Immunothérapie en onco-dermatologie. Dr ARCHIER Elodie Hôpital Saint Joseph, Marseille AMOC 2016, Nice

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1 Immunothérapie en onco-dermatologie Dr ARCHIER Elodie Hôpital Saint Joseph, Marseille AMOC 2016, Nice

2 Liens d intérêt Membre comité de réflexion scientifique et stratégique laboratoire Novartis Orateur laboratoire BMS

3 Mélanome métastatique Pronostic redoutable : extrême chimiorésistance Jusqu en 2011, les seuls médicaments autorisés sur le marché en France : la dacarbazine la fotémustine Efficacité médiocre (10% de répondeurs) Pas de réel bénéfice en termes de prolongation de la survie globale (OS stades IV = 8 mois )

4 Mélanome métastatique Depuis 2012, deux nouvelles stratégies thérapeutiques innovantes ont révolutionné la prise en charge des mélanomes au stade métastatique : - Thérapies ciblées inhibitrices de BRAF/MEK (en association +++) - Immunothérapie

5 Mélanome et système immunitaire Les pistes initiales Vitiligo associé au mélanome (1 à 20% cas) : meilleur pronostic. Mélanomes «régressifs» : explique les cas de mélanome métastatique de primitif non retrouvé Incidence augmentée en cas d immunosuppression

6 Mélanome et système immunitaire Les pistes initiales Vitiligo associé au mélanome (1 à 20% cas) : meilleur pronostic. Mélanomes «régressifs» : explique les cas de mélanome métastatique de primitif non retrouvé Incidence augmentée en cas d immunosuppression Relation étroite entre système immunitaire et mélanome

7 Mélanome et système immunitaire La recherche Vaccinations (réponse immune spécifique) : échec IL2 et IFNα (réponse immune non spécifique) : quelques rares cas de réponse tumorale et de survie à long terme mais au prix d une toxicité importante (IL2 : AMM USA) TIL (transfert passif de lymphocytes activés) : résultats intéressants mais pratique lourde+++

8 Mélanome et système immunitaire La recherche Les réelles avancées dans le domaine de l immunologie ont débuté avec le développement d anticorps, «checkpoint blockers» Bloquage de freins physiologiques de la réponse immunitaire, induisant une réponse anti-tumorale indirecte.

9 Révolution de l immunothérapie dans le mélanome avancé Développement de molécules appelées «Immune Checkpoint Blockers»: - anti CTLA4 - anti PD1/PDL1

10 Révolution de l immunothérapie dans le mélanome avancé Développement de molécules appelées «AntiCTLA4 Immune Checkpoint Blockers»: IPILIMUMAB = YERVOY (BMS) - anti CTLA4 - anti PD1/PDL1

11 Révolution de l immunothérapie dans le mélanome avancé Développement de molécules appelées «AntiCTLA4 Immune Checkpoint Blockers»: IPILIMUMAB = YERVOY (BMS) - anti CTLA4 - anti PD1/PDL1 Anti PD1 NIVOLUMAB = OPDIVO (BMS) PEMBROLIZUMAB = KEYTRUDA (MSD)

12 Révolution de l immunothérapie dans le mélanome avancé Développement de molécules appelées «AntiCTLA4 Immune Checkpoint Blockers»: IPILIMUMAB = YERVOY (BMS) - anti CTLA4 - anti PD1/PDL1

13 Anti CTLA4 IPILIMUMAB (YERVOY ) Physiopathologie AC monoclonal humain de type IgG1, dirigé contre le récepteur CTLA-4 lymphocytaire Fonction normale = inactiver les lymphocytes L inhibition de ce récepteur conduit donc à une activation non-spécifique du système immunitaire par blocage d un frein physiologique.

14 2010 Phase III, 674 patients, 2 ème ligne ou plus ipi 3 mg/kg + GP100 ipi + placebo GP100 IPI IPI+GP100 GP100 OS (médiane en mois) 10 10,1 6,4 p<0,001 Premier essai à démontrer un bénéfice en termes de survie globale Obtention de l AMM de l ipi en aout 2011 à la dose de 3mg/kg, 4 perfusions à 3 semaines d intervalle, 1 ère ligne de traitement, patients BRAF non mutés

15 patients naïfs de traitement - ipi 10 mg/kg - DTIC Confirme l efficacité de l ipi : OS = 11,2 vs 9,1 mois Taux de réponse : 15,2 vs 10,3% Durée de réponse : 19,3 vs 8,1 mois Taux de survie à 5 ans : 18,2 vs 8,1%

16 Avant Ipilimumab 22/04//11 Après Ipilimumab 05/08/11

17 Anti CTLA4 IPILIMUMAB (YERVOY ) Efficacité Efficacité dans un faible nombre de cas (15%) Efficacité prolongée Efficacité retardée (activation lente du système immunitaire dans les organes lymphoïdes) Pseudo progressions initiales Nouveaux critères d évaluation radiologiques spécifiques S0 S12 S16 S252 Hoos A, et al. J Natl Cancer Inst 2010

18 Anti CTLA4 IPILIMUMAB (YERVOY ) Effets secondaires Effets secondaires immunologiques, inhabituels : Cibles : Peau Tube digestif Foie Axe H/H

19 Anti CTLA4 IPILIMUMAB (YERVOY ) Effets secondaires

20 Anti CTLA4 IPILIMUMAB (YERVOY ) Effets secondaires cutanés Manifestations les plus fréquentes Le plus souvent de grade modéré, ne nécessitant pas l interruption du traitement. Prurit chez 20 à 26,5 % des patients Eruptions maculo-papuleuses diffuses (17 à 68% cas) apparaissant au cours des premières semaines du traitement d évolution favorable sous traitement antihistaminique per os et dermocorticoïdes Vitiligos localisés ou étendus

21 Anti CTLA4 IPILIMUMAB (YERVOY ) Effets secondaires digestifs Diarrhée et colites auto immunes : 25 à 50 % patients 5 à 20 % de diarrhées grade 3 à 4 Perforations coliques dans moins d 1 % des cas, avec quelques rares cas de décès liés traitement. GRADE TRAITEMENT ARRET? 1 2 selles /j Symptomatique : lopéramide et rééquilibration hydroélectrolytique 2 5 selles/j Eliminer une infection (C. difficile) Prednisone per os 1 mg/kg 3 ou 4 >5 selles/j Fortes doses de corticoïdes IV Infiliximab si colite sévère et corticorésistante NON NON OUI Aucun biomarqueur prédictif de cette toxicité digestive

22 Anti CTLA4 IPILIMUMAB (YERVOY ) Effets secondaires cutanés Hépatites auto immunes : 3 à 9 % des cas. Eliminer une atteinte hépatique métastatique, virale ou médicamenteuse Selon le grade de la cytolyse : corticothérapie systémique voire pour les cas résistants mycophenolate mofetil (Cellcept ) Arrêt si ASAT/ALAT>8N ou bili Totale >5N

23 Anti CTLA4 IPILIMUMAB (YERVOY ) Effets secondaires endocriniens Hypophysites auto immunes : 1 à 8 % cas Diagnostic difficile : vérifier l axe corticotrope/tsh devant une asthénie Dosages hormonaux (T3, T4, TSH, cortisolémie, ACTH, prolactinémie, testostéronémie chez l homme, FSH chez la femme), avant d instaurer le traitement et sur point d appel. Diagnostic : déficits hormonaux +/- élargissement de l hypophyse à l IRM. Traitement : substitution hormonale, le plus souvent définitive. Atteinte le plus souvent irréversible (à l inverse des autres toxicités).

24 Ipilimumab : impact de la corticothérapie sur l efficacité du traitement La prise de corticoïdes, nécessaire à la prise en charge de la plupart des toxicités sévères sous ipilimumab, semble ne pas avoir de retentissement sur la réponse tumorale y compris à long terme. Harmankaya K et al. Med Oncol 2011

25 Ipilimumab : perspectives Doses optimales? Modalités de traitement d entretien? Pas de biomarqueurs prédictifs d efficacité Réponses intéressantes car prolongées, mais rares (15 à 20% des patients) Semble être efficace en adjuvant (Eggermont A et al. ASCO Annual Meeting 2014) mais profil de toxicité rendant son utilisation difficile. Recherche de paramètres biologiques permettant une sélection préalable serait utile compte tenu des effets secondaires et du cout du traitement ( euros les 4 cures pour un patient de 75 kg )

26 Ipilimumab : perspectives ASSOCIATION AUX ANTI PD APC T-cell Interaction Tumor Microenvironment Activation (cytokine secretion, lysis, proliferation, migration to tumor) Dendritic cell MHC B7 TCR +++ CD B7 CTLA anti-ctla-4 T cell TCR MHC +++ T cell PD-1 PD-L1 --- anti-pd-1 PD-1 PD-L2 --- Tumor cell anti-pd-1 CTLA-4 Blockade (Ipilimumab) PD-1 Blockade (Nivolumab)

27 Révolution de l immunothérapie dans le mélanome avancé Développement de molécules appelées «Immune Checkpoint Blockers»: - anti CTLA4 - anti PD1/PDL1 Anti PD1/PDL1 NIVOLUMAB = OPDIVO (BMS) PEMBROLIZUMAB = KEYTRUDA (MSD)

28 Anti PD1 Physiopathologie Autre immunothérapie non spécifique, reposant sur le blocage de PD-1 (Programmed cell death-1) Les deux anticorps anti PD-1 disponibles : le nivolumab (BMS) le pembrolizumab (MSD) En inhibant le PD-1 on induit une réactivation des lymphocytes présents dans les tumeurs et une lyse tumorale

29 patients, 1 ère ligne nivolumab 3mg/kg/2 semaines +placébo DTIC + placébo Taux de survie à 1 an : 72,9% vs 42,1% (p<0,001) : interruption précoce Taux de réponse objective = 40% vs 13,9% (p<0,001). Le bénéfice est observé quel que soit le statut PD-L1 du patient. Profil de tolérance en faveur du nivo. Le nivolumab (Opdivo ) a obtenu l AMM en France en 2015 en première ligne à la posologie de 3 mg/kg tous les 15 jours, jusqu à progression.

30 2015 Phase II : 540 patients Pembro 2 mg/kg/3 semaines Pembro 10 mg/kg/3 semaines Chimiothérapie au choix de l investigateur Taux de réponse en faveur du pembro : 21 vs 25 vs 4 %. PFS à 6 mois : 34 vs 38 vs 16% (p <0,0001)

31 2015 Phase III, 834 patients : pembro 10 mg/kg/2 semaines pembro 10 mg/kg/3 semaines ipi 3 mg/kg/3 semaines. Taux de réponse : 33,7 vs 32,9 vs 11,9 % PFS à 6 mois : 47,3 vs 46,4 vs 26,5% Taux de survie à 1 an : 74,1 vs 68,4 vs 58,2 %. Pas de différence d efficacité selon les 2 schémas d administration Le pembrolizumab (Keytruda ) a obtenu l AMM en France en septembre 2015 à la posologie de 2 mg/kg toutes les 3 semaines, jusqu à progression.

32 Supériorité des anti PD-1? Blocage CTLA-4 : activation non-spécifique et diffuse du système immunitaire, action prédominante dans les organes lymphoïdes. Blocage PD-1, réactivation des lymphocytes «endormis» qui sont déjà dans les zones tumorales. Explique probablement les réponses plus rapides, fréquentes et spécifiques des anticorps anti-pd-1 par rapport au blocage de CTLA 4.

33 Anti PD1 : effets secondaires Généralement bas grade 7 à 12% haut grade (grade 3/4) Asthénie (16 a 34%) Anorexie (5-19%) Rash (10-15%) Colite/diarrhée (17%) nausées (10-15%) endocrinopathies (9%) Pneumopathies intersitielles (2-3%) Hépatites autoimmunes (3-8%) Néphropathies intersititielles (3%)

34 Anti PD1 : effets secondaires Chronologie Weber J et al., ASCO 2015, abstract 9018

35 Anti PD1 : effets secondaires Prise en charge Similaire à la gestion des AE de l ipi. Grade 1 : traitement symptomatique Grade 2 : corticothérapie orale Grade 3-4 : corticothérapie IV, arrêt du traitement Traitement et gestion spécifiques pour chaque toxicité Avis spécialisés+++

36 2015 Phase III, 945 patients ipi 3 mg/kg/3 semaines nivo 3 mg/kg/2 semaines ipi+nivo Association > ipi seul PFS = 11,5 vs 2,9 mois Association > nivo seul dans le groupe PDL1 PFS = 11,5 vs 5,3 mois Toxicité association > tox ipi AE grade 3-4= 55 % vs 27,3 % Association disponible en ATU aux États-Unis Actuellement pas disponible en France.

37 Conclusion, perspectives Immunothérapie = réel espoir thérapeutique Nécessité de sélectionner les patients les plus susceptibles d obtenir un bénéfice de ces traitements : meilleure connaissance des mécanismes d immunotolérance mis en place par la tumeur identification de marqueurs de la réponse thérapeutique Coût des traitements : l'association ipilimumab + nivolumab devrait cou ter près de dollars par patient et par année de traitement. Effets secondaires non négligeables, très spécifiques, de gestion parfois difficile : prise en charge pluridisciplinaire+++

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