Thrombophilie + Thrombose

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1 Mercredi 13 Octobre h à 15h Module 6 Mme Pouplard Omar et Nejm Thrombophilie + Thrombose THROMBOPHILIE : Anomalie congénitale ou acquise de l Hémostase qui expose à un risque de thrombose. Elle survient le plus souvent à la suite d une triade de Virchow : Thrombose artérielle : surtout 1 et 3 Thrombose veineuse : surtout 2 THROMBOSES Interaction anormale Sang / paroi vasculaire Thrombose Artérielle : Rôle important des plaquettes et de l endothélium Thrombose Veineuse : Rôle important des protéines et de la Coagulation Mécanismes généraux des thromboses Facteurs hémodynamiques - interaction plaquettes / paroi vasculaire - zones de stases ou de turbulence - risque de lésion endothéliale si forces de cisaillement élevées 1

2 Facteurs vasculaires : lésion vasculaire - Endothélium Anoxie, Stress, Hypertension, Homocystéine; Diabète Agents infectieux, lésions mécaniques - Interaction plaquettes/sous endothélium Activation plaquettaire induite par la lésion de l endothélium Adhésion des plaquettes au sous endothélium - modification des propriétés de thromborésistance de l endothélium Si lésions répétées : dépôts importants de fibrine. 2

3 A partir de ans des petits dépôts donnent des plaques fibreuses qui peuvent se calcifier et donner un thrombus. Les thromboses artérielles touchent surtout le cœur, le cerveau et le membre inferieur. I) THROMBOSES ARTERIELLES 1) Physiopathologie a)paroi artérielle Intima : monocouche de cellules endothéliales Média : Cellules musculaires lisses Adventice : enveloppe conjonctive b) Formation de la plaque athéromateuse 1/ Dépôt lipidique (LDL Chol) sur intima (réversible) 2/ Recrutement de monocytes qui se transforment en macrophages. Il y a alors une réaction inflammatoire locale, synthèse de cytokines qui favorisent la croissance de la plaque. 3/ Maturation de la plaque avec migration des cellules musculaires : plaque fibreuse c) Evolution de la plaque athéromateuse stable Progression du centre lipidique et de la chape fibreuse Obstruction puis sténose artérielle puis ischémie Angor Dysfonction de l endothélium due aux LDL oxydés Vasoconstriction anormale des coronaires 3

4 d) Rupture de la plaque Survient au niveau de la plaque fibreuse et met en contact le sang avec les éléments thrombogènes des vaisseaux athéromateux. Risque de thrombose artérielle Mise à nu du sous endothélium thrombogène activation plaquettaire activation de la coagulation 2) Manifestations cliniques Evolution lente sur plusieurs dizaines d années a) Manifestations cardiaques Angor stable (Angine de poitrine) : sténose des coronaires non compliquée de thrombose artérielle. Angor instable (Syndrome de menace) : sténose des coronaires associée à une thrombose et lésions pariétales (rôle +++ des plaquettes) Infarctus du myocarde b) Manifestations Cérébrales Accidents vasculaires cérébraux : 10 à 15% des décès après 25 ans. Conséquence d une Thrombose Artérielle développée sur une lésion pariétale Accidents ischémiques transitoires Accidents ischémiques constitués 4

5 c) Artériopathie oblitérante des membres inférieurs Sténoses vasculaires d origine athéroscléreuse ou occlusion au niveau des artères de gros ou moyen calibre des membres inférieurs. 3) Facteurs de risque cardiovasculaires a) Etats physiologiques Age Sexe masculin Hérédité athéromateuse Personnalité de type A (bons vivants) b) Etats pathologiques HTA Dyslipidémie (Chol > 2.7 g/l) Diabète sucré c) Habitude de vie Tabac (> 20 cigarettes /Jour) Sédentarité Aliments riches en graisses insaturées 4) Principes de traitement des Thromboses Artérielles a) Recanaliser l artère à la phase aiguë Traitements thrombolytiques Chirurgie vasculaire : angioplastie transluminale avec ou sans pose de stent. b) Prévenir ou limiter l extension de la thrombose et prévenir la récidive Antiagrégants plaquettaires Anticoagulants c) Traitement des conséquences de la thrombose Chirurgie vasculaire Geste endoluminal d) Prévenir la rupture de la plaque Normolipémiants Dilatation et pose de prothèses endoluminales 5

6 II) THROMBOSES VEINEUSES Touche surtout les membres inferieurs et les poumons (embolie pulmonaire) mais aussi plus rarement les veines rénales, mésentériques et cérébrales. On distingue 2 types de réseaux veineux : Profond et Superficiel On distingue aussi 2 types de veines : Proximales et Distales Proximales : entre le genou et l aine Distales : entre le genou et les pieds La thrombose veineuse superficielle est moins grave que la profonde et la profonde proximale est plus grave que la distale. T.V.Superficielle T.V.Profonde Distale < T.V.Profonde < T.V.Profonde Proximale 1) Signes Cliniques Sont la conséquence de la réaction inflammatoire et de l obstruction par le caillot Manque de sensibilité et de spécificité des signes cliniques Douleur qui augmente lors de la palpation le long des trajets veineux Œdème : n est présent que si la thrombose entraîne une gêne du retour veineux Ne jamais poser un diagnostic de Thrombose Veineuse sur les seuls critères cliniques!!!!! 2) Examens complémentaires D-Dimères Echographie-doppler : examen non invasif réalisé en première intention Phlébographie : «Gold standard» (veut dire examen de choix) - jamais en première intention, uniquement si incertitude - Nécessite une injection de produit iodé Recherche de facteurs de risque : congénitaux ou acquis. Chez le sujet jeune on retrouve des FDR congénitaux et acquis alors que chez le sujet âgé on ne retrouve que des FDR acquis. 6

7 Les D-dimères n ont pas d intérêt lorsque leur dosage est effectué chez des personnes en postopératoire, des malades du cancer et les femmes enceintes ou en post partum car leur taux est anormal dans ces situations. Résumé des Thromboses : 7

8 II) Thrombophilie Définition : Histoire personnelle et/ou familiale documentée de maladie thromboembolique veineuse (MTEV) particulière par le caractère récidivant des thromboses, ou leur survenue avant 45 ans, ou leur localisation inhabituelle autre que les membres inférieurs. ET Mise en évidence d au moins un facteur de risque bien identifié : déficit en antithrombine, protéine C, protéine S, facteur V Leiden, facteur II 20210A (FDR congénitaux). A) FACTEURS DE RISQUES CONGENITAUX 1) Déficits en antithrombine, Protéine C et Protéine S : Facteurs influencent les dosages PC PS ATIII AVK Héparine Insuf Hépatique Grossesse Inflammation 8

9 Module 6 Ŕ Hématologie - Thromboses La protéine S étant très difficile à doser on ne confirme le déficit qu après 2 dosages. Mécanisme d action du système de la protéine C Fva Inhibiteurs FVIIIa PC PCa PCa Ca++ PS TM IIa Fragments inactivés A1 A2 B A3 C1 C2 Facteur V Facteur Va Thrombine Thrombine Xa A1 A2 Ca Ser-Leu-Asp-Arg-Arg-Gly-Ile Thrombine A3 C1 C2 TM : thrombomoduline Pr C activée 2) Les mutations a) mutation du facteur V Leiden Substitution sur le gène en position 1691 de G en A : mutation pro thrombotique : le facteur V possède alors une Guanine à la place d une Arginine en position 506 et ne peut plus être inhibé par la protéine C. L individu est dit facteur V résistant. On recherche la mutation par analyse moléculaire (génotypique) ou plus simplement par la méthode coagulante (phénotypique) grâce au TCA (temps de céphaline avec activateur) qui est allongé en cas de résultat normal et non allongé en cas de mutation. 9

10 TCA secondes Module 6 Ŕ Hématologie - Thromboses Mutation F V Leiden Mutation ponctuelle du gène du Facteur V Transmission autosomique dominante. Gène du FV Facteur V C G 1691 A ARGININE 506 site d inhibition du FV par la PCa C A 1691 A GLUTAMINE 506 Inhibition du FV par la PCa ralentie F V Leiden : Phénotype Ralentissement de l inhibition du FVa par la PCa Résistance à la Protéine C activée In vitro : l addition de PCa au plasma n entraîne pas d allongement du TCA Sujet Témoin Patient Concentration de PCa (nm) In vivo : Augmentation de la génération de thrombine Risque augmenté de développer une thrombose b) Mutation du facteur II Leiden (prothrombine) G20210A Elle induit des taux circulants de facteur II plus élevés chez les porteurs de la mutation. Elle ne peut être mise en évidence que par analyse moléculaire. 10

11 % prothrombine Module 6 Ŕ Hématologie - Thromboses Mutation F II Leiden (G20210A) Phénotype Mutation absente Mutation présente hétérozygote Mutation présente homozygote Les facteurs II et V Leiden sont des polymorphismes et non des anomalies génétiques car ils sont présents chez 5% de la population caucasienne pour le facteur V et 2% pour le facteur II. Chez les patients avec MTEV, les explorations biologiques retrouvent 11

12 Interprétation des résultats A la phase aiguë d une thrombose : PS peut être abaissée en raison d une prise d oestro-progestatif (OP) ou du syndrome inflammatoire. Sous AVK : Taux abaissés de PS et PC En cas d anomalie : confirmer sur un autre prélèvement (éventuellement après arrêt de l OP, relais par une CO progestative) certificat ou carte attestant de l anomalie étude familiale B) Facteurs de risque Acquis Anticoagulants Antiphospholipides (LA, ACA, anti b2gp1) Hyper Homocystéinémie Cancer CONCLUSIONS : 1/ On suspecte un facteur de risque héréditaire si : Accident thrombotique spontané avant 45 ans et/ou provoqué par Oestroprogestatif, Grossesse et/ou caractère récidivant et/ou localisation inhabituelle d autant plus qu il existe des antécédents familiaux documentés 2/ Aucune urgence au diagnostic étiologique en dehors de rares cas de déficits«profonds» en Protéine C, ou Antithrombine. 3/Tenir compte des différents facteurs influençant les dosages (traitements +++) avant la prescription. 4/Orienter vers une consultation spécialisée : Typage des déficits, Durée traitement, enquête familiale. 12

13 Exemple de Question d examen : Bilan d une thrombose veineuse? NFS (numération formule sanguine) car on a parfois des maladies néoplasiques (cancers) qui peuvent modifier la formule sanguine et provoquer des thromboses. Facteurs de risques acquis Anti coagulants circulants (si le sujet est sous AVK on ne dosera pas la PS et la PC) Anticardiolipides antib2 PG1 Localisation de la thrombose Homocysteine Age de la survenue de l événement Contexte familiale Spontanée ou provoqué (immobilisation prolongée/ chirurgie/ long voyage/ grossesse/ post-partum) 13