PHARMACOLOGIE DE L ANESTHESIE GENERALE

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1 PHARMACOLOGIE DE L ANESTHESIE GENERALE 1. AGENTS ANESTHESIQUES INTRAVEINEUX Les agents anesthésiques intraveineux sont universellement employés pour l induction de l anesthésie en raison du confort, certains agents IV peuvent être utilisés pour l entretien de l anesthésie THIOPENTAL (PENTOTHAL, NESDONAL ) C est un barbiturique soufré de courte durée d action. Il est présenté sous forme de flacons de 1 g de poudre de thiopental sodique que l on dilue à 2,5 p. 100 ou 1 p. 100 (pédiatrie) Pharmacocinétique Lié à 85 p. 100 à l albumine plasmatique. Cette liaison est saturable aux fortes doses et aux vitesses d injection rapides. Seule la forme libre est active. La vitesse d injection, la dose injectée et la défaillance viscérale (foie et/ou reins) influent sur cette forme libre. La demi-vie de la phase de distribution rapide est de 4 minutes (celle concernée après l injection d une dose IV). La demi-vie d élimination est longue (10-12 heures pour des doses habituelles). Le thiopental se stocke dans les tissus graisseux (liposoluble +++). L élimination du thiopental est ralentie chez le vieillard, pendant la grossesse et chez l obèse, elle est augmentée chez l enfant. La totalité du thiopental est métabolisée par le foie (cytochrome p450) et excrétée dans les urines Pharmacodynamie Action sur le SNC et le SNA Aux doses habituelles ( env. 5 mg/kg) le délai d action est court: 30 à 45 secondes, la narcose est brève: 3 à 5 minutes, par contre la somnolence persiste 45 minutes et les tests psychomoteurs sont perturbés pendant 90 minutes. Comme il n y a aucune analgésie, l association de morphiniques est nécessaire en pratique. Le thiopental est anticonvulsivant aux doses anesthésiques, il déprime l activité EEG, la consommation cérébrale d oxygène et la pression intracrânienne. Action sur le système nerveux autonome. Dépression de la transmission synaptique ganglionnaire sympathique responsable d une hypotension artérielle par vasodilatation Action sur le système respiratoire. Dépression respiratoire aux doses usuelles après une courte stimulation. L apnée est fonction de la dose et de la vitesse d injection, elle dure environ 1 minute. A la reprise ventilatoire, le volume courant est diminué alors que la fréquence est normale. Les réflexes laryngés et trachéobronchiques ne sont pas diminués avec risque de laryngospasme et de bronchospasme déclenchés par une stimulation Action sur le système cardio-vasculaire. Elle dépend de la dose et de la vitesse d injection: hypotension artérielle, diminution du débit cardiaque (jusqu à 50%) par action inotrope négative directe, secondairement, l activation du baroréflexe est responsable d une augmentation de la fréquence cardiaque et des résistances vasculaires. Le débit coronaire n est pas modifié. La consommation myocardique d 02 peut être augmentée par la tachycardie Autres actions. Il entraîne un myosis et diminue la pression oculaire. Il n a pas d action sur la motricité utérine Accidents - incidents Accidents allergiques graves mais rares par histaminolibération spécifique. Crise porphyrique aiguë chez les sujets prédisposés. Complications locales : nécroses cutanées en cas d extravasation, ischémie si injection intra-artérielle.

2 1.2. PROPOFOL (DIPRIVAN ) Dérivé phénolique, insoluble dans l eau, présenté en solution dans une émulsion lipidique sous forme d ampoules de 200 mg dans 20 ml et 500 mg dans 50 ml. La solution doit être préparée et injectée extemporanément, sans conservation (risque de prolifération microbienne) Pharmacocinétique Fortement lié aux protéines plasmatiques, la demi-vie de la phase de distribution est de 4 minutes, celle de la phase d élimination est de 20 minutes. Le propofol est rapidement métabolisé par le foie (cytochrome P450) et excrété par les reins. L âge, l insuffisance hépatique ou rénale modérée ne modifient pas la pharmacocinétique. En perfusion continue, un plateau de concentration est atteint en 30 à 90 minutes. La connaissance de la pharmacocinétique de cet agent permet la détermination des concentrations cibles à obtenir pour l effet recherché. On dispose maintenant de pousses seringues avec calculateur permettant d asservir le débit de propofol à la concentration cible souhaitée, c est l anesthésie à objectif de concentration. Dans un proche avenir, des dispositifs voisins seront probablement utilisables pour les morphiniques Pharmacodynamie Action sur le SNC. Après injection unique la perte de connaissance survient en 20 à 50 secondes selon la vitesse d injection. Il faut diminuer la dose d induction en fonction de l âge. Des phénomènes d excitation surviennent dans 20 % des cas. Le réveil survient au bout de 6 minutes, le patient est orienté au bout de 8 minutes. Le réveil est calme, les céphalées sont rares, les nausées exceptionnelles si on n a pas utilisé de morphiniques. En perfusion continue : en association avec des morphiniques et du N2O, le débit nécessaire est de 10 mg.kg -l.h -l pendant la première demi-heure, puis de 5 à 6 mg.kg -l.h -l. Le réveil est de bonne qualité mais moins rapide qu après injection unique Action sur le système respiratoire. Aux doses usuelles et utilisé seul, après une courte stimulation, survient une apnée, plus longue qu avec le thiopental. Pendant l entretien, la dépression respiratoire est modérée, aux dépens du volume courant. Le maintien de la ventilation spontanée est possible. Les réflexes laryngés et trachéobronchiques sont déprimés, et il y a une relaxation des muscles pharyngolaryngés permettant l insertion d un masque laryngé, éventuellement l intubation sans curare. Chez l asthmatique, il y a moins de bronchoconstriction qu après thiopental Action sur le système cardio-vasculaire. Baisse de la PA de 20% en moyenne, baisse du débit cardiaque de 15%, baisse des résistances systémiques. Ces effets ne sont pas dose-dépendants. Ils sont majorés en cas d atteinte cardiaque préalable. La fréquence cardiaque est normale ou ralentie Accidents incidents Allergie exceptionnelle Douleur à l injection : on peut adjoindre 1 ml de lidocaïne à 1% par 10 ml de Diprivan. Désinhibition au réveil avec sensations agréables 1.3. ETOMIDATE (HYPNOMIDATE ) Pharmacocinétique La demi-vie de distribution est de 2 à 3 minutes, la demi-vie d élimination d environ 4 heures Pharmacodynamie Action sur le SNC. Après injection IV, l anesthésie débute à 30 secondes et dure 4 à 10 minutes, le réveil complet survient au bout de 20 à 40 minutes, plus rapidement qu avec le thiopental, moins qu avec le

3 propofol. Il n y a pas d analgésie. L induction s accompagne de mouvements anormaux (myoclonies) dans 20 à 90% des cas ces myoclonies sont diminuées par la prémédication ou l administration de morphiniques. Des crises convulsives peuvent survenir chez l épileptique Action sur le système respiratoire. Faible dépression dose-dépendante, majorée par la prémédication Action sur le système cardio-vasculaire. Aux doses usuelles, stabilité de la PA, FC et du débit cardiaque. Vasodilatation coronaire sans augmentation de la consommation du myocarde en O 2. Ne prévient pas la réponse sympathique à l intubation Autres actions. Diminution du débit sanguin cérébral et de la PIC (pression intracrânienne). Diminution de la pression intra-oculaire Accidents - incidents Allergie exceptionnelle Douleur au site d injection Myoclonies à l induction Insuffisance surrénale en cas de perfusion prolongée KETAMINE (KETALAR ) Elle se présente sous la forme d une solution aqueuse, ampoules de 50 mg dans 5 ml et 250 mg dans 5 ml Pharmacocinétique La demi-vie de distribution est de 7 à 11 minutes, la demi-vie d élimination 1 à 2 heures. Accumulation en cas d injections répétées. Une tachyphylaxie rapide est possible par induction enzymatique et accoutumance Pharmacodynamie Action sur le SNC. Après injection IV, la durée de l anesthésie clinique est de 5 à 10 minutes. Il s agit d une anesthésie dissociative dose-dépendante: état cataleptique avec analgésie de surface et sommeil superficiel ; les yeux restent ouverts avec dilatation pupillaire et parfois nystagmus; réflexes pharyngés, laryngés et de déglutition conservés; tonus musculaire conservé; amnésie postanesthésique. Au réveil; rêves, hallucinations, effets psychodysleptiques. Le mode d action est complexe : diminution de l activité excitatoire des récepteurs NMDA, stimule de certains récepteurs morphiniques. La kétamine peut être utilisée sans morphiniques pour des actes douloureux superficiels (pansements de brûlures, excisions d escarres) Action sur le système cardio-vasculaire. Stimulation sympathique avec augmentation de la PA, de la FC, du débit cardiaque. Action mise à profit pour l induction d une anesthésie chez le patient en état de choc Action sur le système respiratoire. Peu dépresseur respiratoire: apnée courte possible à l induction ; bradypnée avec augmentation du volume courant ; diminution de la compliance thoracique (hypertonie musculaire) ; bronchodilatateur Autres actions. Augmentation des sécrétions salivaires, risque de laryngospasme, surtout chez l enfant (prémédication parasympatholytique souhaitable) ; PIC, débit sanguin cérébral et consommation cérébrale en O 2 sont augmentés hyperglycémie (stimulation sympathique) ; traverse la barrière placentaire, ne déclenche pas de dépression respiratoire et cardiaque chez le fœtus.

4 Accidents - incidents Allergie exceptionnelle Hypersécrétion salivaire, laryngospasme : justification de ta prémédication vagolytique (enfant +++). Hallucinations au réveil : pour un réveil au calme, associer de petites doses de benzodiazépines MIDAZOLAM (HYPNOVEL ) Benzodiazépine de courte durée d action, présentée en ampoules de 5 mg/1 ml et de 5 mg/5 ml Pharmacocinétique La 1/2 vie est la plus courte des BZD injectables, mais plus longue que les autres agents anesthésiques IV. Le délai d action après injection IV est de 2 minutes, la demi-vie d élimination est de 3 heures Pharmacodynamie Actions sur le SNC. Actions successives dose-dépendantes : anxiolyse, amnésie, sédation, perte de conscience. Il n y a pas d action analgésique Actions sur le système respiratoire. Dépression respiratoire centrale dose-dépendante, additive avec celle des morphiniques Actions sur le système cardio-vasculaire. Pas d action sur l inotropisme, diminution modérée des résistances vasculaires si les pressions de remplissage sont normales. En cas d hypovolémie, hypotension artérielle Autres actions. Action myorelaxante, diminution de la pression intraoculaire diminution modérée de la pression de perfusion cérébrale et de la consommation cérébrale en O Accidents - incidents Somnolence résiduelle: patient âgé ou administration prolongée. Risque de dépendance et d accoutumance Réactions paradoxales: agitation, anxiété.

5 2. AGENTS ANESTHESIQUES PAR INHALATION Du fait de la constance de leurs effets et de leur maniabilité, les agents anesthésiques par inhalation (AAI) sont couramment utilisés pour l entretien de l anesthésie, et pour certains d entre eux pour l induction au masque chez l enfant. A côté du protoxyde d azote N 2 O, le plus ancien, toujours largement utilisé en raison de sa grande maniabilité et de ses faibles effets secondaires, sont apparus des anesthésiques halogénés, de plus en plus puissants, de moins en moins toxiques GENERALITES SUR LES ANESTHESIQUES PAR INHALATION La puissance des AAI est proportionnelle à leur liposolubilité. Elle est couramment exprimée sous forme de concentration alvéolaire moyenne ou CAM (MAC en anglais) concentration alvéolaire pour laquelle 50 P. 100 des patients ne bougent pas en réponse à l incision chirurgicale. Les AAI très liposolubles ont une CAM basse et sont puissants, les moins liposolubles ont une CAM élevée. Quand on administre plusieurs AAI simultanément, leurs effets s additionnent par exemple, 0,6 CAM N20 + 0,8 CAM halothane = 1,4 CAM anesthésique. Ainsi l addition de N 2 O, peu puissant, permet de diminuer les concentrations administrées d agents halogénés. L absorption et la distribution dans l organisme des AAI dépendent essentiellement de leur solubilité dans le sang et les tissus : les agents peu solubles (N 2 O, desflurane) voient leurs concentrations alvéolaire et sanguine s équilibrer rapidement à l induction et décroître rapidement à l arrêt de l administration, leur cinétique est rapide. Les agents solubles (halothane) ont une cinétique lente. Par ordre de rapidité d induction et de réveil on peut classer les AAI usuels de la façon suivante : N 2 O > desflurane > sévoflurane > isoflurane > enflurane > halothane. Par ailleurs, la rapidité de la cinétique est proportionnelle à la ventilation alvéolaire et inversement proportionnelle au débit cardiaque. La puissance et les effets secondaires des AAI imposent une administration sûre au moyen d évaporateurs calibrés spécialement dédiés à chaque agent. Les systèmes de remplissage à clé permettent d éviter les erreurs de produit. L évaporateur doit être placé en amont du circuit ou du respirateur, sur l arrivée de gaz frais. CAM en oxygène pur des anesthésiques par inhalation AAI CAM en vol % dans O 2 pur N 2 O 104 Halothane 0,76 Enflurane 1,6 Isoflurane 1,15 Sévoflurane 2,05 Desflurane 7,25

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8 2.4. UTILISATION DES AAI En règle générale, ils sont utilisés en entretien de l anesthésie associés à des morphiflomimétiques et des myorelaxants, après induction intraveineuse. Les concentrations délivrées sont initialement élevées (2 CAM) pour atteindre l état d équilibre puis ramenées à une valeur inférieure à la CAM (utilisation conjointe de morphiniques et de N 2 O), sous surveillance des fractions expirées de N 2 O et de l agent halogéné. L induction au masque se pratique chez l enfant et dans quelques cas particuliers chez l adulte (absence de capital veineux) avec l halothane et le sévoflurane. Le N 2 O peut être administré pour l analgésie en mélange équimoléculaire oxygène protoxyde d azote. Ce mélange peut être utilisé pour l analgésie obstétricale, l analgésie préhospitalière, les gestes courts et peu douloureux en pédiatrie (ponctions veineuses, PL, ponction sternale...). 3.MORPHINIQUES Ce sont des antalgiques puissants utilisés lors d une anesthésie générale, ou en postopératoire. Employée en prémédication, puis pendant l anesthésie, la morphine a été progressivement remplacée en anesthésie par des opiacés ayant un délai et une durée d action courts, une puissance d action supérieure, moins d effets secondaires et offrant ainsi la possibilité d une adaptation plus facile et plus rapide MODE D ACTION Les morphiniques exercent leur action en se fixant de façon réversible sur des récepteurs spécifiques, saturables. Actuellement trois types de récepteurs sont bien connus : µ,δ qui module µ, et k. L effet pharmacologique obtenu dépend en partie du type de récepteur occupé. Ces récepteurs sont localisés principalement dans le système nerveux central, en particulier au niveau de la corne dorsale de la moelle. Action des différents récepteurs Récepteur µ Récepteur k Récepteur d (non spécifiques) Analgésie supraspinale Analgésie supraspinale Dysphorie Dépression respiratoire Dépression respiratoire Hallucination Euphorie Sédation Stimulations psychomotrices Dépendance physique Myosis Vasoconstriction 3.2. CLASSIFICATION Les agonistes purs dont l effet augmente avec la dose jusqu à l obtention d un effet maximal. Les principaux morphiniques employés en peropératoire (fentanyl, sufentanil et alfentanil), appartiennent à cette classe dont le chef de file est la morphine. Ces agents sont antagonisables par la Naloxone Les agonistes antagonistes : la nalbuphine (Nubain ) agit en agoniste sur les récepteurs kappa et en antagoniste sur les récepteurs mu, elle a également un effet plafond qui limite son effet pharmacologique. La buprénorphine (Temgésic ), n a pas un effet plafond et son emploi peut se compliquer de nausées et de vomissements, elle est difficilement antagonisée par la Naloxone Le Temgésic, le Nubain et la morphine sont employés essentiellement pour soulager les douleurs postopératoires, alors que le fentanyl, le sufentanil et l alfentanil sont principalement utilisés pour assurer l analgésie peropératoire.

9 3.3. PHARMACOCINETIQUE Le délai et la durée d action des morphiniques dépendent étroitement de la voie d administration et des caractères pharmacocinétiques de la molécule (liposolubilité, fraction non ionisée, fraction non liée aux protéines). Les morphiniques utilisés en peropératoire sont liposolubles caractérisées par un délai et une durée d action courts, un métabolisme hépatique et une élimination rénale. La posologie et le mode d administration (bolus ou perfusion continue) en modifient la pharmacocinétique. L âge augmente les concentrations plasmatiques initiales de la morphine et la sensibilité au fentanyl et alfentanil. L insuffisance hépatocellulaire augmente la demi-vie d élimination de l alfentanil. L'insuffisance rénale provoque l accumulation de dérivés glucuro-conjugués actifs de la morphine. Une exception : le rémifentanil qui est métabolisé par des estérases plasmatiques non spécifiques. Sa demi-vie est très brève (quelques minutes), sa durée d action n est supérieure que de quelques minutes à l arrêt de sa perfusion continue. Caractéristiques comparées des morphiniques. Morphine Fentanyl Alfentanil Sufentanil Rémifentanil Puissance Liaison prot. (%) T1/2 α (min) T1/2β (h) ,1 Vdss (L/kg 3,2 4 0,5 3 0,1 Cl (ml/min/kg) PHARMACODYNAMIE Analgésie, amnésie, anesthésie. L action antalgique se traduit par une élévation du seuil de perception de la douleur, une dénaturation du message douloureux, une dépression des réactions corticales et sous-corticales. Cette action est dose-dépendante pour les agonistes purs, elle est réversée par la naloxone. La perte de conscience n a pas été formellement démontrée comme étant une propriété des opiacés Effets cardio-vasculaires. Les morphiniques liposolubles permettent de minimiser les réponses hémodynamiques aux stimuli douloureux, Ils dépriment peu le muscle cardiaque, ont une faible répercussion sur la précharge, la postcharge et le fonctionnement des barorécepteurs et le tonus des vaisseaux. Enfin, ils n ont pas d effet sur les vaisseaux coronaires. A doses élevées, la morphine entraîne une vasodilatation par histaminolibération, sympatholyse centrale et action directe sur la fibre musculaire lisse Effets respiratoires. La dépression respiratoire des morphiniques est dose-dépendante. Le mécanisme principal de cette dépression est une diminution de la sensibilité des chémorécepteurs bulbaires au C02, associée à une inhibition du centre de la toux. Sur le plan clinique, la dépression se manifeste par une bradypnée avec conservation du volume courant (le sujet «oublie» de respirer et peut effectuer de grandes inspirations si on le lui demande, dés que la stimulation s interrompt, la bradycardie réapparaît). Cette dépression respiratoire, redoutée pendant la période postopératoire, peut représenter un avantage pendant la phase peropératoire, si la sécurité des voies aériennes et la ventilation sont assurées. De même l action antitussive associée à une action dépressive périphérique sur les voies aériennes supérieures et sur le réflexe trachéal permettent aux patients de supporter l intubation trachéale. En phase postopératoire immédiate, la dépression respiratoire peut réapparaître après l utilisation de morphiniques liposolubles. Ainsi il a été montré un deuxième pic plasmatique de fentanyl, associé à

10 des modifications parallèles de la sensibilité au C02 et des mouvements respiratoires. Cette remorphinisation serait liée à la recirculation des morphiniques liposolubles distribués dans les graisses, les muscles, après arrêt de l apport de morphinique Effets neurologiques. Les morphiniques induisent des modifications de l EEG dose-dépendantes. Les opiacés produisent probablement l analgésie en bloquant les influx afférents allant au SNC. Par contre les potentiels évoqués sensitifs sont très peu changés. Les morphiniques diminuent la pression intracrânienne. Quand ils sont associés au protoxyde d azote, ils diminuent le débit sanguin cérébral. Par contre celui-ci augmente quand ils sont utilisés seuls ou quand l anesthésique associé est vasoconstricteur. Les morphiniques peuvent augmenter le tonus musculaire et provoquer une rigidité thoracique sévère. La sévérité de cet effet dépend de la dose, de la vitesse d injection, de l utilisation concomitante de protoxyde. Elle est plus fréquente chez le sujet âgé et survient le plus souvent au début de l anesthésie. Les morphiniques peuvent être à l origine de phénomènes d excitation nystagmus, mouvements non spécifiques des yeux, mouvements simples de flexion des extrémités, mouvements cloniques ou tonico-cloniques d une ou plusieurs extrémités. Les morphiniques entraînent un myosis, par action sur le noyaux d EdingerWestphal. Ce signe est un reflet grossier de l imprégnation morphinique du patient. Thermorégulation et frissons. Les morphiniques peuvent avoir un rôle sur la thermorégulation par un mécanisme central. Il en résulte soit une hyperthermie (récepteurs p), soit plus souvent une hypothermie (récepteurs K). Les frissons s observent fréquemment à la disparition de l effet des morphiniques. Prurit. Le mécanisme et la signification physiologique en sont mal connus. Cet effet est réversible par la naloxone. Le visage et en particulier la racine du nez en sont les localisations préférentielles Effets gastro-intestinaux. Les morphiniques modifient l activité du sphincter inférieur de l œsophage. La vidange gastrique est retardée par un mécanisme central (vagal) et périphérique (récepteurs morphiniques du plexus mésentérique et des terminaisons nerveuses cholinergiques). Intestin. Les effets sont complexes : ils augmentent la propulsion iléale, en diminuant la motilité, donc le transit iléal est peu modifié. Toutes ces actions sont antagonisées par la naloxone. Tractus bilaire. Tous les morphiniques augmentent la pression dans les voies bilaires et le tonus du sphincter d Oddi. Ces différentes actions sont doses-dépendantes et réversibles par la naloxone. L importance clinique de ces effets n est pas réellement définie en pratique quotidienne. Nausées-vomissements. Les morphiniques stimulent la zone chémoréceptrice située dans le 4éme ventricule et commandant le centre du vomissement. Ils augmentent de façon associée la sensibilité du système vestibulaire et le tonus de l antre gastrique Effet urinaire. Une augmentation du tonus du détrusor, du trigone et du sphincter vésical peuvent être à l origine d une rétention urinaire postopératoire Fibres lisses utérines. Ils allongent la durée du travail en diminuant la fréquence et la durée des contractions. Ils passent plus ou moins rapidement la barrière hématoplacentaire, en fonction de leur degré de liposolubilité et peuvent donc agir sur les centres respiratoires du fœtus et du nouveau-né. L utilisation des morphiniques au cours du travail obstétrical et de la césarienne doit être rigoureusement contrôlée. 4. CURARES 4.1. MYORELAXANTS DEPOLARISANTS ET NON DEPOLARISANTS Les myorelaxants ont la propriété de bloquer la transmission neuromusculaire au niveau de la plaque motrice en empêchant la fixation de l acétylcholine sur le récepteur nicotinique postsynaptique. Il existe deux types de myorelaxants:

11 - les myorelaxants dépolarisants dont le seul représentant est la succinyicholine (Célocurine ). Elle se fixe sur le récepteur à l acétylcholine et dépolarise la plaque motrice, provoquant des fasciculations. Le récepteur est ensuite bloqué jusqu au départ de la molécule (effet myorelaxant); - les myorelaxants non dépolarisants qui empêchent l accès de l acétylcholine au récepteur cholinergique sans provoquer de dépolarisation. Deux familles pharmacologiques composent cette classe, les stéroïdes (pancuronium, vécuronium, rocuronium) et les benzylisoquinoléïnes (atracurium, cisatracurium et mivacurium). La puissance d action d un myorelaxant se quantifie par la dose entraînant une dépression de 95% de l amplitude de la réponse musculaire (adducteur du pouce) à une stimulation électrique supramaximale unique (twitch). C est la dose efficace 95% = DE95. Pour l intubation, la dose recommandée est de 2 à 2,5 fois la DE95. La dépression de la réponse musculaire n apparaît cliniquement que lorsque plus de 75 p. 100 des récepteurs cholinergiques sont bloqués. Une occupation des récepteurs inférieure à 75 p. 100 ne pourra s exprimer que si un effort musculaire important est demandé (danger des frissons au réveil chez des patients avec curarisation résiduelle infraclinique). Produits DE95 (mg/kg) Délai (mm) Durée (mm) Métabolisme Elimination Célocurine 0,4 1~ 5-10 Pseudocholinestérase Rénale (5 %) Pavulon 0, Foie (20%) Rein Norcuron 0, Foie (40 %) Rein/Foie (50/50) Esmeron 0,3 1, Rein/Foie (40/60) Tracrium 0,25 2,5 40 Voie d Hoffmann Rein (30 %) Nimbex 0,05 2,5 40 Voie d Hoffmann Rein Mivacron 0,08 2,5 12 Pseudocholinestérase Rein (5 %) Succinylcholine Sa particularité tient dans son délai et sa durée d action très courts. Indications Intubation du patient suspect d estomac plein (délai d action court) Prévision d intubation difficile (durée d action courte). Utilisation La dose d induction recommandée est de 1 à 1,5 mg/kg. La curarisation est maximale dés la fin des fasciculations. La succinylcholine ne doit pas s utiliser en perfusion continue pour le maintien du bloc neuro-musculaire (risque de bloc neuromusculaire prolongé). Métabolisme Le métabolisme par les pseudocholinestérases plasmatiques rend la cinétique de la succinylcholine dépendante de l activité fonctionnelle de ces enzymes (déterminée génétiquement). Même en cas de déficit profond en activité cholinestérasique, la durée d action de la succinylcholine injectée à 1mg/kg n a jamais excédé 30 minutes. Principaux effets secondaires Douleurs musculaires postopératoires, liées aux fasciculations Allergie (choc anaphylactique) Effets cardio-vasculaires (stimulation des récepteurs muscariniques, hyperkaliémie) le plus souvent, il s agit de bradycardies et de troubles du rythme. Hyperkaliémie : à prendre en compte chez le traumatisé, le brûlé et en cas de dénervation (paralysies neurologiques), surtout dans un délai de six mois après la survenue. Augmentation de la pression intra-oculaire et intracrânienne

12 Spasme transitoire des muscles masséters Myorelaxants non dépolarisants La voie de Hoffmann n est pas enzymatique. C est une dégradation physicochimique de la molécule en fonction du ph et de la température. En conséquence, la cinétique de l atracurium (et du cisatracurium) n est pas modifiée par l insuffisance hépatique ni l insuffisance rénale. C est donc le curare de choix dans ces indications. Les déficits congénitaux en pseudocholinestérases plasmatiques entraînent une prolongation de la durée d action du mivacurium (jusqu à plus de 6 heures dans les formes graves). Ceci incite au monitorage de la curarisation lors de l emploi de ce produit. L injection trop rapide d atracurium provoque une histaminolibération non spécifique pouvant entraîner une hypotension artérielle. L intérêt du cisatracurium est d être beaucoup moins histaminolibérateur. Le pancuronium entraîne une tachycardie par un effet muscarinique. Le vécuronium et le rocuronium n ont pas d effet sur le système cardiovasculaire. Remarques générales L emploi de curares peut masquer une anesthésie trop légère et conduire à une mémorisation de l acte opératoire par le patient. Le relais d un curare long par un curare court en fin d intervention est à déconseiller car cette pratique peut conduire à des curarisations prolongée imprévisibles du fait d interférences pharmacodynamiques entre les deux molécules MONITORAGE DE LA CURARISATION Le monitorage de la curarisation consiste à stimuler électriquement un nerf et à évaluer la réponse musculaire qui en découle. Il a pour buts: - de connaître le délai optimal pour intuber après injection du curare; - de maintenir une profondeur adéquate de curarisation en peropératoire; - de mettre en évidence une curarisation résiduelle durant le réveil du patient. Il s agit donc de quantifier le déficit de la force musculaire sur des groupes musculaires distincts et à des profondeurs de curarisation variables. L intensité de la stimulation doit être suffisante pour traverser les barrières physiologiques (peau) et pour que toutes les fibres du nerf soient recrutées (intensité supramaximale). En pratique, une intensité > à 30 ma est nécessaire. Plusieurs techniques de stimulation électrique sont employées. La plus usuelle est appelée le train de quatre, elle consiste à envoyer 4 stimulations de 0,2 ms pendant 2 secondes; on analyse le nombre de réponses motrices (entre 0 et 4) et le rapport T4/T1 qui compare l amplitude de la première et de la quatrième réponse ANTAGONISATION DE LA CURARISATION La curarisation résiduelle au réveil est fréquente, surtout après utilisation de curares de longue durée d action. Elle est dangereuse et doit être détectée par un monitorage approprié. On dispose de médicaments permettant l antagonisation des effets myorelaxants Curarisation résiduelle Elle peut être détectée par un examen clinique: - incapacité respiratoire (surtout inspiratoire); - incapacité à serrer la main (les muscles périphériques sont plus sensibles et se décurarisent plus lentement que les muscles respiratoires); - head lift test ++-i-, qui consiste à maintenir la tête surélevée du plan du lit plus de 5 secondes.

13 Un head lift test positif correspond approximativement à un T4/T1 à 0,7 et signifie une décurarisation suffisante pour avoir des réflexes de protection des voies aériennes supérieures et pour ventiler efficacement. Toutefois, ceci ne correspond pas à une sécurité absolue, certains patients se plaignent de sensations de paralysie (diplopie, dysarthrie...) à des rapports T4/T1 de 0, Antagonistes de la curarisation Produits. Il s agit de médicaments anticholinestérasiques dont le principal mode d action est d inhiber l acétylcholinestérase dans la fente synaptique. La néostigmine est plus puissante que l édrophonium. C est l antagoniste à utiliser préférentiellement. Effets secondaires. Ils sont liés à la stimulation des récepteurs muscariniques et justifient la prescription simultanée d atropine (10 à 15 pg/kg): - bradycardie, troubles du rythme et troubles de conduction; - hypersalivation; - augmentation de la motricité digestive; - majoration d une bronchoconstriction chez les patients asthmatiques instables. En pratique Plusieurs notions sont importantes à considérer: - la curarisation résiduelle est dangereuse et n a aucun bénéfice pour le patient; - des blocs neuromusculaires infracliniques, difficiles à détecter et faussement rassurants peuvent empêcher le patient de fournir un travail musculaire intense (travail ventilatoire au réveil), les indications de l antagonisation doivent donc être très larges - l antagonisation ne doit s effectuer que sous surveillance électrocardioscopique; - l antagonisation d un bloc trop profond expose au risque de récurarisation secondaire, il ne faut antagoniser que lorsque le patient a déjà des signes de décurarisation spontanée.