Anatomie pathologique des lésions colo-rectales précancéreuses et cancéreuses débutantes

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1 CP septembre MAQ.ok 31/10/01 09:15 Page 80 Anatomie pathologique des lésions colo-rectales précancéreuses et cancéreuses débutantes P. Validire* L Les adénomes forment des lésions en saillie, ou polypes, les plus fréquentes, ou des lésions non saillantes, les adénomes plans et les adénomes déprimés. Sur le simple aspect macroscopique, il n est pas possible de préjuger du caractère dysplasique ou carcinomateux d un polype. C est le franchissement de la lame basale e cancer colo-rectal constitue la deuxième cause de mortalité par cancer dans les pays industrialisés. Sa prévention, compte tenu de la filiation bien établie entre adénome et carcinome, repose sur la détection et l exérèse des lésions précancéreuses ou cancéreuses débutantes avant leur stade d invasion. Le dépistage des polypes ne permet pas de prévenir la totalité des cancers colo-rectaux, certains d entre eux survenant de novo sans passer par le stade de polype. Mais les études comparatives récentes entre les données morphologiques et de biologie moléculaire et la meilleure connaissance des prédispositions héréditaires ont permis de cerner de nouvelles entités, comme les adénomes plans, qui confirment le bien-fondé du dépistage précoce de toutes ces lésions polypeuses ou planes et laissent espérer que beaucoup des cancers colo-rectaux pourront bénéficier d une telle prévention (1). Seules seront étudiées ici les lésions précurseurs des tumeurs épithéliales, les adénocarcinomes représentant la très 0*Département d anatomie pathologique, Institut mutualiste Montsouris, Paris. qui définit le passage de la dysplasie sévère au carcinome intramuqueux, et surtout le franchissement de la musculaire muqueuse qui définit les cancers invasifs. Le compte rendu histologique fondé sur une étude d une pièce de résection, au mieux unique, va colliger les principaux critères guidant la stratégie ultérieure. grande majorité de l ensemble des tumeurs malignes du côlon ; les tumeurs sous-muqueuses conjonctives ou d autre nature pouvant se présenter comme des polypes étant beaucoup plus rares et ne posant pas les mêmes problèmes. ÉLÉMENTS DE CARCINO- GENÈSE COLO-RECTALE La séquence adénome-carcinome est à présent bien établie : la prévalence des adénomes et des carcinomes colo-rectaux est élevée dans les mêmes populations ; la distribution des adénomes le long du côlon et du rectum est comparable à celle des cancers ; le pic d incidence des polypes adénomateux précède de quelques années celui des cancers ; le risque de cancer est fonction du nombre des adénomes, ce qui explique le caractère inéluctable de transformation des polyposes familiales ; on observe fréquemment sur les pièces de colectomie des lésions adénomateuses au contact du foyer carcinomateux infiltrant ; l incidence du cancer colo-rectal est diminuée chez les populations où le dépistage et la résection des polypes adénomateux sont entrepris. L étude des altérations génétiques dans les cancers colo-rectaux a mis en évidence des foyers cryptiques aberrants (ACF), sous forme de glandes au calibre élargi et à l épithélium épaissi, à muco-sécrétion diminuée, subdivisés en deux types principaux : les ACF, avec aspect de polypes hyperplasiques et haute fréquence de mutation du protooncogène ras ; les ACF dysplasiques (micro-adénomes), associés à une mutation du gène de la polypose adénomateuse colique familiale (APC) (2). Ces lésions précurseurs résultent de l inactivation de la protéine synthétisée par le gène APC par la ß-caténine lorsqu elle n est pas liée à l E-cadhérine, inactivation observée dans la polypose adénomateuse colique familiale et le syndrome de Gardner. Les mutations du gène APC, que l on peut rencontrer dans 85 % des cancers colo-rectaux, sont des événements précoces dans l évolution des formes sporadiques de cancer colique. Dans les cancers coliques héréditaires sans polypose (HNPCC) (3), on observe des mutations de quatre gènes impliqués dans la réparation des appariements défectueux de l ADN entraînant des taux de mutation supérieurs à fois la normale, avec instabilité des micro-satellites. Enfin, les anomalies interviennent au niveau du gène K-ras, oncogène le plus souvent activé dans l adénome et le cancer coliques, dont la mutation apparaît après les modifications de la protéine APC. Les mutations additionnelles interviennent au niveau du gène DCC (deleted in colon cancer), situé sur le chromosome 18, et inactivent le gène p53 suppresseur de tumeur (figure 1), situé sur le chromosome 17. Les anomalies cumulatives du génome aboutissent ainsi, à partir des mutations APC les 80

2 CP septembre MAQ.ok 31/10/01 09:15 Page 81 glossaire... glossaire... glossaire... glossaire... glossaire... glossaire... glossaire... glossaire... glossaire... glossaire... Terme IN SITU Définition Terme synonyme de dysplasie de haut grade, caractérisé par des atypies cytonucléaires marquées et strictement cantonnées à la lumière des glandes, sans envahissement du chorion adjacent. Remarques Terme équivalent de celui de carcinome intra-épithélial. INFILTRANT Lésion envahissant au moins la sous-muqueuse à travers la musculaire muqueuse. INTRAMUQUEUX ADÉNOME Lésion associant à des aspects d adénocarcinome in situ une infiltration du chorion entourant les glandes, limitée à la muqueuse colique. Prolifération épithéliale glandulaire de nature dysplasique par définition. Dans les épithéliums glandulaires, il existe une réelle difficulté à distinguer les adénocarcinomes in situ des intra-muqueux ; la lame basale, dont le franchissement détermine le passage à la forme intra-muqueuse, est difficile à suivre, notamment après résection endoscopique. CANCER PRÉCOCE (early colorectal cancer) CARCINOME MICRO-INVASIF Cancer dont l infiltration est limitée à la muqueuse ou à la sousmuqueuse, indépendamment des stades N et M. Adénocarcinome infiltrant, n envahissant que la partie toute superficielle de la sous-muqueuse et respectant un intervalle libre dans la partie profonde avec la muscularis propria (musculeuse), réalisant une destruction localisée de la musculaire muqueuse. De deux types distincts, selon le degré d atypies cytonucléaires et architecturales observé. Ce terme regroupe donc les cancers intra-muqueux, certains infiltrants, dont les micro-invasifs. Ce groupe est assez hétérogène ; il est justifié par les découvertes histologiques après résections endoscopiques. Mais il est ambigu, pouvant laisser croire qu il s agit constamment du premier stade évolutif de la maladie cancéreuse. Ce qui est probablement faux. Il autorise en théorie une résection endoscopique. SÉVÈRE Voir adénocarcinome in situ. DE HAUT GRADE Voir adénocarcinome in situ. LAMINA PROPRIA Chorion. POLYPE Terme macroscopique désignant toute masse sessile ou pédiculée faisant protrusion dans la lumière colique, quelle qu en soit sa nature histologique. T1 Adénocarcinome envahissant la sous-muqueuse (classification TNM) sans atteindre ou franchir la musculeuse. Les polypes malins sont donc au plus des T1. Tis Carcinome in situ dans la classification TNM. Il regroupe, au niveau du côlon, les carcinomes in situ (dysplasie de haut grade ou carcinome intra-épithélial) et les carcinomes intra-muqueux (cf. commentaire Adénocarcinome intra-muqueux )

3 CP septembre MAQ.ok 31/10/01 09:15 Page 82 Figure 1. Immunoexpression de la protéine du gène p53. Immunoperoxydase x 200. plus précoces, en passant par les pertes d hétérozygotie sur les chromosomes 17 et 18, à l augmentation de la taille et du degré de dysplasie des adénomes coliques pour aboutir aux lésions infiltrantes. DÉFINITION DES DIFFÉRENTES LÉSIONS ADÉNOMATEUSES Données macroscopiques Les adénomes colorectaux peuvent être classés en deux groupes : polypoïdes et plans. Le polype est une lésion macroscopiquement décelable, faisant saillie dans la lumière colique. Les adénomes polypoïdes se présentent, notamment au début, comme une lésion sessile, directement implantée dans la muqueuse colique, ou pédiculée, l implantation, du fait de la traction, se faisant par l intermédiaire d un pédicule de longueur variable. Les adénomes plans (4), ou non saillants, se reconnaissent à l aspect rougeâtre de leur revêtement et à de discrètes modifications de consistance parfois confirmées par des techniques de coloration. On distingue les adénomes non déprimés, dont la surface est audessus en tout point de la muqueuse colique, et les lésions déprimées, en creux ou dépourvues de relief. Les adénomes déprimés sont souvent sous-évalués et plus petits que les autres. Les formes non déprimées ont une hauteur ne dépassant pas deux fois celle de la muqueuse normale et un diamètre proportionnellement important. (Il peut être difficile de distinguer, en cas de petites lésions, un adénome sessile d un adénome plan non déprimé.) Données histologiques Les adénomes sont des lésions précancéreuses (5), définies par l existence d une anomalie histologique appelée dysplasie, ou néoplasie intra-épithéliale, dont seules des différences de degré et non de nature permettent de séparer : la dysplasie de bas grade, où les cellules, basophiles, ont un noyau hyperchromatique, avec pseudo-stratification de l épithélium, diminution de la sécrétion muqueuse facilement mise en évidence par les colorations des mucines, sans anomalies architecturales marquées ; la dysplasie de haut grade (ou carcinome in situ), où les lésions sont les mêmes que dans la dysplasie de bas grade mais plus accentuées et plus étendues. Il existe alors une nette augmentation du rapport nucléo-cytoplasmique, de plus importantes atypies nucléaires avec de plus nombreuses mitoses, une muco-sécrétion souvent absente et surtout une désorganisation architecturale marquée, avec désorganisation des cryptes bourgeonnantes et ramifiées, mais sans rupture de la membrane basale entourant les glandes ni envahissement du chorion adjacent. Ainsi définis, les adénomes, dont le précurseur morphologique le plus précoce est la formation de foyers cryptiques aberrants (ACF), peuvent être divisés en : adénomes tubuleux, dont les plus petits sont sessiles, voire plans, et les plus volumineux, pédiculés, dont la taille dépasse rarement 2,5 cm de diamètre, et où les zones de dysplasie sévère peuvent voisiner avec des zones de carcinome intra-muqueux, quand les cellules tumorales ont franchi la membrane basale des glandes adénomateuses pour infiltrer le chorion adjacent ; adénomes villeux, typiquement sessiles, avec une surface chevelue constituée de franges papillaires recouvertes d un épithélium dysplasique. L axe des expansions papillaires est centré par des prolongements de la musculaire muqueuse, l absence de pédicule intermédiaire expliquant que l invasion de la sous-muqueuse se fasse directement dans la paroi colique ; adénomes tubulo-villeux, en raison de la distinction parfois difficile entre des structures villeuses et des structures tubuleuses sousjacentes, l architecture villeuse étant arbitrairement définie par une longueur des glandes excédant deux fois l épaisseur de la muqueuse colo-rectale normale. Les adénomes tubulovilleux sont un mélange des deux types de structures avec un ratio de 20 à 80 % de chacun d eux. Cas particuliers Adénomes dentelés Les adénomes dentelés (serrated adenomas) ont été mis en évidence dans l étude rétrospective de carcinomes survenus dans l évolution de polypes considérés comme hyperplasiques, donc non adénomateux, sans potentiel de malignité. Ils sont caractérisés par une configuration en dents de scie de polype hyperplasique, à faible grossissement, mais l épithélium bordant la partie supérieure des cryptes est dysplasique. Les adénomes dentelés seraient plus fréquents au niveau du côlon droit. Polypes hyperplasiques Les polypes hyperplasiques, définis comme une surélévation de la muqueuse colique sous forme de cryptes allongées et dentelées, sont classiquement considérés comme de nature non néoplasique, mais la mutation ras est souvent présente à leur niveau, et une clonalité a été mise en évidence, associée à des anomalies biochimiques et à des caractères épidémiologiques retrouvés dans la séquence adénome-carcinome colo-rectal. Ces anomalies suggèrent que les polypes hyperplasiques puissent être de nature néoplasique, mais avec des particularités moléculaires qui les distinguent de la séquence adénome-adénocarcinome en raison de l absence d inactivation de la voie APC-ß-caténine. Polypes juvéniles Considérés habituellement comme hamartomateux, les polypes juvéniles peuvent également être le siège de lésions néoplasiques intra-épithéliales. Polypes de Peutz-Jeghers Trois faits laissent supposer que les polypes du syndrome de Peutz-Jeghers puissent être d authentiques lésions précancéreuses : 82

4 CP septembre MAQ.ok 31/10/01 09:15 Page 83 on a observé de rares lésions dysplasiques au sein de polypes de Peutz-Jeghers ; des carcinomes peuvent se développer à proximité de tels polypes ; un gène situé sur le chromosome 19 a été retrouvé dans la majorité des polypes de Peutz-Jeghers et des cancers colo-rectaux associés. Polypes inflammatoires Les polypes inflammatoires présentent des analogies morphologiques avec les polypes juvéniles et avec un certain nombre de polypes rencontrés dans la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique et les diverticulites. CRITÈRES D ÉTUDE ANATOMO- PATHOLOGIQUE DES ADÉNOMES RÉSÉQUÉS Les adénomes sont des précurseurs des adénocarcinomes colo-rectaux infiltrants. Le risque d infiltration carcinomateuse est d autant plus élevé que la lésion est volumineuse. En effet, l apparition d un cancer infiltrant est rare dans l adénome tubuleux, dont la taille est inférieure à 1 cm. Elle est en revanche de l ordre de 40 % dans les adénomes villeux de plus de 4 cm. Mais en pratique, il est impossible, sur les seules données macroscopiques, de préjuger, dans les lésions débutantes, du degré d infiltration d un adénome, puisque, quel que soit son type, on peut y observer des foyers de dysplasie sévère, voire une infiltration intramuqueuse ou sous-muqueuse. Étude anatomopathologique standard L étude anatomopathologique d un adénome doit mesurer précisément la lésion et son pédicule, puis l inclure et l étudier en totalité selon des prélèvements répertoriés et correctement orientés. On peut ainsi définir le type de lésion observée, son degré d infiltration, l existence ou non d emboles vasculaires lymphatiques ou veineux, et la qualité de l exérèse latéralement et en profondeur. Cas particulier de la mucosectomie Son principe est de transformer une lésion plane en une lésion surélevée pour en faciliter la résection, dans le cas de lésions de petite taille sans extension en profondeur (7). La pièce doit être précisément orientée par l endoscopiste, repérée et fixée. Sa face muqueuse est orientée vers le haut, sa face profonde pouvant être encrée pour faciliter le repérage de la limite de résection profonde. Les berges latérales sont prélevées et incluses séparément, puis on inclut en totalité sur la tranche, selon des plans de coupe parallèles entre eux, le reste de la pièce (8). Résultats Ils sont consignés dans la conclusion du compte-rendu qui doit mentionner : la taille de l adénome ; son caractère sessile ou pédiculé (avec la taille du pédicule) ; le degré de la dysplasie, de bas ou de haut grade ; l existence d un adénocarcinome intramuqueux (figure 2) ; l existence d une infiltration de la sousmuqueuse après franchissement de la musculaire muqueuse, permettant de porter le diagnostic d adénocarcinome sous-muqueux ; l existence d emboles endovasculaires lymphatiques (figure 3) ou veineux, éventuellement à l aide de méthodes immunohistochimiques permettant la mise en évidence des parois veineuses, et la multiplication des plans de coupe qui permet de visualiser le maximum de cavités lymphatiques ; le caractère sain ou non de la limite de résection, en précisant sa distance par rapport à l infiltration tumorale maximale. Pièges diagnostiques Ils sont de plusieurs ordres, principalement liés à une fixation trop tardive, à une absence d orientation de la pièce réséquée, à une étude macroscopique imprécise conduisant à des prélèvements mal orientés, enfin à une méconnaissance des images trompeuses : un envahissement par quelques cellules tumorales d un espace optiquement vide doit faire éliminer un faux embole lié à un artéfact de coupe ou à une fente de rétraction autour d amas néoplasiques ; les altérations liées à l électrocoagulation peuvent être gênantes pour apprécier la qualité de l exérèse ; les aspects de pseudo-invasion du pédicule (figure 4) dus à des phénomènes de torsion partielle pouvant entraîner une rupture de Figure 2. Foyer carcinomateux intramuqueux développé sur adénome tubulovilleux. HES x 40. Figure 3. Emboles néoplasiques endolymphatiques. HES x

5 CP septembre MAQ.ok 31/10/01 09:15 Page 84 Figure 4. Pseudo-invasion de la sous-muqueuse. HES x100. glandes dysplasiques alors situées dans des plages de mucus ne doivent pas être considérés à tort comme un signe d authentique infiltration. L existence d un pigment ferrique, témoin de phénomènes hémorragiques secondaires à la torsion, peut être utile pour ne pas se laisser abuser. CONCLUSION Une meilleure approche morphologique, liée à la mise en commun des données endoscopiques et anatomopathologiques, et une connaissance plus précise des mutations géniques permettent actuellement une détection et un traitement plus précoces de l ensemble des lésions colo-rectales précancéreuses, quel que soit leur mode de présentation macroscopique. Mots clés. Anatomie pathologique Polype Dysplasie sévère Adénocarcinome Côlon. R É F É R E N C E S 1. Young JP, Woo-Ho K, Sung SP et al. Histoclinical analysis of early colorectal cancer. World J Surg 2000 ; 24 : Nascimbeni R, Villanacci V, Mariani PP et al. Aberrant crypt foci in the human colon : frequency and histologic patterns in patients with colorectal cancer or diverticular disease. Am J Surg Pathol ; 23 : Watanabe T, Muto T, Sawada T et al. Flat adenoma as a precursor of colorectal carcinoma in hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma. Cancer 1996 ; 77 : Kudo S, Kashida H, Tamura S et al. The problem of flat colonic adenoma. Gastrointest. Endosc Clin N Am ; 1997 ; 7 : Jass JR. Histopathology of early colorectal cancer. World J Surg ; 2000 ; 24 : Yoichi A, Hidenobu W, Shinsuke K et al. Early colorectal cancer with special reference to the superficial nonpolypoid type from a histopathologic point of view. World J Surg 2000 ; 24 : Mal F, Perniceni T, Levard H et al. Polypes coliques considérés comme non résécables endoscopiquement. Gastroenterol Clin Biol 1998 ; 22 : Tanière P, Peysson P, Scoazec JY. Prise en charge des pièces de mucosectomie endoscopique digestive. Ann Pathol 2001 ; 21 : Volk EE, Goldblum JR, Petras RE et al. Management and outcome of patients with invasive carcinoma arising in colorectal polyps. Gastroenterology 1995 ; 109 : Marshall JB. Technical proficiency of trainees performing colonoscopy : a learning curve. Gastrointest Endosc 1995 ; 42 : Williams CB, Saunders BP, Talbot IC. Endoscopic management of polypoid early colon cancer. World J Surg 2000 ; 24 : Waye JD. Saline injection colonoscopic polypectomy. Am J Gastroenterol 1994 ; 89 : Mal F, Perniceni T, Levard H et al. [Colonic polyps considered unresectable by endoscopy. Removal by combinations of laparoscopy and endoscopy in 65 patients]. Gastroenterol Clin Biol 1998 ; 22 : Shimoda T, Ikegami M, Fujisaki J et al. Early colorectal carcinoma with special reference to its development de novo. Cancer 1989 ; 64 : Park YJ, Kim WH, Paeng SS, Park JG. Histoclinical analysis of early colorectal cancer. World J Surg 2000 ; 24 : Mainprize KS, Mortensen NJ, Warren BF. Early colorectal cancer : recognition, classification and treatment. Br J Surg 1998 ; 85 :