Dr Geoffroy ROBIN, Dr Brigitte LETOMBE, Pr Didier DEWAILLY

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1 Dr Geoffroy ROBIN, Dr Brigitte LETOMBE, Pr Didier DEWAILLY Service de Gynécologie Endocrinienne et Médecine de la Reproduction Service d Orthogénie, Gynécologie Médicale et Médecine du couple Hôpital Jeanne de Flandre

2 Période complexe de la vie génitale Cortèges de symptômes d intensité variable et plus ou moins invalidants Hormonologie complexe Attention au risque de grossesse!!! Synonyme : transition ménopausique

3 Période de durée variable précédant la ménopause Baisse inéluctable et progressive de la fonction exocrine Fonction endocrine persistante mais incomplète et dissociée OMS : «période débutant lorsqu apparaissent les 1ers signes cliniques et/ou biologiques qui annoncent la survenue de la ménopause ; elle se termine une année au moins après les dernières règles»

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5 BAISSE DE LA FÉCONDITÉ (infra-clinique) LA PÉRIMÉNOPAUSE PRÉCOCE (cycles réguliers, symptômes d insuffisance lutéale) LA PÉRIMÉNOPAUSE TARDIVE (insuffisance ovarienne intermittente) LA MENOPAUSE

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7 Log N Follicules qualité ovocytaire Âge (années) Relation entre l âge et le nombre de follicules. (Gougeon et al., 1994)

8 Age médian : 45,5 ans 5% des femmes avant 39 ans 5% des femmes après 51 ans Durée moyenne : 3,8 ans Mais écarts très importants Grande variabilité inter-individuelle en pratique Âge de survenue, durée, signes cliniques Influence de l origine ethnique et de l IMC Période «charnière» dans la vie des femmes contribuant à accentuer leur déstabilisation face à la périménopause

9 2 périodes successives à distinguer 1. Cycles réguliers puis courts + signes d hyper-oestrogénie 2. Irrégularités menstruelles + alternance de signes d hyper-oestrogénie et d hypo-oestrogénie Grande variabilité inter-individuelle dans la durée et l importance des signes cliniques pour chacune de ces 2 périodes Elles correspondent aux différentes phases successives du vieillissement ovarien

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12 du stock folliculaire inhibine B FSH (fenêtre de FSH plus ample et survenant plus précocement) Maturation folliculaire accélérée et exagérée (syndrome d hyperstimulation endogène des ovaires) raccourcissement folliculaire Hyper-oestrogénie pré- et post-ovulatoire secondaire à: l hyperstimulation endogène Une augmentation de l activité catalytique de l aromatase Corps jaunes «inadéquats» dysovulation Insuffisance lutéale qui aggrave le climat d hyper-oestrogénie en période lutéale

13 Santoro N et al., J Clin Endocrinol Metab 1996, 81:1495

14 Klein NA et al., J Clin Endocrinol Metab 1996, 81:2742

15 Signes d hyper-oestrogénie = syndrome prémenstruel Mastodynies Pesanteurs pelviennes Prise de poids Troubles neuro-végétatifs variés Recrudescence de céphalées migraineuses Troubles anxieux voire dépressifs (DSM-IV) Phase d aggravation des pathologies oestrogénodépendantes: Hyperplasie endométriale simple, endométriose, adénomyose, myomes, mastopathies bénignes, migraines

16 A l approche du «seuil critique» du nombre de follicules ovariens phénomène de résistance à la FSH FSH mais variabilité entre les follicules Si résistance importante anovulation + signes d hypo-oestrogénie Si résistance partielle hyperstimulation endogène des ovaires +/- dysovulation + signes d hyper-oestrogénie Complexité de tous ces symptômes en apparence contradictoires - à gérer pour les femmes!!

18 Signes d hypo-oestrogénie = syndrome climatérique Bouffées vaso-motrices Sécheresse vaginale Troubles de l humeur (fluctuations +++) Troubles du sommeil Diminution de la libido Troubles génito-urinaires Déminéralisation osseuse Dégradation de la fonction respiratoires chez asthmatiques, BPCO Périménopause = facteur environnemental «déclencheur» de pathologies neurodégénératives chez patientes prédisposées génétiquement?

19 Clinique Dosages hormonaux E2 et FSH : trop de variations!! Inhibine B : idem AMH : marqueur de la réserve ovarienne éventuellement intéressant dans les situations douteuses mais non inscrit à la NABM Echographie Surtout fait en cas de signes fonctionnels gynécologiques évoquant une pathologie organique associée comptage folliculaire: donne des indices mais non spécifique

20 Oui même si périménopause = période de déclin franc de la fertilité Grossesses à risque Anomalies chromosomiques, pathologies vasculoplacentaires, diabète gestationnel, FCS précoces, MFIU, MAP Augmentation du risque de grossesse géméllaire dizygote (secondaire au processus de maturation multifolliculaire intermittent)

21 Le risque annuel de grossesse est de : 10 % pour les femmes de 40 à 45 ans 2 à 3 % pour les femmes de 45 à 49 ans De 45 à 50 ans, même après une aménorrhée de un an, la probabilité de menstruations ultérieures parfois ovulatoires est de 10 % Estimation après 50 ans : - 30 naissances /an - 45 IVG - 25 FCS TOULEMON (INED 1993 )

22 D après Maitrot-Mantelet et Plu-bureau, Réal en GO 2010

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25 Oui même si périménopause = période de déclin franc de la fertilité Grossesses «à risque» ++ Anomalies chromosomiques, pathologies vasculoplacentaires, diabète gestationnel, FCS précoces, MFIU, MAP Augmentation du risque de grossesse gémellaire dizygote (secondaire à maturation multifolliculaire intermittente)

26 La femme de la quarantaine: une espèce multi-ovulante? AMH? Prior JC, Endocrine Rev 1998

27 Contrôle des signes fonctionnels d hyper- et/ou d hypo-oestrogénie Prise en charge des pathologies gynécologiques oestrogéno-dépendantes associées Contraception efficace

28 Contraceptif Anti-gonadotrope Estrogénique Métaboliquement neutre

29 Les macroprogestatifs prégnane et nor-prégnane 10 jours/28 (J16-J25) : correction de l insuffisance lutéale non contraceptif possibilité d utiliser le duphaston 15 jours/28 (J10-J24) : si beaucoup de signes d hyper-oestrogénie partiellement contraceptif jours/28 (J5-J24?) : effet contraceptif car schéma antigonadotrope Pas d AMM en contraception

30 Classification Spécialité Dosage(s) Posologie Dérivé de la progestérone Dydrogestérone Duphaston 10 mg 1 ou 2/j Acétate de Chlormadinone Lutéran 2 mg 5 mg 10 mg 1/jour Progestatifs prégnanes Acétate de Cyprotérone Androcur 50 mg 1/jour Médrogestone Colprone 5 mg 1/jour Progestatifs norprégnanes Acétate de Nomégestrol Promegestone Lutényl Surgestone 3,75 mg 5 mg 0,125 mg 0,25 mg 0,5 mg 1/jour 1/jour

31 Le traitement Freinage substitution (TFS) Recette Macroprogestatif antigonadotrope : 20 jours/28 Œstrogène naturel (per os ou) percutané : jours/28 Indications : Si alternance de signes d hyper- et d hypo-oestrogénie Si survenue de signes d hypo-oestrogénie lors de la prise de progestatifs selon un schéma antigonadotrope Bonne tolérance clinique et métabolique

32 Progestatif antigonadotrope* 17 ß estradiol** Jours de traitement *Nomegestrol acétate 5 mg, Promegestone 0,5 mg, Chlormadinone acétate 10 mg, cyprotérone acétate 50 mg **Per-cutané

34 Les pilules oestroprogestatives Privilégier les pilules 1. Soit minidosées contenant 15 à 20 µg d EE 2 ème génération en 1 ère intention si primo-prescription 2. Soit celles contenant un œstrogène naturel («TFS combiné»?) Quelques études sur drospirénone et SPM?? Respect scrupuleux des CI métaboliques et vasculaires+++

35 Antécédent personnel de pathologie thrombo-embolique Thrombophilie acquise ou constitutionnelle Antécédent familial de pathologie TE au 1 er degré n ayant pas donné lieu à un avis et à un bilan d hémostase HTA traitée ou non Antécédent personnel d accident vasculaire cérébral Antécédent personnel de pathologie coronarienne Tabagisme 10 cigarettes/jour Diabète avec ou sans complications vasculaires Antécédent personnel de cancer du sein Migraine (à fortiori si il y a des auras) Hépatopathies sévères Maladies oestrogéno-dépendantes (lupus, otospongiose )

36 Augmentation avec l âge de l incidence : des pathologies thromboemboliques veineuses des pathologies vasculaires artérielles (IDM, AVC) Seuil de 35 ans ou 40 ans retenu selon les études épidémiologiques En France, d après recommandations HAS 2004 : Réévaluation de la prescription des OP après 35 ans +++ Les OP sont contre-indiqués s il existe un autre FDR cardiovasculaire associé chez une femme de plus de 35 ans : obésité, HTA, diabète, dyslipidémie, migraine, tabagisme

37 D après Maitrot-Mantelet et Plu-bureau, Réalités en GO 2010

38 D après Maitrot-Mantelet et Plu-bureau, Réalités en GO 2010

39 Registre mortalité UK

40 Le SIU au lévonorgestrel: A proposer en cas de ménométrotrorragies périménopausiques Posé après avoir fait le bilan étiologiques Particulièrement efficace en cas d hyperplasie endométriale simple (fonctionnelle), adénomyose, endométriose Possibilité de prescrire une séquence d oestrogènes naturels per os ou percutanée pendant 10 à 20 jours/mois en cas de survenue de signes d hypo-oestrogénie

41 Endometrial carcinoma: The perimenopausal "window of risk" Hale, G. E. et al. JCEM 2002

42 SPM : Rôle des IRS (escitalopram?) BVM: Mesures hygiéno-diététiques (limiter tabac, café, alcool) β-alanine, véralipride, clonidine efficacité variable IRSNA (venlafaxine) IRS (escitalopram) Ménométrorragies : Antifibrinolytiques comme acide tranexamique ou etamsylate AINS Contraceptions non hormonales: DIU cuivre: Attention au risque de majorer dysménorrhée ou ménorragies proposer acide tranexamique +/- AINS Association spermicides + contraception mécaniques Stérilisation tubaire?

43 Clinique Bilan pré-thérapeutique Métabolique et autres FDR cardio-vasculaires Mammaire Pelvien Suivi rapproché pour trouver «LE» traitement le plus adapté Puis contrôles 1 à 2 fois par an Suivi gynécologique complet, métabolique et tensionnel

44 Progestatif antigonadotrope 17 ß estradiol Jours de traitement De la «période charnière» à la ménopause confirmée Schéma de «freinage-substitution» Dosage FSH et estradiol Hémorragie de privation FSH normal FSH élevée Estradiol élevé Poursuite du schéma de «freinage-substitution» FSH élevée > UI/l Estradiol bas < 20 pg/ml Test au progestatif (10j/cycle) sur 3 cycles POSITIF (règles) Poursuite du schéma de «freinage-substitution» NEGATIF (règles) D après Dewailly D. 17 ß estradiol Progestatif antigonadotrope 17 ß estradiol Progestatif antigonadotrope Soit THS «avec règles» J 1 24j/mois J 24 J 13 24j/mois J 24 Soit THS «sans règles» En continu ½ dose j. calendaires

45 Périménopause = diagnostic clinique Pas de dosages hormonaux Ne traiter QUE les femmes symptomatiques Traitements hormonaux efficaces mais repérer les femmes à risque métabolique et vasculaire Tenir compte de l effet «âge» Accompagnement des femmes au cours de cette période de vie complexe sur le plan gynécologique mais aussi à titre personnel, professionnel, familial

46 Merci de votre attention