Infec&on par le virus de l hépa&te C L ère des an&viraux Une révolu&on. Pr François RAFFI Maladies Infec&euses et Tropicales CHU Nantes France

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1 Infec&on par le virus de l hépa&te C L ère des an&viraux Une révolu&on Pr François RAFFI Maladies Infec&euses et Tropicales CHU Nantes France

2 Infec&ons virales chroniques : un fardeau élevé situa&on française Virus VHC VHB VIH Nombre pa&ents infectés (hépa&te chronique) Dont non diagnos&qués 35% 50% 20% Nouveaux cas/an Transmission Sang +++ Soins invasifs Mère- enfant Risque évolu&f Hépa&te chronique 70% Cirrhose Cancer foie Sang +++ Sexe++ Mère- enfant Salive Hépa&te chronique < 5% Cirrhose Cancer foie Sexe +++ Sang Immunodépression SIDA Cancers, morbidité CV N décès par an < 1000 (vs ) Dépistage Sérologie + PCR AgHBs Sérologie Préven&on Seringues Hygiène soins Vaccin ++++ Préserva&f, Traitement infectés

3 Infec&ons virales chroniques : contrairement à VIH et VHB, l infec&on VHC est curable Virus VHC VHB VIH Génome ARN ADN ARN Nombre de virions produits/j Taux de muta&on Très élevé Elevé Très élevé Archivage géné&que NN UI UI An&viraux Nombreuses cibles Une cible Nombreuses cibles Guérison défini&ve possible UI NN (cccdna) NN (ADN proviral intégré) bjec&f traitement actuel GUERISN CMPLETE: Elimina&on totale plasma et foie Traitement suppressif A VIE Traitement suppressif A VIE

4 Cycles de réplica&on du VIH, du VHB et du VHC Conséquences sur la guérison possible HBV HIV DNA RNA RT DNA RNA RT Provirus RNA HCV cccdna Hepatocyte Nucleus CD4+ T lymphocyte Pol RNA RNA Cytosol Nucleus Hepatocyte

5 Histoire naturelle infec&on VHC Guérison Infection F0 F1 F2 F3 F4 CHC Cirrhose décompensée Décès 25% Fonction âge, sexe et alcool 1,7% (F) et 3,6% (H) à 57 ans 75% (RR=1,05/année d âge) 6 mois 1 0 à 5 0 a n s Evalua&on : plus de biopsie è fibroscan 5% pour alcool- 21% pour alcool % la 1 ère année, 23-32% les suivantes Décès 39% la 1 ère année 11% les suivantes Pagliaro, Italian J Gastroenterol Hepatol 1999; Poynard, J Hepatol 2001; Corrao, Hepatology 1998; Serfaty, Hepatology 1998; Degos, Gut 2000; D Amico, J Hepatol 2006; El-Serag, Hepatology 2001, Poynard, Lancet 1997; Roudot-Thoraval, Hepatology 1997; Martinot-Peignoux, J Viral Hepatitis 1999; Gerard, J Med Virol 2005; De Maeght, Acta Gastroenterol Belg 2008; Delwaide, Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; Serra, J Viral Hepatitis 2003 ; Mohsen, Gut 2001; Mariano, Scand J Infect Dis 2009

6 Sérologie PCR Evaluation infection VHC Charge virale Génotype Bons génotypes : 1b, 2, 3 Mauvais génotypes : 1a, 4 Bilan hépatique biologique ALAT/ASAT, phosphatases alcalines, biliribubine, gamma GT Electrophorèse protides, TP Alpha-foetoprotéine Echographie abdominale Fibroscan : évaluation non invasive (élastométrie impulsionnelle) de la fibrose

7 Traitement de l infection VHC révolution des antiviraux Taux de Guérison = PCR négative 6 mois après la fin du traitement % 5% IFN 6 mois 15% IFN 12 mois 40% IFN + RBV 55% 70% 90% Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV A + B + RBV + antiprotéase* % A + B + C * Bocéprévir (Victrélis ), Télaprévir (Incivo )

8 Rôle - Facteurs hôte (IL28) - Degré fibrose

9 Réponse aux antiviraux : Guérison avec puissance initiale et durée Trithérapie anti-vhc ARN VHC = CV Puissance 1 ère phase Absence résistance Résistance 2 ème phase : - Mort naturelle hépatocytes infectés - Guérison des cellules infectées ne pouvant plus produire du virus sous l action des antiviraux (dégradation ARN viral intracellulaire) Rechute Indétectable Semaines/mois Guérison 6 mois

10 Guérison infec&on VHC : les condi&ons Combinaison an&viraux puissants Simples, bien tolérés Barrière géné&que élevée à la résistance Barrière thérapeu&que avec combinaison Durée suffisante pour permehre élimina&on défini&ve ou la guérison de toutes les cellules infectées par VHV 24 semaines.. voire 12 semaines Racourcissement avec addi&on ribavirine. 8 semaines? Ø Guérison 100% avec an&viraux par voie orale

11 Contraintes des TRT VHC actuels avec inhibiteurs de protéase de 1 ère génération 1 injec4on SC Peg- IFN /sem + snack ( 20 g lipides 30 min avant) 12H + snack Télaprévir 7h 15h 23h 8H + snack 8H + snack Bocéprévir Ribavirine De 11 à 18 cp par jour

12 Télaprévir (TVR) et bocéprévir (BC) : 1ers inhibiteurs de protéases an&- VHC > 70 % RVS en associa&on à PEG- IFN + RBV Tolérance médiocre TVR : anémie, rash, prurit, troubles ano- rectaux BC : anémie, neutropénie, dysgueusie PEG- IFN + RBV Syndrome pseudogrippal, Fièvre, Asthénie Irritabilité, dépression, risque suicide Amaigrissement, dégoût aliments Toux, Anémie > 30 % des pa&ents interrompent le traitement avant S24 pour intolérance/échec

13 Cibles des an&viraux des infec&ons virales chroniques VIH Protéase Reverse transcriptase (Nucléoside) Intégrase Co- récepteur Fusion VHC Protéase NS5A NS4A Polymérase (NS5B) (Nucléoside) NS4B P7 Polymérase (NS5B) ( Non nucléoside) Fusion Cyclophiline VHB Polymérase ( Nucléoside)

14 An4viraux an4- VHC Lipoproteins Daclastavir Ledispavir Asunaprevir Danoprevir ABT- 450/r MK Binding 7. Release NS5A inhibitors ABT- 267 «asvirs» NS5A Inhibitors Sovaprevir 2. Entry Golgi apparatus Simeprevir Faldaprevir Boceprevir 3. Fusion Nucleus 6. Morphogenesis Membraneous xxxx ABT- 333 Deleobuvir ABT- 072 Setrobuvir Telaprevir 5. Replica&on BMS Filibuvir «previrs» Protease Inhibitors 4. Transla&on Endoplasmic re;culum NS5B polymerase inhibitors VX- 222 Non- nucs Nucs Polymerase Inhibitors «buvirs» Sofosbuvir Mericitabine ALS NS3/4A protease inhibitors Manns, von Hahn, Nat Rev Drug Discov 2013

15 Caractéris&ques des an&viraux an&- VHC Classe Inhibiteurs de protéase Nouveaux inhibiteurs de protéase Inhibiteurs polymérase - Nucélosidiques Inhibiteurs polymérase )- Non nucélosidiques Inhibiteurs NS5A Chefs de file Télaprévir Bocéprévir Siméprévir Asunaprévir ABT- 450 Sofosbuvir ABT- 333 Deleobuvir Daclatasvir Lédipasvir ABT- 267 Efficacité pan- génotype Profil résistance Efficacité clinique (guérison) Effets indésirables Interac&ons médicamenteuses Profil non op&mal Profil correct Bon profil Profil op&mal Formes combinées (2 ou 3 An&viraux en 1 cp) en cours de développement

16 Siméprévir (SMV, TMC435, lysio ) Inhibiteur de protéase du VHC en 1 prise/jour Ac&f sur génotypes 1, 2, 4, 5, 6 Résistance naturelle de 20%- 30% (non- US) à 50% (US) des G1a (muta&on de polymorphisme Q80K) Pharmacologie 1 comprimé 150 mg x 1/j Exposi&on augmente d environ 60% avec nourriture Substrat transporteur ATP Métabolisé CYP3A, élimina&on urinaire < 1% Tolérance Essais phase 3 : 3% arrêt pour EI Hyperbilirubinémie (inhibi&on transporteurs ATP1B1 et MRP2) : 8% Nausées, prurit (diffus, anal), rash (J0- J15), dyspnée (non liée à anémie) Photosensibilité : 5% (grade 2 le plus souvent, pas de grade 4), ne nécessitant pas interrup&on SMV : précau&on soleil FDA 27/11/2013

17 Siméprévir - Indica&on Infec&on chronique VHC génotype 1 Avec maladie hépa&que compensée, Incluant les pa&ents avec cirrhose, Si G1a, uniquement après génotype éliminant polymorphisme Q80K SMV 150 mg qd x 12 semaines + PEG- IFN + RBV x semaines Guérison si absence Q80K NaÏfs : 84% (vs 43% PEG- IFN + RBV) Prétraités : 78 %% (vs 24%) RVR4 : 88%, avec traitement 24 semaines, RVS12 : 88% Jacobson IM, Liver Mee&ng 2013, Abs. 1122, Choe SS, Liver Mee&ng 2013, Abs. 1500

18 Sofosbuvir (SF, GS- 7977, Sovaldi ) Analogue nucléotidique de l uridine Inhibiteur de la polymérase NS5B du VHC pangénotypique Prodrogue, transformation en métabolique actif uniquement dans les hépatocytes Activation intra-cellulaire en forme active triphosphorylée Absorption non influencée par repas T1/2 SF-TP : 18h Pas de métabolisme CYP450 Pas d ajustement dose si insuffisance hépatique Si ClCr > 30 ml/min Ac&va&on intra- hépa&que du Sofosbuvir N H P Sofosbuvir H F Plasma GS Elimina4on réanle N NH Hépatocyte P H Sofosbuvir CES1/CatA H F H F Pas de médicaments iden&fiés suscep&bles d interférer avec le métabolisme hépatocytaire du sofosbuvir N GS N NH NH HINT1 UMP- CMPK NDPK P P P N H N H Triphosphate P P H F H F H F N NH N N NH NH CatA = cathespin A; CES1 = carboxylesterase 1 ; HINT1 = his&dine trial nucleo&de binding protein ; UMP- CMPK = UMP- CMP kinase ; NDPK = nucleoside diphosphate kinase Murakami E. J Biol Chem. 2010;285:

19 Sofosbuvir (Sovaldi ) résultats études phase 3 Schéma Pa4ents Génotype 2 Génotype 3 Génotype 1 Génotype 4 SF + RBV 12 semaines SF + RBV 24 semaines SF + PEG/RBV 12 semaines Naïfs 93% - 97% Prétraités 82% - 90% Naïfs 93% Prétraités 77% Naïfs 89% Naïfs 96% Indica&on (FDA, 6 Déc 2013) Infec&on chronique VHC chez les adultes avec génotypes 1 à 4 Génotype 2 : SF + RBV x 12 semaines Génotype 3 : SF + RBV x 24 semaines Génotypes 1 et 4 : SF + PEG- IFN + RBV x 12 semaines Génotype 1 en échec antérieur PEG- IFN + RBV x 24 semaines Génotype 1 avec CI à IFN : SF + RBV x 24 semaines Y compris chez les pa&ents avec CHC en ahente de greffe de foie : SF + RBV

20 Traitement raccourci Bithérapie per os

21 Avenir (proche) traitement VHC Associa&ons an&viraux sans IFN (± sans RBV?) IPs NS5a Daclatasvir GS- 585 ABT- 267 Inhibit polymérase NS5b NonNuc Siméprévir, Asunaprévir, ABT- 450, faldaprévir ABT- 333 Déléobuvir Tégobuvir Inhib polymérase NS5b Nuc Sofosvuvir Méricitabine

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23 Y a t il des problèmes avec les nouveaux traitements an&- VHC? Pill burden : NN (1-3 comprimés en 1 ou 2 fois/j) Influence géné&que hôte (IL28b) : uniquement pour les schémas de puissance non op&male Tolérance : pas d EI majeur, quelques troubles diges&fs, photosensibilité (SMV), augmenta&on bilirubine, ALAT recul encore faible Durée traitement 12 semaines pour la plupart des combinaisons Mais probablement 24 semaines non suffisant dans tous les cas d échec préalable Interac&ons médicamenteuses : An&- VHC dépendante IP et Non nuc : UI ; Nuc : très peu Résistance : possible sur le court terme, pas un problème sur le long terme

24 Traiter maintenant ou ahendre?????

25 Traiter ou ne pas Traiter? F2 Fibrose F3-F4 Facteurs de fibrose + Chance de réponse +++ Risque d effets II +/- Compliance + Motivation + UI Fibrose F0-F1 Facteurs de fibrose - Chance de réponse +/- Risque d effets II ++ Compliance - Motivation +/- NN

26 Le point le plus important! Un traitement oral efficace, bien toléré, court et simple conduit à modifier complètement le paradigme : Le nombre de patients «guérissables» va augmenter considérablement Patients avec infection chronique VHC Patients diagnostiqués Pouvant recevoir IFN Guéris Patients avec infection chronique VHC Patients diagnostiqués Sans IFN (± sans RBV)

27 Dépistage infec&on VHC : large! rigine zone endémie : Egypte, Asie Transfusion, chirurgie lourde ou greffe < 1992 Hospitalisa&ons répétées, Soins dentaires invasifs Toxico IV ou nasale récente ou non Tatouage, piercing, mésothérapie, acupuncture (matériel non à usage unique) Enfants nés de mère VHC+ Hémodialysés Popula&on carcérale ou ATCD Accident exposi&on sang Entourage familial/sexuel VHC+ ALAT > 1,5 N inexpliquées Baby- boomers nés