QUANTIFICATION SIMULTANÉE DU FER ET DE LA STÉATOSE HÉPATIQUE EN IRM

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1 Anita KIANI, Anne BOULIC, Edouard BARDOU-JACQUET, Hervé SAINT-JALMES, Giulio GAMBAROTA, Yves GANDON CHU de Rennes QUANTIFICATION SIMULTANÉE DU FER ET DE LA STÉATOSE HÉPATIQUE EN IRM

2 Introduction - plan L Objectif est de présenter les principales techniques IRM pour quantifier le fer et la graisse hépatique, ainsi qu une séquence IRM unique permettant de quantifier conjointement les deux car elles peuvent être simultanées. Partie I Mise au point sur les surcharges hépatiques en fer et la stéatose : contexte, diagnostic et quantification par IRM. Partie II Evaluation conjointe des deux surcharges : séquences multiéchos à 1,5T et 3T.

3 Pré-test A : La méthode DIXON 2 points permet de quantifier la stéatose : OUI / NON? B : La méthode DIXON 3 points utilise la moyenne des deux premiers échos en phase ainsi que le deuxième écho en opposition de phase : OUI / NON? C : La méthode DIXON 3 points compense totalement la sous estimation liée au fer : OUI / NON? D : Le calcul du T2* est plus performant que le rapport foie/muscle pour l estimation des fortes surcharges en fer : OUI / NON? E : La surcharge hépatique en fer est mesurable à 3T : OUI / NON? F : Il est possible d obtenir le rapport F/M, le T2* et une estimation DIXON 3 points en une seule séquence en apnée : OUI / NON?

4 Stéatose = Surcharge hépatique en graisse

5 Stéatose : contexte Surcharge hépatique en triglycérides de plus de 5% de la masse hépatique totale Touche 20 % de la population Alcoolisme, hépatite C Surpoids, syndrome métabolique : NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease) Conséquences: NASH (Non Alcoholic Steato Hepatitis) dans environ 20% des cas pouvant mener à la cirrhose voire au carcinome hépatocellulaire

6 Stéatose : histologie Grade = % d hépatocytes contenant des vacuoles lipidiques : c est la valeur usuelle mais elle ne correspond pas au % du volume de graisse dans le foie. Fraction graisseuse hépatique (FGH) = % volumique (ou surfacique) des vacuoles de graisse : c est la valeur de biopsie (Gold Standard) utilisée lors de la mise au point des méthodes de quantification par IRM.

7 Stéatose : grade vs FGH Globalement, le grade histologique (% d hépatocytes contenant des vacuoles) est égal à trois fois la fraction graisseuse (% de surface ou de volume).

8 Stéatose : IRM La graisse a un T1 et un T2 plus court que celui du foie. La stéatose est donc : En hypersignal T1 En hyposignal T2 Les protons (H+) de l eau (H2O) et de la graisse (H 3 C [CH 2 ] n COOH ) n ont pas le même environnement moléculaire Placés dans un champ magnétique, les H+ s alignent au champ et précessent (tournent) à des vitesses différentes en fonction de leur environnement Cette différence peut s analyser en fréquence : spectroscopie Mais aussi en phase : imagerie de phase (ou DIXON)

9 Stéatose : spectroscopie Analyse, au sein d un voxel, des différentes fréquences de résonance des protons composant ce voxel Résultats sous forme de pics décalés sur l axe des fréquences. Eau Graisse Spectre calculé par le logiciel Lcmodel à partir de données obtenues in vivo en apnée sur IRM 3T Verio (Siemens)

10 Stéatose : spectroscopie On observe 3 pics principaux : Le principal (70% des lipides) est décalé de 3,2 ppm par rapport à la fréquence de l eau Deux autres pics (12% et 9% des lipides) sont décalés respectivement de 2,6 ppm et 3,6 ppm. Eau 3.2 ppm 3.6 ppm 2.6 ppm Graisse La surface des pics est proportionnelle au nombre de protons et permet de quantifier les différentes composantes graisseuses d un foie. La somme permet d avoir une estimation de la quantité de graisse.

11 Stéatose : imagerie de phase Les protons (H+) de l eau (H2O) et de la graisse (H 3 C [CH 2 ] n COOH ) précessent (tournent) à des vitesses différentes en fonction de leur environnement. Ils se retrouvent alternativement soit en phase, soit en opposition de phase. Le signal recueilli s ajoute lorsque les H+ sont en phase et se soustrait lorsqu ils sont en opposition de phase.

12 Stéatose : décalage de phase Rephasage (ms) = 1000 écart de fréquence * fréquence de l eau La fréquence de l eau est proportionnelle à l intensité du champ magnétique Les TE en phase sont donc des multiples de : 1.5T : 1000 ms / ( 3,2 ppm * 64 Mhz ) = 4,8 ms 3T : 1000 ms / ( 3,2 ppm * 128 Mhz ) = 2,4 ms Les TE en opposition de phase sont des multiples de la moitié de ces temps : 1.5T : 4,8 ms / 2,4 = 2,4 ms 3T : 1,2 ms / 2 = 1,2 ms

13 Stéatose : signal selon TE Evolution du signal selon le temps d écho Intensité du signal Foie normal (sans graisse) Foie graisseux 1,5T 3T OP IP OP IP 2.4 ms 4.8 ms 7.2ms 9,6 ms 1.2 ms 2.4 ms 3.6ms 4.8 ms Temps d écho

14 Stéatose : IPOP à 1,5T Stéatose diffuse avec diminution du signal hépatique en OP (soustraction des signaux) Adénome graisseux avec diminution encore plus marquée du signal en OP OP : Opposition de phase 1 er TE = 2.4 ms 1,5T IP : En phase 1 er TE = 4.8 ms

15 Stéatose : IPOP à 3T Stéatose avec diminution du signal hépatique en OP Plage de foie sain Hémangiome Hyperintensité relative Opposition de phase TE = 2.4 ms. 1.2 ms 3.0T En phase TE = 4.8 ms. 2.4 ms

16 Stéatose : DIXON 2 pts Quantification : méthode Dixon 2 points On mesure le pourcentage (%) de perte de signal en opposition de phase par rapport au signal en phase : % graisse = Signal IP Signal OP 2 * Signal IP Divisé par 2 car une perte de 100% du signal ne correspond qu à une stéatose de 50%. Au dessus l écart re-diminue et une stéatose de 60% donnerait un signal identique à 40%. Cette ambigüité reste théorique car de telles surcharges n ont pas été décrites chez l homme.

17 Stéatose : DIXON 2 pts Pour le foie normal, la valeur est négative traduisant la décroissance normale du signal Intensité du signal Foie normal Foie normal (sans graisse) Foie graisseux % graisse = IP-OP/ (2 IP) 1,5T 3T OP IP OP IP 2.4 ms 4.8 ms 7.2ms 9,6 ms 1.2 ms 2.4 ms 3.6ms 4.8 ms Temps d écho

18 Stéatose : DIXON 3pts La méthode DIXON 2 points ne tient pas compte de la décroissance du signal (majorée en cas de surcharge en fer) -> sous estimation de la stéatose avec des valeurs négatives, surtout en présence de fer. La méthode Dixon 3 points fait une moyenne entre deux échos IP encadrant un écho OP : % graisse = Moyenne IP Signal OP 2 * Moyenne IP

19 Stéatose : DIXON 3pts Intensité du signal Pour le foie normal, la valeur est nulle car la décroissance normale du signal est compensée par la moyenne entre les deux points Foie normal (sans graisse) Foie graisseux Foie normal % graisse = IP- OP/ (2 IP) 1,5T 3T OP IP OP IP 2.4 ms 4.8 ms 7.2ms 9,6 ms 1.2 ms 2.4 ms 3.6ms 4.8 ms Temps d écho

20 FGH FGH Stéatose : comparaison Dixon 2 et 3 pts selon la charge en fer à 1.5T CHF Le calcul DIXON 2 pts donne des valeurs de fraction graisseuse hépatique (FGH) négatives anormales dès que la charge hépatique en fer (CHF) augmente. CHF Le calcul DIXON 3 pts ne donne plus de valeurs négatives mais il existe cependant une surévaluation, avec une corrélation à la concentration hépatique en fer qui ne devrait pas exister.

21 Stéatose : limitations Plusieurs sources d erreur : T1 court de la graisse : plus le TE est court plus le foie stéatosique est intense par rapport au foie sain. Ce contraste en T1 intervient donc sur la comparaison entre les échos. Pour le minimiser on allonge le TR et on réduit l angle de bascule : 20 avec un TR > 100 ms, ou encore moins avec un TR plus court. Effet multipics de la graisse : la variation de la phase est plus complexe qu une simple sinusoïde, du fait des différents pics de la graisse (cf: spectroscopie). Des calculs plus complexes sont proposés (IDEAL, VIBE multipoints ) Et surtout la présence de fer : la compensation par une méthode DIXON 3 points est limitée.

22 Stéatose : au total Il faut préférer un calcul Dixon 3pts pour réduire les erreurs liées au fer Mais il persiste des erreurs en cas de forte surcharge UNE ESTIMATION CONJOINTE FER ET GRAISSE EST INDISPENSABLE

23 Hépatosidérose = Surcharge hépatique en fer

24 Hépatosidérose : histologie Stockage anormal de fer dans des amas d hémosidérine hépatique Histologie avec coloration de Perls : le fer apparait sous forme de zones foncées Localisation du fer : Hépatocytes (hémochromatoses génétiques) Système réticulo-endothélial (autres causes)

25 Hépatosidérose : causes Multiples étiologies : Acquises : Post-transfusionnelles, hémolyses ( ß-thalassémie, drépanocytose ) IRM utile pour le diagnostic de complication (surcharge cardiaque) et le suivi thérapeutique (chélateurs) Hépatosidérose dysmétabolique (HTA, résistance à l insuline, ) IRM indispensable pour confirmer la surcharge hépatique et poser le diagnostic Alcoolisme, hépatite virale C Génétiques = les hémochromatoses (type I à IV) Surtout type 1 (gène HFE C282Y/C282Y) Mais formes atypiques (surtout type 4) IRM pas très utile pour le diagnostic sauf pour les formes atypiques

26 Hépatosidéroses : différences La rate n est pas surchargée en fer dans l hémochromatose. Une surcharge du pancréas est un témoin de très forte surcharge avec haut risque de complication.

27 Hépatosidérose : imagerie L hémosidérine en amas crée un effet IRM superparamagnétique entrainant un raccourcissement du T2 = hyposignal T2 hépatique proportionnel à la surcharge en fer L écho de gradient (T2*) étant plus sensible à la susceptibilité magnétique, la baisse du signal est plus rapide et importante qu en T2. Le signal obtenu dépend donc du TE choisi : plus le TE est long plus l effet du fer est important Signal T2 Recueil du signal Faible surcharge : TE court versus TE long TE Temps TE = 4 ms TE = 14 ms

28 Hépatosidérose : imagerie Signal en fonction du TE : foie normal et deux niveaux de surcharge TE = 4ms TE = 4ms TE = 4ms TE = 14ms TE = 14ms TE = 14ms Normal < 40 µmol/g Faible surcharge 60 µmol/g Forte surcharge 300 µmol/g

29 Hépatosidérose : quantificat Méthode T2* : calcul de la vitesse de décroissance du signal en écho de gradient T2* (ou R2* = 1/T2*) Méthode rapport foie/muscle : comparaison du signal du foie par rapport à celui des muscles paravertébraux NB : on parle de T2 pour la décroissance du signal en spin écho et de T2*en écho de gradient. Le TE et le T2* interviennent directement sur le niveau du signal selon la formule suivante : Signal = Signal initial exp (-TE/T2*) + bruit de fond

30 Hépatosidérose : calcul du T2* Calcul de la valeur du T2* en traçant la courbe du signal mesuré sur les différents échos Formule de Wood 1 simplifiée à 1,5T : CHF = [Fe] = 456 µmol / T2* Points clés: Il faut plusieurs points au dessus du bruit de fond donc un premier TE au moins aussi court que le T2* à mesurer +++. Wood 1 qui a utilisé un TE de 0.8 ms commence à avoir une dispersion des valeurs de CHF au dessus d un T2* à 0.8 ms (soit 600 µmol/g). Hankins 2 avec un premier TE à 1.1 ms a une dispersion plus précoce vers 400 µmol/g. Attention à la phase en cas de stéatose associée car ces TE courts sont inférieurs au 1 er écho en phase 1 Wood et col. Blood Hankins et col. Blood 2009

31 Hépatosidérose : calcul du T2* Intensité du signal Plus la surcharge en fer est importante plus la baisse du signal est rapide. Le signal est au niveau du bruit de fond pour le TE le plus court. Foie normal Hepatosidérose Bruit de fond 1,5T OP IP OP IP 2.4 ms 4.8 ms 7.2ms 9,6 ms OP 12 ms Temps d écho 3T 1.2 ms 2.4 ms 3.6ms 4.8 ms 6 ms

32 Hépatosidérose : rapport F/M Utilisation du rapport foie / muscle Rapport entre le foie un tissu n accumulant pas de fer (ici, les muscles para-vertébraux)

33 Hépatosidérose : séquences F/M Séquences écho de gradient en apnée TR = 120 ms et angle de bascule =20 Au moins 3 échos avec TE = 4, 9 et 14 ms à 1,5T Antenne corps ++ Site web : Gandon et col. Lancet 2004

34 CHF par IRM (µmol/g) Hépatosidérose : F/M Validé sur plusieurs séries avec un plafonnement à 300 ms en utilisant un TE minimum à 4 ms. Gandon et col. Lancet 2004 CHF par biopsie (µmol/g)

35 Hépatosidérose : erreur F/M TE = 4 ms Gradient de signal lié à une sélection automatique de l antenne intégrée dans le lit de la table CHF estimée à 180 µmol/g alors qu il n y a pas de surcharge en fer

36 Hépatosidérose : erreur F/M à 3T Hyposignal des muscles paravertébraux par hétérogénéité de B1 sur une IRM 3T sans émission parallèle.

37 Hépatosidéroses : F/M ou T2*

38 Hépatosidéroses : F/M ou T2* Corrélations publiées entre l IRM et la mesure biochimique du fer hépatique par biopsie avec distinction du niveau de surcharge : 72 corrélations pour le calcul du T2* versus près de 400 pour la méthode F/M.

39 Quantification combinée : une seule séquence DIXON F/M - T2*

40 Quantificat combinée : une séquence Séquence en écho de gradient Antenne corps TR = 120 ms, FA = 20 6 à 8 échos avec TE selon le champ magnétique : Multiples de 2,4 ms à 1,5T Multiples de 1,2 ms à 3T Calcul de résultats en ligne sur

41 Quantificat combinée : un logiciel Plugin ImageJ (NIH) gratuit IronByMR (Java) Téléchargeable sur ou Intégrable aux PACS Cherche et reconnait les images DICOM adaptées en effectuant des contrôles (vérifie les bon choix de paramètres) Accepte les images à 1,5 et 3T avec les séquences IP-OP, écho de gradient mono et multi-échos. Facilite le placement des ROIs sur plusieurs séquences et sur tous les échos Donne les résultats (stéatose, concentration en fer) en tenant compte des influences réciproques, possiblement sous forme de compte-rendu.

42 IronByMR intégrable dans un PACS Génération automatique du compte-rendu.

43 Quantificat combinée : stéatose Dans une population avec différents niveaux de surcharge en fer, en comparaison à la FGH quantifiée par biopsie, on obtient des valeurs négatives avec la méthode DIXON 2 points et des surévaluations importantes avec la méthode DIXON 3 points. Dixon 2pts Dixon 3pts biopsie biopsie Résultats à 3T avec confrontation histologique et biochimique

44 Quantificat combinée : stéatose En excluant les CHF> 120µmol/g on obtient une meilleure corrélation. Il reste des valeurs négatives anormales avec la méthode 2 points. La méthode 3 points donne une fraction graisseuse un peu surévaluée mais très proche de celle obtenue à partir de l histologie. Dixon 2pts Dixon 3pts biopsie biopsie Résultats à 3T avec confrontation histologique et biochimique

45 Quantificat combinée : T2* Avec un TE le plus court à 1,2 ms, la corrélation du T2* à la concentration hépatique en fer n est plus possible au-delà de 100µmol/g (N<40). En revanche elle parait assez bonne en dessous. T2* CHF µmol/g Résultats à 3T avec confrontation histologique et biochimique

46 Quantificat combinée : F/M L algorithme développé à partir du rapport F/M permet une meilleure quantification du fer hépatique, y compris en cas de forte surcharge. CHF par IRM CHF par biopsie Résultats à 3T avec confrontation histologique et biochimique

47 Au total Une quantification conjointe du fer et de la graisse est indispensable. Elle est possible en une seule séquence en écho de gradient multiéchos IPOP. A 3T, les échos doivent être divisés par deux. L artéfact d hétérogénéité B1 doit être évité. La corrélation est bonne aux mesures biochimiques du fer et à la surface de graisse obtenues par biopsie. Un logiciel dédié est téléchargeable en ligne.

48 Post-test A : La méthode DIXON 2 points permet de quantifier la stéatose : OUI / NON? B : La méthode DIXON 3 points utilise la moyenne des deux premiers échos en phase ainsi que le deuxième écho en opposition de phase : OUI / NON? C : La méthode DIXON 3 points compense totalement la sous estimation liée au fer : OUI / NON? D : Le calcul du T2* est plus performant que le rapport foie/muscle pour l estimation des fortes surcharges en fer : OUI / NON? E : La surcharge hépatique en fer est mesurable à 3T : OUI / NON? F : Il est possible d obtenir le rapport F/M, le T2* et une estimation DIXON 3 points en une seule séquence en apnée : OUI / NON?

49 Réponses au test A : La méthode DIXON 2 points permet de quantifier la stéatose : NON Le résultat est sous-estimé car il ne tient pas compte de la décroissance du signal, surtout en cas de surcharge en fer associée. B : La méthode DIXON 3 points utilise la moyenne des deux premiers échos en phase ainsi que le deuxième écho en opposition de phase : OUI C : La méthode DIXON 3 points compense totalement la sous estimation liée au fer : NON Pas si la surcharge en fer est importante. D : Le calcul du T2* est plus performant que le rapport foie/muscle pour l estimation des fortes surcharges en fer : NON car il faut au moins deux échos au dessus du bruit de fond pour calculer correctement le T2* et un seul pour la méthode F/M E : La surcharge hépatique en fer est mesurable à 3T : OUI F : Il est possible d obtenir le rapport F/M, le T2* et une estimation DIXON 3 points en une seule séquence en apnée : OUI avec une séquence en écho de gradient avec 6 à 8 échos alternativement en opposition de phase et en phase.

50 Références 1. Dixon WT. Simple proton spectroscopic imaging. Radiology. oct 1984;153(1): Glover GH, Schneider E. Three-point Dixon technique for true water/fat decomposition with B0 inhomogeneity correction. Magn Reson Med. avr 1991;18(2): Gandon Y, Olivié D, Guyader D, Aubé C, Oberti F, Sebille V, et al. Non-invasive assessment of hepatic iron stores by MRI. Lancet. 31 janv 2004;363(9406): Alústiza JM, Castiella A. Liver fat and iron at in-phase and opposed-phase MR imaging. Radiology. févr 2008;246(2): Wood JC, Enriquez C, Ghugre N, Tyzka JM, Carson S, Nelson MD, et al. MRI R2 and R2* mapping accurately estimates hepatic iron concentration in transfusion-dependent thalassemia and sickle cell disease patients. Blood. 15 août 2005;106(4): Hankins JS, McCarville MB, Loeffler RB, Smeltzer MP, Onciu M, Hoffer FA, et al. R2* magnetic resonance imaging of the liver in patients with iron overload. Blood. 14 mai 2009;113(20): Guiu B, Loffroy R, Ben Salem D, Masson D, Hervé G, Petit JM, et al. [Liver steatosis and in-out of phase MR imaging: theory and clinical applications at 3T]. J Radiol. déc 2007;88(12):