Avancées dans le traitement des glycogénoses avec atteinte cardiaque: le déficit en enzyme débranchante (GSD III)

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1 Avancées dans le traitement des glycogénoses avec atteinte cardiaque: le déficit en enzyme débranchante (GSD III) Vassili Valayannopoulos Centre de Référence Maladies Métaboliques de l Enfant à l Adulte (MaMEA) Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris Congrès de la FCPC- 13/09/12-Toulouse

2 Synthèse et dégradation du glycogène

3 Epidémiologie

4 Glycogénoses et CMH Maltase acide=maladie de Pompe (lympho, leuco, fibro) Enzyme débranchante (lympho, leuco, fibro) Enzyme branchante (lympho, leuco, fibro) Maladie de Danon glycogénose amylopectinose Techniques BM exceptionnelles D après une proposition du Dr C. Baussan

5 Glycogénose de type III (GSD III) - Maladie rare (1/ ) affectant la dégradation du glycogène par un déficit en enzyme débranchante - Plusieurs formes cliniques: IIIa (foie, muscle) /IIIb (foie) - Peu de descriptions de son histoire naturelle -Clinique: hypoglycémie de jeûne, hépatomégalie, cassure staturopondérale -Biologie: hyperlactatémie post-prandiale, hypertriglycéridémie, hyperuricémie, cytolyse hépatique - Atteinte musculaire dans les formes IIIa (élévation de CK) - Cardiomyopathies (CM): IIIa - fréquentes, souvent asymptomatiques, évolution imprévisible - implication dans le pronostic

6 -Littérature : GSDIII+ CM: état de la question patients avec GSD III: - 77 signes ECG et/ou échographiques (34%) - 4 décès imputables cardiomyopathies (4m, 4a, 23a, 34a) - Moses (1989): n= 20 (1 spq): 19 ECG, 13 échographies anormales - Labrune (1991): n= 18 (0 spq): 5 anomalies échographiques - Carvalho (1993): n= 23 (4 spq) : 11 échographies anormales (et 13 ECG), caractère évolutif de l atteinte cardiaque -Série de 15 patients GSD III (6F, 9G) suivis entre 1979 et 2009 à l hôpital Necker-Enfants Malades repris par A Cano: - 4 symptomatiques, 2 décès (1 mort subite), 10 anomalies échographiques Traitement symptômatique uniquement

7 Garçon, origine Guinéenne Patient Patients consanguins, cousins germains ANTCD: premier enfant de la mère, géniteur différent mais consanguin: Glycogénose hépato-musculaire DG à 8 mois: cardiomyopathie hypertrophique, hypoglycémie, hépatomégalie TTT repas fréquents+ NEDC Décès à 11 mois de mort subite (trouble du rythme?) Diagnostic à 2 mois de vie: cardiomégalie / RT: ICT=0.6 Echo cœur: cardiomyopathie hypertrophique ECG: indice de Sokolow >80; PR: limite N Ptosis congénital droit Biologie: ASAT :107, ALAT :66, CPK :723; hypoglycémie à 4h30 de jeûne Déficit complet en enzyme débranchante = GSD III Diagnostic Moléculaire : c g>t homozygote; intron site donneur d épissage

8 Rationnel Traitement conventionnel GSD III Glucides surcharge en glycogène réponse inflammatoire fibroelastose cardiaque Hyperinsulinisme secondaire inhibition lipolyse lipolyse ATP Oxyd. AG + corps céto Risque de majorer le dysfonctionnement énergétique cardiaque

9 Méthodes Traitement combiné Corps cétoniques de synthèse: D,L 3-OH butyrate de Na = mg/kg/j (expérience dans le déficit en MAD) Van Hove et al. D,L-3-hydroxybutyrate treatment of multiple acyl-coa dehydrogenase deficiency (MADD). Lancet 2003; 361: Régime pauvre en glucides, riche en lipides («cétogène») et hyperprotidique 4 repas NEDC nocturne

10 Méthodes: résumé % of the total energy intake 3OHB (mg/kg) mg/kg/mn G G (rate) L P P(g) Time (months)

11 Résultats

12 Tolérance Excellente tolérance du 3OHB Na TA: normale (régime hyposodé) Absence de prise de poids excessive

13 mm/ Z-score mm Evolution cardiaque épaisseur septale Z-score + 2DS M - 2DS Diminution Sokolow,, ondes Q Time (months)

14 Croissance staturo-pond pondérale

15 Effets biologiques du régime KB (mmol/l) FFA ( g/l) Time (months)

16 Evolution glycémie/lactate/insuline Avant traitement Après traitement

17 Hypothèses physiopathologiques Réduction drastique des apports glucidiques Réduction de la surcharge en glycogène Optimisation de l OAG: cétose permanente Corps cétoniques Amélioration de la situation énergétique cardiaque AGL (glycérol) et protéines: substrats néoglucogéniques contribuant à l équilibre glycémique sans augmenter les apports exogènes Autres

18 Autres: régulation r AMPK dépendante? d Insuline _ ß Enzyme DébranchanteD

19 Autres hypothèses

20 Perspectives Etude interactions AMPK Etudes d autres voies de régulation influencées par le type d alimentation SIRT-1 PGC-1α Etude IRM: fibrose, dépôts glycogène

21 IRM cardiaque Photos fournies par le Dr Phalla Ou (NEM)

22 Depuis Un nouveau patient (12 ans) avec GSDIII et CMH traité par 3OHB (Marseille) Une fratrie de 2, porteurs de cytopathie mitochondriale avec CMH sévère ayant régressé sous traitement par 3OHB

23 Conclusion GSDIII+ CMH précoce= danger Physiopathologie complexe Surcharge en glycogène Carence énergétique Troubles de la régulation métabolique Partenaires possibles: AMPK/ SIRT/ PGCα Proposition de traitement par: Corps cétoniques réponse au manque d E Régime cétogène (+ hyperprotidique) réduction d apport G/ substrats néoglucogénique Stabilité de la cardiopathie: résultat positif / histoire familiale A confirmer: À long terme (recul actuel de 5 ans) Chez d autres patients Dans d autres indications de maladie énergétiques

24 Remerciements Cardiopédiatrie NEM Fanny Bajolle Damien Bonnet Radiopédiatrie Dr Phalla OU CMR Maladies Métaboliques NEM Jean-Baptiste Arnoux, Pascale de Lonlay Sandrine Dubois (diététique) Daniel Rabier, Chris Ottolenghi, Anne Vassault (Biochimie) Christine Broissand (Pharmacie) Biochimie Bicêtre Christiane Baussan Labo de Génétique A. Beclère François Petit, Philippe Labrune