Comment se préparer à une inspection

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1 Comment se préparer à une inspection DIU - FARC TEC Hôpital Tenon 02 Février 2010 Philippe Enfrin Qualité Scientifique Domaine Clinique Sommaire Comment se préparer à une inspection Définitions et principes Types, objectifs et portée des inspections Préparation de l inspection Règles de communication Conclusion Références 2 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010

2 Définition inspection Dictionnaire Larousse: Action de surveiller, de contrôler. Directive essais cliniques - CT Directive - Article 2: The act by a competent authority of conducting an official review of documents, facilities, records, quality assurance arrangements, and any other resources that are deemed by the competent authority to be related to the clinical trial and that may be located at the site of the trial, at the sponsor's and/or contract research organization's facilities, or at other establishments which the competent authority sees fit to inspect. 3 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010 Pour les inspections / inspecteurs «ce qui n est pas documenté n est pas arrivé» 4 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010

3 Recommandation générale Les documents de l étude doivent permettre une reconstruction complète de l étude clinique. 5 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010 La qualité au cours de l étude "QUALITY OUT" Marché Soumission aux Autorités de Santé Equipes corporate Inspecteur Rapport d Etude Clinique Case Report Form (CRF) Equipes de Monitoring Auditeur "QUALITY IN" Documents Source Investigateur 6 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010

4 QUI et QUOI peut être inspecté? Et/ou Et/ou Et/ou Et/ou Sites Investigateurs Sites Sponsor (systèmes qualité) : en local et/ou des structures corporate CROs / Laboratoire Centralisé... Comités d Ethique Indépendants Produits de l Etude... Globalement toute activité en relation avec la conduite des essais cliniques ou de pharmacovigilance 7 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010 Autorités Réglementaires Etats Unis: Food and Drug Administration (FDA) Union Européenne: European Medicines Agency (EMA) Technical Co-ordination Unit À la demande du CHMP / procédure centralisée Etats Membres Européens (ex. MHRA, BfArM, AFSSAPS, AIFA) Groupes d Inspecteurs dans la plupart des pays EU en relation avec la mise en place de la Directive EU Essais Cliniques Nombre d inspections augmente rapidement experience croissante des inspectorats, autorités et des inspectés (investigateurs et compagnies) Japon: Ministry of Health and Welfare - PMDA Autres regions / pays (ex. ANMAT-Argentine, KFDA-Corée du Sud, TGA-Australie) 8 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010

5 Types d inspections Pre-Approbation: phase de revue du dossier de soumission En général projet ou étude spécifique Inspections EU coordonnées par EMA: annonces à partir de J120; Inspections FDA: peuvent débuter rapidement après acceptation du NDA (60 jours post soumission); peu ou pas d annonce préalable sauf hors USA Nationales pour MRP et soumission locale Programmes d Inspections de routine Developpés localement par chaque Autorité Etude-spécifique et/ou orienté sponsor / système Focalisent normalement sur les opérations locales Inspections Dirigées * Liées à des alertes ou des signaux de non-compliance Ex. notification d inconduite ou dénonciation * variabilité importante préparation non décrite 9 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010 Types d inspections: références Directive européenne essais cliniques (2001/20 EC) Article 15 pour les inspections règlementaires Guide: Recommendation pour les procédures d inspection (Juillet 2006) Procédures d inspection pour les inspections BPC conduites dans le contexte d une procédure centralisée (Sep 2007) Coordination: INS-GCP-1 Preparation: INS-GCP-2 Conduite: INS-GCP Annexes Rapport: INS-GCP-4 FDA Compliance Program Guidance Manuels pour inspections BPC: Investigateurs cliniques Sponsor/moniteur y compris CROs Etudes de bioéquivalence Procédures d inspection décrites en détail (qui, quoi, comment); pour les inspecteurs FDA 10 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010

6 Differences - Audit versus Inspection Audit le sponsor des auditeurs Partie du système d AQ Initié(e) par Effectué(e) par Inspection les Autorités Règlementaires des inspecteurs Execution d obligations légales Un process de routine et/ou pour traiter des besoins particuliers Des rapports d audits pour les audités et le management Peut résulter en une notification d inconduite aux autorités, aux comités d éthique Résulte en Inspections dirigées Une obligation d actions et support pour les applications Peuvent entrainer de possibles pénalités, des actions légales 11 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010 Differences - Audit versus Inspection Conduite Audit sur site 2 ou 3 jours (moyenne) Inspection 1 à 5 jours (ou plus) Specificités de l audit Formel, annoncé à l avance Normalement selon un plan d audit Specificités d une inspection Très formelle; en générale annoncée à l avance Peut aller au delà de l agenda Frais d inspection Préparation importante 12 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010

7 Objectifs des Inspections - Sponsor BPC routine: examiner les systèmes utilisés pour la recherche clinique Examen systématique et indépendant des activités et documents de l étude Vérifier la compliance avec le protocole, les procédures, les BPC et toute règlementation applicable Determiner si les essais sont conduits et les données enregistrées, analysées et rapportées correctement Les Inspecteurs revoient l organisation, les procédures, la documentation et interrogent les membres des équipes en charge des processus et fonctions L inspection de sites investigateur peut être indiquée / incluse pour vérifier l application des procédures du sponsor 13 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010 Portée des Inspections - Sponsor Exemples de responsabilités du sponsor Contrôle des procédures opératoires Contrats, assurance Systèmes utilisés après détection de déficiences lors du monitoring Sponsor Organisation et personnel Contrats et accords Sous-traitance Assurance et indemnités Expertise Médicale Rédaction Médicale Pharmacovigilance Monitoring Affaires Réglementaires Gestion des Produits de l Etude Revue du Trial Master File Management du Projet Formations Archives Assurance Qualité Systèmes d Information Validation des Systèmes Informatiques Contrôle des Documents Data Management et Statistiques 14 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010

8 Objectifs et portée des inspections Priorité des Inspecteurs: en Europe Pour les inspections de sites (pré-approbation): Procédures de consentement et consentements des patients Les incitations données aux patients Adhérence aux critères d inclusion/exclusion Vérification des données source pour inclusion et critères primaires Vérification des doses de produits administrés Comment l aveugle est assuré Déclaration des évènements sérieux 15 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010 Objectifs et portée des inspections Priorité des Inspecteurs: en Europe Responsabilités de l investigateur Participation et délégation des tâches Compréhension des responsabilités / BPC Procédures de consentement Compliance avec le protocole Données électroniques Confidentialité des données Retention des données (archivage) Responsabilités reliées aux médicaments étudiés Documentation des envois Conservation et/ou contrôle des conditions de conservation sur site Procédures et enregistrements de la comptabilité Contrôle du ré-etiquetage Destruction 16 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010

9 Objectifs et portée des inspections Priorité des Inspecteurs: Etats Unis Pendant les inspections site et sponsor, par exemple sur les sujets ayant prématurement interrompu le traitement ou ayant experimenté un / des évenement(s) indésirable(s) grave(s). CRF versus documents source: raison d arrêt Patient request (versus évènement, manque d efficacité ) Revue du Protocole, remplissage du CRF, autres documents et interviews reliés aux conventions/règles pour le codage de fin de traitement et d étude Protection des droits et bien-être des patients Des évaluateurs du CDER* peuvent aussi assister pendant les inspections sponsor-monitor CDER: Center for Drug Evaluation and Research 17 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010 Comparaison des Inspections BPC EU et US La FDA a un historique et un nombre d inspections plus important, Les résultats d inspections FDA sont publiés, La FDA dispose de procédures pour ses inspections aux et hors des USA (compliance manuals) Le groupe des inspecteurs BPC de l EMA a publié des procédures en Septembre 2007 En Europe, la FDA est active suite aux soumissions de NDA La FDA parait plus aggressive et suspicieuse La FDA a des procédures de suivi de ses inspections (incluant des actions légales aux USA) 18 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010

10 Comparaison des Inspections BPC EU et US Intérêt pour la validité des données reportées dans chaque Agence, mais plus prononcé pour la FDA ( data driven ) La FDA tend à se focaliser sur les inspections site et y passer plus de temps (en comparaison avec le sponsor) En Europe, dans certains pays, les inspections de sites sont combinées avec les inspections type sponsor/monitor Form FDA 483 peut être donnée à la conclusion de l inspection FDA Les inspections de systèmes ciblent souvent la pharmacovigilance Les observations apparaissent globalement similaires, mais une base EU pour une comparaison valide n existe pas 19 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010 Process d une inspection QUOI Notification Preparation Conduite de l Inspection Réunion d introduction Entretiens, revue de documentation, visite des locaux/équipements Réunion de clôture Rapport d inspection Réponses au rapport d inspection Rapport Final d inspection par les Autorités Suivi Re-inspection, si approprié QUI Autorités Fonctions avec support de l AQ Autorités, coordination AQ et fonctions Autorités Fonctions/Inv/CRO avec support AQ Autorités QA in liaison with Functions Autorités 20 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010

11 Préparation de l inspection Tout contact initial avec une agence règlementaire concernant une intention d inspecter une activité clinique, de pharmacovigilance, ou une activité médicale ou un système doit être immédiatement notifié à l AQ (WW-QUAL-CQC-POL-002) Un représentant de l AQ est désigné pour coordonner la préparation et le support de l inspection Une équipe d inspection est établie avec des représentants des fonctions inspectées Réunions/Téléconferences avec l équipe d inspection pour discuter et organiser toute la phase de préparation Préparation: Revue des dossiers, Visite(s) de site(s), si necessaire, Identification des contacts 21 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010 Préparation de l inspection Rôle de l AQ dans la préparation de sites Sponsor et Investigateur Vérification du cadre de l inspection quand l annonce est reçue Contacts avec l inspecteur Information du personnel impliqué Constitution et coordination d une équipe d inspection Coordination de réunions, de la préparation et soumission des documents requis avant l inspection Formations, audits et revue de documents importants Conduite d activités de pré-inspection - préparation Audit système des sites sponsor Visites de sites investigateurs - Simulation d inspection Conduite de visites de préparation avec les équipes de monitoring 22 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010

12 Préparation de l inspection Et que savez vous de l inspecteur? 23 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010 Préparation de l Inspection Activités de l équipe d inspection Réconciliation et organisation des dossiers sponsor et CROs Contrats Dossiers de l étude - Classement / Archivage Les documents doivent être disponibles au moment de la soumission L archivage doit être terminé à la soumission du dossier SOPs Personnel Mise à jour des organigrammes CVs, formations, descriptions des métiers 24 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010

13 Préparation de l Inspection Objectif de la visite d évaluation sur site Intervient dès que possible après la notification Effectuée par auditeur(s) AQ clinique + équipe de monitoring Simuler les conditions que représente une inspection par une agence réglementaire Former le personnel du site sur les exigences et procédures d inspection, l assister pour l organisation et le préparer pour l inspection des autorités Eduquer le personnel sur les usages / convenances d une inspection Faire un inventaire de la documentation de l étude Identifier tout problème de déviation / non-compliance et problème de qualité en vue d optimiser la phase de préparation Identifier les actions correctives suggérées par des observations 25 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010 Préparation de l Inspection Membres de l équipe d inspection Anticipation des sites investigateurs cibles potentiels (forts recruteurs, expériences passées) Solidarité et esprit d équipe dans toute l organisation pour démontrer que les meilleures pratiques ont été mises en oeuvre Analyses des écarts / déviations en vue de renforcer leur gestion pendant l inspection Assignation des contacts clés pour d éventuels entretiens 26 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010

14 Préparation de l Inspection Entretiens probables Responsable de la filiale/du sponsor et toute personne clé pour la coordination Toute personne en charge de la gestion des CROs liées par contrat Contacts avec les investigateurs > ARCs! Equipes de Data Management Personnel en charge des formations Toute personne responsable de la gestion des rapport de sécurité: Pharmacovigilance Information Médicale Responsable des PTC Personnel responsable des soumissions règlementaires Archiviste Quiconque est en charge d accords de Co-Marketing, accords sous licence 27 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010 Préparation de l Inspection Tous les participants potentiels doivent Etre disponibles pour les interviews pendant la période prévue ou fournir un remplaçant (être prêts à venir à la salle de contrôle pour interviews si inspection sponsor) Répondre aux besoins de l inspection en priorité Etre préparés dans leur aire d expertise Relire les SOPs de leur domaine avant l inspection 28 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010

15 Conduite de l inspection QUAND le personnel de la compagnie doit être disponible? Avant l inspection pour sa préparation Pendant l inspection priorité pendant des périodes pre-définies A la fin de chaque journée d inspection pour un debriefing Pour résoudre des questions urgentes A la réunion de clôture, si necessaire Après la fin d inspection pour le suivi, si approprié 29 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010 Organisation de l Inspection Assurance Qualité: Rencontre l inspecteur, vérifie et enregistre son accréditation, confirme le but, le cadre et la durée de l inspection et le guide vers la salle désignée Facilite l inspection pendant toute sa durée Arrange les entretiens avec les personnes que l inspecteur souhaite rencontrer Assure la revue des documents demandés et la collecte des copies Assure la clarification des problèmes identifiés et s arrange pour obtenir des actions correctives et preventives A la fin de chaque jour d inspection, contribue/prépare/distribue un résumé écrit de l inspection Tient des réunions quotidiennes de debriefing et informe les membres de l équipe des attentes et besoins pour le(s) jour(s) suivant(s) Résume la réunion de clôture, distribue le résumé d inspection à l équipe d inspection et au management concerné. 30 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010

16 Organisation logistique Etre prêt à accompagner l inspecteur ou organiser / faciliter son transport vers ou du site si necessaire. Allouer une salle d inspection avec un téléphone. Allouer une salle de contrôle pour le personnel du sponsor. S assurer de la disponibilité d un photocopieur, d un fax, d un ordinateur avec accès réseau dédié à l inspection. S assurer d un support pour les traductions (si necessaire). 31 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010 Organisation logistique Salle de contrôle coordination de l inspection Gestion des demandes de l inspecteur Gestion des documents originaux Décisions sur responsabilités pour donner les documents Décisions pour interviews, briefing, debriefing Liaison avec les autres départments Revue de tout document litigieux avant envoi à l inspecteur Enregistrement de toute requête assure que chaque réponse / documents sont bien reçus par l inspecteur Enregistre chaque copie / document fourni Boisson et nourriture 32 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010

17 Organisation logistique Salle de contrôle - quels rôles? Coordinateur: rôle fonctionnel, motivateur, calme/ focalisé, supervision de l inspection Enregistreur de Q&R: note toute demande de l inspecteur et chaque réponse fournie Runners: litéralement courent pour récupérer les documents, les gens ou les équipements Communication: assure la coordination avec les runners et tout autre site / contact au niveau global Contrôleur Qualité: Assure que les documents sont pertinents, complets, paginés correctement Informe quand le CQ est terminé Fait 2 copies de chaque document (inspecteur et dossier sponsor) 33 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010 Organisation / Logistique Inspection Room Reg. Inspector Scribe Interviewee QA representative Connection Coordination Global/Local Local Interfaces Runner Control Room Runner Next Interviewee Head of C. Room QC + Copies Global Team Global Coordination Local Coordination (Connection Global Interfaces 34 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010

18 Organisation logistique Fourniture de documents pendant l inspection La salle de contrôle est en dehors de la zone de la salle d inspection Seule la documentation demandée est fournie aux inspecteurs La documentation est revue avant d être confiée à l inspecteur, souvent par autorisation de l AQ Une liste des chaque copie donnée est tenue avec une copie pour le sponsor Pas d accès non supervisé aux ordinateurs de la compagnie 35 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010 Comment agir pendant une inspection Ils sont là! 36 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010

19 A faire Etre coopératif Etre patient, diplomatique Ecouter attentivement Etre silencieux si l inspecteur est silencieux Répondre à la question mais seulement à la question Dire la vérité, être transparent Etre conscient de votre langage corporel Rester neutre, factuel, ne pas donner de conseil Mettre en évidence positivement le travail effectué Respect pour les autres membres de la compagnie, éviter tout débat ou désaccords en présence de l inspecteur Aider un collègue en difficulté pendant une interview si vous savez la réponse! 37 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010 A faire (suite) Dire si une question ne correspond pas à vos compétences et responsabilités. Dire: Je ne sais pas, MAIS je vais chercher pour vous si la réponse necessite des informations d autres sources ou documents Faire référence aux SOPs et règlementations applicables Mais être sûr de les connaitre et les appliquer Relire les SOPs avant l inspection S assurer que la formation aux SOPs soit documentée Demander des clarifications si la question n est pas claire ou si vous n êtes pas sûr de votre réponse Etre prêt à étayer les réponses avec de la documentation Donner toute information de suivi demandée par l inspecteur aussi vite que possible 38 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010

20 A ne pas faire Paniquer, perdre son calme Etre en confrontation traiter l inspecteur de façon professionnelle à tout moment Laisser l inspecteur non accompagné ou examiner vos dossiers à volonté Critiquer ou interrompre Donner à l inspecteur un accès non supervisé à un ordinateur ou espaces de travail et archives Laisser une information incorrecte ou mal comprise persister. En cas de doute, alerter le facilitateur en l absence de l inspecteur Assumer que l inspecteur est naïf, non informé ou inexperimenté sur les sujets en discussion / revue Parler en dehors de votre champ d expertise Utiliser trop d acronymes propres à la compagnie 39 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010 A ne pas faire (suite) Promettre des changements, des actions correctives sans avis préalable du management Donner des réponses vagues ou incomplètes qui pourraient conduire l inspecteur à tirer des conclusions non appropriées Commencer une phrase par je crois, j assume, je pense que Dire instinctivement ou nous avons toujours fait ainsi! Rejeter la responsabilité de qch sur qn ou faire des excuses pendant une réponse Parler et travailler en même temps Répondre à des questions en dehors du champ de l inspection : informations financiéres (accords budgetaires) données de ventes information personnelle liée aux salaires, revues de performance. Signer des documents sans revue par le légal 40 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010

21 Stratégies et techniques d interview 41 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010 Questions générales Organisation et structure des départements (organigrammes) Personnes interrogées profil, experience et formation avec CV prêt pour l inspecteur Comment savez vous quoi faire Comment faites vous (votre travail) Communications / Interfaces Charge de travail 42 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010

22 Techniques de questionnement Questions ouvertes Elles vous encouragent à parler très difficile de donner une réponse brève Commencent par Que, Quand, Pourquoi, Qui, Comment, Ou Questions fermées Demandent une réponse Oui/Non utilisées quand le temps manque Avez vous des procédures pour? Evidence Montrez moi vous devez pouvoir prouver ce qui vous dites par de la documentation 43 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010 Techniques de questionnement (suite) Répéter la même ou une question similaire: Peut être utilisé pour voir si la personne interrogée reste cohérente ou fait une erreur si la question est posée differemment Laisser de longs silences à la fin des réponses pour voir si la personne interrogée commence à parler pour remplir le vide Demander y a t il quelque chose d autre que quelqu un doive faire/voir/s attendre après que la réponse soit donnée 44 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010

23 7 Ingrédients pour réussir Préparation (en fonction de l agence: FDA, MHRA, AFSSAPS, ) Courtoisie Solidarité Réactivité Reflexion Explication claires Documents de support 45 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010 Facteurs de succès Engagement et responsabilisation de chaque contact / départment / fonction participant Niveau de confiance sur la compliance à chaque niveau de l organisation Anticipation de sources de questions potentielles Analyse de risques à effectuer de façon pro-active pour meilleure gestion des questions pendant l inspection Solidarité et esprit d équipe tout pendant l inspection pour démontrer au mieux les pratiques de la compagnie et sa compliance 46 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010

24 Observations - FDA Pourcentage d inspections FDA avec des observations (basé sur 1692 inspections PAI depuis 01-Jan-2000) Problems with Adverse Event Reports 7% Failure to notify IRB of changes 4% Inadequate drug accountability 8% Inadequate and inaccurate records 27% Protocol non-adherence 37% Inadequate consent forms 7% 47 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010 Enjeux - Challenges! Evidence que les procédures cliniques et pharmacovigilance sont bien contrôlées pour assurer de la fiabilité des données soumises et des conclusions scientifiques Et les études sont conduites en accord avec les standards ethiques et reglementaires pour protéger les patients et la santé publique Impact sur les délais d approbation Impact sur l image de la compagnie (ex. FDA FOI ) Impact sur de futurs plans d inspection Echange d information entre agences, en Europe (EUDRACT / EMA) et entre regions (ex. FDA EMA) 48 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010

25 MERCI POUR VOTRE ATTENTION! Références Europe [Eudralex] - Rules governing medicinal products in the European Union EU pharmaceutical legislation for medicinal products for human use (volume 1) Guidelines to Good Manufacturing Practice for medicinal products for human use (volume 4 part I) Manufacture of investigational medicinal products (volume 4 annex 13) Guidelines for pharmacovigilance (volume 9) Guidelines for clinical trials (volume 10) [EU GDP] - Guideline on Good Distribution Practice of medicinal products for human use (94/C63/03) [EU Medical Devices] - Directive 2007/47/EC relating to active implantable medical devices and Council Directive 93/42/EEC concerning medical devices United States Code of Federal Regulations Food and Drug Administration Title 21 Electronic records, electronic signatures - part 11 Protection of human subjects part 50 Financial disclosure by clinical investigators part 54 Institutional review boards part 56 Good Laboratory Practices for non-clinical laboratory studies - part 58 Current Good Manufacturing Practice for finished pharmaceuticals - part 211 New drugs part 310 Investigational new drug application part 312 Application for FDA approval to market a new drug part 314 Biological products: general - part 600 Licensing part 601 General biological products standards part 610 Medical device reporting part 803 Investigational device exemption part 812 Quality system regulation - part 820 Post market surveillance part 822 Medical device classification part Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010

26 Références World Health Organisation [WHO GDP] - Good Distribution Practices for Pharmaceutical Products, Annex 5, Technical Report Series 937, 2006 World Medical Association [HELSINKI] - Declaration of Helsinki - Ethical principles for medical research involving human subjects, 1964 and amendments Organisation for Economic Co-operation and Development [OECD] Organization for Economic Co-operation and Development principles of Good Laboratory Practice, as revised in 1997 (ENV/MC/CHEM (98)17) and subsequent monographs numbered International Conference on Harmonisation ICH E2A Clinical safety data management: definitions and standards for expedited reporting ICH E2B Clinical safety data management: data elements for transmission of individual case safety reports ICH E2C Clinical safety data management: periodic safety update reports for marketed drugs ICH E2D Post-approval safety data management: definitions and standards for expedited reporting ICH E2E - Pharmacovigilance planning ICH E3 Structure and content of clinical study reports ICH E6 Good Clinical Practice ICH E8 - General consideration of clinical trials ICH Q7 Good Manufacturing Practice guide for active pharmaceutical ingredients ICH Q8 Pharmaceutical development ICH Q9 Quality risk management ICH Q10 Pharmaceutical quality system International Standards ISO 9000:2008] Quality management systems - requirements [ISO 13485:2003] Medical Devices Quality Management Systems [ISO 22000:2005] Food Safety Management Systems [ISO 22716:2007] Cosmetics Guideline on Good Manufacturing Practices 51 Confidentiel DIU FARC - 02-Fev-2010