Les antiviraux (VHC)

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1 Les antiviraux (VHC)

2 Plan I. Introduction II. Cibles des antiviraux III. Traitements antiviraux Molécules anti-hépatites IV. Limites des antiviraux et échappement V. Conclusion

3 Introduction Les virus les virus ne peuvent pas se multiplier seuls introduction du génome V dans une cellule multiplication virale grâce à la machinerie cellulaire hôte interactions cellule hôte - virus +++ la multiplication intracellulaire constitue un frein au développement des anti-viraux

4 Multiplication virale 1:Attachement 2: Pénétration 3-4:Décapsidation 5-6: Traduction-Réplication 7-8: Assemblage 9: Libération

5 Les traitements antiviraux Multiplication virale et cibles des antiviraux

6 Introduction La lutte antivirale Mesures préventives - Mesures d hygiène universelles - Vaccination (antivariolique, en 1796) - Injection d anticorps - Antiseptiques et désinfectants = virucides Action / contact direct sur peau, matériel, surfaces 3 cibles : enveloppe, capside, génome viral ex : javel, alcools, chlorhexidine Mesures curatives, infection en cours - Injection d anticorps, (rarement vaccination (ex : rage)) - Antiviraux récents (1960 = Iduviran) : ne sont PAS VIRUCIDES actifs si virus en phase de multiplication

7 Cibles des antiviraux Presque toutes les étapes du cycle de multiplication des virus sont cible s par les antiviraux: 1) Inhibition de la fixation virus/cellule cible Amantadine (grippe), Maraviroc (VIH) 2) Inhibition de la fusion des membranes Palivizumab (VRS), Enfuvirtide (VIH) 3) Inhibition de la synthe se des acides nucle iques (avant inte gration) 4) Inhibition de l inte gration du ge no me viral au ge no me de la cellule ho te INRT (VIH, VHC, VHB), INNRT (VIH, CMV) Inhibiteurs de l inte grase: Ralte gravir, Elte gravir (VIH) 5) Inhibition de synthe se des prote ines Inhibiteurs de prote ase (VIH, VHC) 6) Inhibition de la libe ration des virions Inhibiteur de la neuraminidase (grippe)

8 Virus de l he patite C Taxonomie: Famille : Flavidaviridae Genre : Hépacivirus Espe ce : virus de l he patite C Virus enveloppé, à capside écosaédrique Génome : ARN simple brin linéaire Cellule hôte : hépatocyte +++ Variabilite ge nomique lie e au taux d erreur de l ARN polyme rase: Génotypes 1, 2 et 3 ubiquétaires Génotype 4 (Afrique centrale et Egypte) 5 (Afrique du sud) et 6 en Asie

9 Virus de l he patite C Voie de contamination : voie sanguine Mère-enfant surtout en cas de coinfection VIH ou accouchement à risque Usage de dorgue intra-veneuse Transfusion des produits sanguins Avant 1990 Cas de VHC chronique Autres modes de contamination: Professionnelle Sexuelle Prévalence : 1% en France, 10% en Afrique 170millions de personnes infectées dans le monde

10 Virus de l he patite C Clinique : Hépatite aigue : tableau classique Asthénie, ictère, anoréxie, prurit Guérison spontanée dans 20% des cas Hépatite chronique 80% des cas Peu de signes évocateurs Perturbation biologique (enzymes hépatiques) Asthénie marquée Peut évoluer vers une cirrhose ou un cancer hépatocellulaire.

11 Les traitements antiviraux Traitements anti-hépatites

12 Les anti-hépatites C Mécanismes d action 1.Immunomodulation Interfe rons (Viraféronpeg, Pegasys ) Avantage: dure e limite e, pas de re sistance virale, se roconversion induite par le traitement prolonge 2. Inhibition de la re plication virale Ribavirine (Copegus, Rebetol ) Analogue nucle osidique de la guanosine: action sur virus a ADN et ARN 3. Inhibition de l intégrase (antiprotéase) Télaprévir (Incivo ), Bocéprévir (Victrélis )

13 Interféron alfa (IFN) Structure et mode d action famille de protéines appartenant aux cytokines sécrétés naturellement par les macrophages codés par gènes «silencieux» Synthèse si présence d inducteurs (ARN ou prote ines viraux, antige nes) Pharmacocinétique Dégradé par les enzymes digestives car protéine (pas en VO sous-cutané). Elimination complexe: partiellement me tabolisé au niveau du rein mais aussi du foie, du cœur, du muscle squelettique et du poumon. Demi-vie courte: 2-5h Utilisation d une forme pégylée : Interféron + PEG (polyéthylène glycol) ½ vie = 40h-50h 1 injection/semaine (au lieu de 3)

14 IFN : mode d action complexe Fixation IFN-Récepteur 1 IFN Récepteur IFN Synthèse protéines effectrices 2 Action des protéines 3 Activité antivirale Transcription V Traduction des ARNm V Maturation protéines V Génome cellulaire ARNm Proteines effectrices Activité immunomodulatrice Activation C. immunocompétentes C. phagocytaires, lymphocytes Protéine Mx 2-5 oligoadénylate synthétase (2 5 OAS) Protéines kinases Répression des gènes Régulation des oncogènes

15 Interféron alfa (IFN) Effets secondaires Etat "grippal" (fièvre, frissons, myalgies, ce phale es, fatigue) troubles gastro-intestinaux (nause es, diarrhe e, anorexie) leucope nie et thrombocytope nie troubles psychiatriques Interactions re duit l'activité des cytochromes (warfarine, phe nytoine, fle cainide: me dicaments pre sentant un faible index the rapeutique). augmente la toxicité me dullaire des me dicaments he matotoxiques (zidovudine: exacerbation de l ane mie induite par la ribavirine). Contre-indications Hypersensibilité, affection cardiaque se vère, insuffisance re nale ou he patique se vère, he patite auto-immune

16 Ribavirine (Rebetol, Copegus ) Structure: analogue de la guanosine Mode d action Conversion pre alable en ribavarine monophosphate par des enzymes cellulaires action cytostatique et cytotoxique sur les cellules non infecte es. Pas de re sistance a la ribavirine de crite. Potentialise les effets de l IFN association +++ Pharmacocine tique Biodisponibilité de 50% augmente avec les repas La ribavirine se concentre fortement dans les globules rouges Me tabolisation he patique Excre tion re nale Elimination lente a partir des compartiments extra-plasmatiques (1/2 vie: 80h)

17 Ribavirine (Rebetol, Copegus ) Spectre In vitro, la ribavirine est active sur bon nombre de virus a ADN ou a ARN. Effets secondaires Ane mie re versible lors d'un traitement prolonge (implique he molyse et hypoplasie me dullaire). Contre-indications Grossesse et allaitement (embryotoxique) Test de grossesse obligatoire avant l instauration du traitement, contraception jusqu a 4mois apre s l arrêt du traitement Sensibilisation des hommes affection cardiaque se ve re insuffisance re nale ou he patique se ve re he patite auto-immune he moglobinopathies. Interactions: INRT, antiacides

18 Les anti-protéases Telaprevir, boceprevir Actifs sur virus hépatite C Mode d action capside enveloppe protease protease/helicase polymerase C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B Action sur activité protéase intrinsèque de la protéine produite Pharmacocine tique Biodisponibilité augmente avec les repas Me tabolisation he patique (CYP) pour le télaprevir, aldokéto-réductase (en métabolite actif) pour le bocéprevir Excre tion biliaire 1/2 vie : 10h pour le télaprevir, 4h pour le bocéprevir Effets indésirables Majoration des EI liés à IFN+ribavirine

19 Les anti-protéases Telaprevir, boceprevir Actifs sur virus hépatite C Effets indésirables Majoration des EI liés à IFN+ribavirine anémie, neutropénie hypok, hypothyroïdie Troubles cardiaques Bocéprivir : Hémorroïde, saignements rectaux Télaprivir : Rash cutane e, re action d hypersensibilisation multiorganique Beaucoup plus invalidant que le bocéprivir

20 Stratégie thérapeutique VHC Objectifs e radication de la maladie, gue rison de l infection Obtention d une re ponse virologique soutenue (RVS): ARN VHC inde tectable 24 semaines après la fin du traitement pre venir, stabiliser voire faire re gresser les le sions de fibrose he patique. Strate gies : Dépendent du génotype (1 et 4 à plus faible taux de guérison) Recherche qualitative de l ARN VHC: re ponse virologique = facteur pre dictif de l efficacite du traitement Traitement de référence : IFN alfa + ribavirine pendant 24 a 48 semaines selon le ge notype. Inhibiteurs de protéase Si génotype 1 En cas de cirrhose En cas de co-infection VIH-VHC

21 Les traitements antiviraux Stratégies thérapeutiques

22 Hépatite C aigue hépatite aiguë à VHC documentée, rechercher de l ARN viral dan le sang 12 semaines après le début de l icte re. la quantification de l'arn viral + instauration du traitement INF standard en monothérapie 5 MU/j pendant 4 semaines puis 5 MU x 3/semaine pendant 20 semaines Ou IFN : 10 MU/j jusqu'à normalisation des transaminases

23 Hépatite C chronique Règle HD: Arrêt de l alcool, me dicament he patotoxique, mise sous contraception Hépatite chronique à VHC type 1, IFN-PEG (1,5 mcg/kg/sem) + ribavirine (800 à 1200mg/j) + télaprivir (700mg x2/j) ou bocéprévir (800mg x2/j) Durée du traitement selon la charge virale Hépatite chronique à VHC type 2 et 3 IFN-PEG (1,5 mcg/kg/sem) + ribavirine (800 à 1200mg/j) Pendant 24 semaines, inte rêt de la CV n est pas de montre Hépatite chronique à VHC type 5 et 6 IFN-PEG (1,5 mcg/kg/sem) + ribavirine (800 à 1200mg/j) Pendant 48 semaines, intérêt de la CV : Si baisse de CV de 2 log poursuite du traitement Sinon arrêt du traitement (échec virologique)

24 Les traitements antiviraux Limites des antiviraux et échappement

25 Limites de la chimiothérapie antivirale 1 - Non VIRUCIDE ( des antiseptiques et désinfectants) active sur virus en phase de multiplication absence d e radication des virus en phase de latence 2 - Toxicité / Effets secondaires développement difficile - interférences avec métabolisme cellulaire - interactions avec d autres médicaments 3 - Variabilité génétique des virus : émergence de mutants résistant échapp t thérapeutique 4 - Coût élevé

26 Emergence d une souche re sistante Avant traitement Traitement Blocage du cycle viral des souches sensibles Après traitement Prédominance de la souche sauvage Prédominance de la souche résistante Souche sauvage Souches mutantes Sélection des souches résistantes à ce traitement Réplication virale => Mutations +/- favorables Sélection

27 Conclusion - traitement dépend du pronostic (génotype VHC) - association possible pour éviter résistances - suivi efficacité thérapeutique par charge virale, mais mise en place de STP pour éviter résistances Ne pas oublier : - les antiseptiques et désinfectants : VIRUCIDES (cibles : enveloppe, capside, génome viral) - Mesures d hygie ne