Nouvelles Strategies Pour Le Traitement du Myelome Refractaire ou Recidivant. Michael Sebag, MD, PhD McGill University Health Center Montreal, Qc

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1 Nouvelles Strategies Pour Le Traitement du Myelome Refractaire ou Recidivant Michael Sebag, MD, PhD McGill University Health Center Montreal, Qc

2 C est quoi la recidive? Definitions: La Recidive apres Traitement Patient ne recoit pas de traitement apres therapie initiale 25% augmentation de la proteine monoclonale dans la prise de sang ou les urines. augmentations des chaines legeres affectées (sflc) >100mg/L Rechute/Recidive Sur Traitement Progression pendant traitement OU Progression jusqu a 60 jours apres l arret d un traitment. Myelome Refractaire Aucune reponse durant le traitement initiale.

3 Quand est-ce qu on Traite un Recidive/Progression? Progression Biochimique vs. Progression Clinique Deterioration d un parametre clinique attribuable au myeloma: nouveau plasmacytome >50% augmentation d un plasmacytome deja present. Hypercalcemie Anemie (baisse >20g/L) Insuffisance Renale (augmentation de la creatinine de >177umol/L)

4 Comment Choisir Un Traitement? Maladie Durée de la réponse au traitement initiale: 2 nd Auto-greffe Recyclage de medicaments Marqueurs Cytogenetique t(4;14), t(14;16), del17p Patient toxicités anterieures neuropathie insuffisance renale mobilité acces veineux Traitements prior exposure to same drug/class effets secondaires voie: orale ou intraveineuse

5 Choix de Therapies Immunomodulateurs Thalidomide Lenalidomide (Revlimid) Inhibiteurs du Proteosome Bortezomib (Velcade) Autres.

6 Les Immunomodulateurs Richardson, JNCCN 2007

7 1er de sa classe propriétés immunomodulatrices, anti-angiogeniques, cytotoxiques Thalidomide Recemment apprové au Canada en combinaison avec Melphalan et Prednisone pour premiere ligne de traitement Effets secondaires: Thromboses Neuropathie Somnolence constipation Difficile a tolerer.

8 Thalidomide Study n Thalidomide dose, mg/day M-protein decrease, n/n (%) 75% 50% Singhal et al (Ref) /84 (17) 21/84 (25) Kneller et al (Rel or Ref) /17 (29) 10/17 (59) Juliusson et al (Rel or Ref) /23 (43) Rajkumar et al (Rel) /16 (25) Hus et al (Rel or Ref) /53 (13) 19/53 (36) Tosi et al (Rel after ASCT) /60 (8.3) 17/60 (28) Barlogie et al (Advanced) (20) (30) Yakoub-Agha et al /83 (13) 40/83 (53) Tosi et al /8 (12.5) 3/8 (37.5) Steurer et al /12 (25) 5/12 (42) Waage et al /65 (6) 13/65 (20) Uppal et al /26 (46) 14/26 (53.8) Barlogie B et al., Hus M et al., Juliusson G et al., Kneller A et al, 200. Rajkumar SV et al., 2000 Singhal S et al., Tosi P et al., Yakoub-Agha I et al., Tosi P et al., Steurer M et al., Waage A et al., Uppal G et al., 2005.

9 Thalidomide + dexamethasone Study Thal dose, mg/day *Pulsed dosing, varies by study Outcome parameters are different from others Dex Dose* Palumbo et al mg/day Dimopoulos et al M-protein decrease, n/n (%) 75% 100% 50% 75% 25% 50% 14/77 (18) 18/77 (23) 19/77 (25) mg/m 2 13/44 (30) 11/44 (25) 1/44 (2) Alexanian et al mg/m 2 12/21 (57) 1/21 (5) Anagnostopoulos et al (D-resistant) Tosi et al mg/day Hatjiharissi et al Palumbo et al mg/day mg/m 2 22/47 (47) 5/12 (42) 2/12 (17) 2/12 (17) mg/m 2 1/25 (4) 17/25 (68) 17/120 (27) 18/120 (29) Schütt et al mg/m 2 5/22 (23) 8/22 (36) Alexanian R et al., Anagnostopoulos A et al., Dimopoulos MA et al., Hatjiharissi E et al., Palumbo A et al., Palumbo A et al., Schütt P et al., Tosi P et al., 2004.

10 Bortezomib

11 Bortezomib vs High dose Dex in Relapsed Patients (Phase III) APEX international phase III study Treatment for 280 days Induction therapy Maintenance therapy Eligibility: 1 3 prior therapies, no dexamethasonerefractory disease Randomization: 1:1 (n=669) Dexamethasone 40 mg po,* Days 1 4, 9 12, for four 5-week cycles (n=336) Bortezomib 1.3 mg/m 2 IV Days 1, 4, 8, 11 for eight 3-week cycles (n = 333) Dexamethasone 40 mg po, Days 1 4 for five 4-week cycles Bortezomib 1.3 mg/m 2 IV, Days 1, 8, 15, 22 for three 5-week cycles Treatment for 273 days *Patients with progressive disease on dexamethasone were eligible to cross over to bortezomib in a companion study. Richardson PG et al., 2005.

12 Suivie Long Terme APEX Richardson PG et al., >62% of dexamethasone patients crossed over to bortezomib: 1-year survival rate: 80% vs 67%; p=0.0002

13 Derivé de la thalidomide Lenalidomide Effets secondaires différents que thalidomide Neutropenie, Risque de Thrombose Pas de neuropathie, constipation ou somnolence Approve par Santé Canada en October 2008 pour le traitement du MM disponible a partir de Fevrier 2010 comme medication d exception- en troisieme ligne (deuxieme ligne ailleur au Canada)

14 Deux Essais Clinique Lenalidomide Vs Placebo Weber DM et al., Dimopoulos M et al., PD = progressive disease PS = performance status RR = relative risk SRE = skeletal-related event

15 MM-009 et MM010: Len-Dex Superieure au Dex Tout Seule Proportion of patients MM-009 len + dex, 11.1 months (n = 177) MM-009 Dex, 4.7 months (n = 176) MM-010 len + dex, 11.3 months (n = 176) MM-010 dex, 4.7 months (n = 175) p<0.001* 0 *p-value from log-rank test TTP (months) Weber DM et al., Dimopoulos M et al., 2007.

16 Choix de Therapeutique en 2011 au Canada (2ieme ligne) Immunomodulateurs Thalidomide Lenalidomide (Revlimid) Inhibiteurs du Proteosome Bortezomib (Velcade) Autres.

17 Traitement Initiale Avec Un nouvel agent? Oui Non Non Remission courte Toxicité inacceptable Peut on repeter le premier traitment? Si Auto Greffe 2ieme si remission >2ans MPT Bortezomib Dex Bortezomib autre combi Lenalidomide Oui Repete le premier traitement si: -longue remission -pas ou peu de toxicité avec le premier traitement MPV Lenalidomide Dex (Thalidomide) Bortezomib (avec dex ou autre combinaison) Lenalidomide (avec dex ou autre combinaison) Essai Clinique Nouvelle Molecules ou Combinaisons

18 Nouvelles Molecules: Anticorps CD138, elotuzumab (CS-1) anti-il6 Noyau Cellulaire Inhibiteur de la methylation: HDAC inhibitors vorinostat, LBH Proteosome Carfilzomib Ub-ligase inhib. Signalisation Cellulaire HSP90 FGFR3 ihbib. AKT: perifosine imids: pomalidomide Chanan-Khan, Br J Haematol Oct;151(1):3-15

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20 Nouvelles Molecules

21 Carfilzomib

22 Carfilzomib

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26 Pomalidomide O N O H N O O N O H N O O N O H N O O NH 2 NH 2 O Thalidomide mg/d Neuropathy Constipation Sedation DVT Lenalidomide mg/d Myelosuppression Skin rash DVT Pomalidomide 1-4 mg/d Structurally similar, but functionally different both qualitatively and quantitatively Lacy MQ, et al. Blood. 2009;114(22):178 [oral presentation].

27 Pomalidomide

28 HDAC Inhibitors Vorinostat, Panabinostat, Romidepsin

29 Elotuzumab

30 Elotuzumab

31 Elotuzumab