas concret n 2 Uniformité de teneur en actif SIMPLS Variance Captured and Statistics for CALFIBMOY_S1 15 RMSECV, RMSEC, RMSEP RMSECV RMSEC RMSEP Moyenne sur les fibres homo1 et 2 (20 fibres) Modèle PLS à 4 composantes Méthode de référence : valeur théorique Gamme spectrale : nm Prétraitement : Dérivée 2nd + SNV Latent Variable Number Samples/Scores Plot of CALFIBMOY_S1,c & VALFIBMOY_S Y Predicted R^2 = Latent Variables RMSEC = RMSECV = RMSEP = Calibration Bias = e-05 CV Bias = Prediction Bias = Y Measured

20 Cas concret n 2 Uniformité de teneur en actif Modèle construit à partir des spectres moyens Analyse de 100 comprimés P1 et 100 comprimés P2 120 Mean = % RSD = 1.82 % Mean = 102,07% RSD = 6.27 % 115 API content (%) P1 P Tablet #

21 Cas concret n 2 Uniformité de teneur en actif Modèle par fibre Affichage Boxplot Plusieurs mesures = plusieurs valeurs calculées 21

22 Cas concret n 3 Discrimination des comprimés par leur dureté 4 lots de comprimés dosés à 100% Duretés : 24, 50, 85 et 117N Discrimination possible à partir de l information physique contenue dans le jeu de données 22

23 Cas concret n 4 Etude d une fabrication Production d un lot de produit A (1 actif et 3 excipients) Lot composé de 16 fûts (3 zones de prélèvement par fûts) Comprimés sous dosés en fin de production Attention! Uniformité de teneur mesurée sur 30 comprimés par fût en chromatographie liquide 23

24 Cas concret n 4 Pourquoi utiliser un système de convoyage? Option 1 : s assurer de la qualité d un lot Analyser l ensemble des comprimés pour s assurer de la qualité d un lot Ejecter les comprimés «hors spécifications» Réduire le risque de rejeter un lot complet Option 2 : «sauver» un lot rejeté Si le lot est rejeté, analyse complète par proche infrarouge Ejecter les comprimés «hors spécifications» Analyse de contrôle sur les comprimés «sauvés» Important retour sur investissement 24

25 Cas concret n 4 Etude d une fabrication 500 comprimés analysés issus des fûts 8 et 16 (200/300) Aucune différence visuelle dans les spectres Spectre moyen pour chaque spectre Projection orthogonale à l espace de variabilité des excipients Prétraitements : MSC + dérivée 2nd (9,2,1) Projecteur orthogonal : Abs nm Calibration directe :. 25

26 Cas concret n 4 Etude d une fabrication Variabilité du fût 16 >> variabilité du fût 8 Limite définie à partir du fût de référence o Comprimés détectés comme sous dosés en LC and 3s) 26

27 Cas concret n 4 Etude d une fabrication Chromatographie liquide Mesure multipoint 3 semaines d analyse 1h X L de solvant Pas de solvant API CONTENT (%) Chromatographie liquide 85 Drum 8 bottom Drum 8 top Drum Tablets

28 Système de convoyage 28

29 Conclusion Mesure multipoint et système de convoyage : Accroitre la stratégie de contrôle de la production de comprimés pharmaceutiques Extraire de l information sur l uniformité de teneur, la distribution des composés et la dureté d un comprimé Peut être intéressant : Pour s assurer que 100% des comprimés sont dans les spécifications Permettre le contrôle en temps direct d une production 29

30 Merci pour votre attention! 30