Hépatite chronique B : prise en charge, surveillance et traitement

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1 Hépatite chronique B : prise en charge, surveillance et traitement Jérôme GOURNAY Hépato-Gastro-Entérologie, Oncologie Digestive et Assistance Nutritionnelle Institut des Maladies de l Appareil Digestif CHU de Nantes Denis OUZAN Institut Arnault Tzanck Saint Laurent du Var FMC, JFHOD 2016

2 Objectifs Pédagogiques Connaître les recommandations du traitement de l'hépatite virale B Connaître les modalités de surveillance de ces traitements Connaître les nouvelles modalités de traitement susceptibles d'augmenter le taux de guérison (perte de l'antigène HBs) Quand et comment prévenir une réactivation virale B

3 Jérôme GOURNAY Déclaration Publique d Intérêts Boards, workshops et invitations à des congrès Abbvie Aptalis BMS Gilead Mayoli Spindler MSD

4 Denis OUZAN Déclaration Publique d Intérêts Boards, workshops et invitations à des congrès Abbvie BMS Gilead MSD

5 Cas clinique N 1 Jérôme GOURNAY

6 Cas clinique N 1 Femme de 26 ans Découverte d Ag HBs à l âge de 14 ans pas de suivi, adressé au décours de la 2 ème grossesse Parents nés au Vietnam, mère VHB(+) porteuse inactive Mode de vie : Pas de consommation d alcool 2 enfants séro-vaccinés à la naissance (3 ans, 6 mois) Examen clinique : Normal Taille : 163 cm Poids : 48 kg

7 Cas clinique N 1 AgHBe+, Ac anti-hbe- ASAT= 13 UI/L (N<40) ALAT= 18 UI/L (N<45) ADN-VHB > 8 log UI/mL Sérologies VHD, VHC, VIH négatives Pas d anomalie du bilan rénal Échographie abdominale : normale

8 Cas clinique N 1: Que faites vous? Femme, 26 ans, ALAT 18 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB > 8 log UI/mL Surveillance ALAT et ADN du VHB tous les 3 mois Ponction biopsie hépatique Marqueurs non invasifs de fibrose Mise sous traitement d emblée Contrôle Ag HBs, Ac anti-hbs chez les enfants

9 Cas clinique N 1: Que faites vous? Femme, 26 ans, ALAT 18 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB > 8 log UI/mL Surveillance ALAT et ADN du VHB tous les 3 mois Ponction biopsie hépatique Marqueurs non invasifs de fibrose Mise sous traitement d emblée Contrôle Ag HBs, Ac anti-hbs chez les enfants

10 Infection par le VHB: situation d immunotolérance Patients Ag HBe + Transaminase < LSN (dosages répété) Transaminases strictement normal (AASLD) ALAT < 19 UI/L pour les femmes Quelque soient les normes du laboratoire ALAT < 30 UI/L pour les hommes Forte charge virale (ADN VHB >10 7 UI/ml) Pas de PBH, Pas de traitement, Suivi tous les 3 à 6 mois En l absence de cofacteurs (alcool, surpoids) En l absence d ATCD familial de CHC ou de cirrhose Si âge < ans EASL 2012, AASLD 2015

11 Facteurs associés à une phase de tolérance plus courte Age au moment de l infection Mode de transmission Durée de l immunotolérance courte Sujet âgé Horizontal prolongée Sujet jeune vertical Statut immunitaire Immuno-compétence Immuno-suppression Ethnie Non asiatique Asiatique Haplotype HLA Génotype HLA-B61 & DQB1*0503 B D autre C A Kao JH, Chen DS. Critical analysis of the immune tolerance phase of chronic HBV infection: Natural history and diagnosis. Current Hepatitis Reports 2008;7:5-11.

12 Cas clinique N 1: résultats du bilan Femme, 26 ans, ALAT 18 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB > 8 log UI/mL Surveillance ALAT et ADN du VHB tous les 3 mois: ALAT < LSN ADN VHB > 8 log Marqueurs non invasifs de fibrose Élastométrie 5,4 kpa Contrôle Ag HBs, Ac anti-hbs chez les enfants Fille de 3 ans: Ag HBs (-), Ac anti-hbc (-), Ac anti-hbs (+) Fils de 6 mois: Ag HBs (+), Ac anti-hbc (+), Ac anti-hbs (-)

13 Cas clinique N 1: Que faites vous? Femme, 26 ans, ALAT 18 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB > 8 log UI/mL, FS 5,4 kpa Mise sous traitement antiviral par IFN PEG Mise sous traitement antiviral par un analogue de 2 ème génération (entécavir ou ténofovir) Consultation d hépato-pédiatrie pour le fils de 6 mois Surveillance: ALAT et ADN VHB / 6 mois

14 Cas clinique N 1: Que faites vous? Femme, 26 ans, ALAT 18 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB > 8 log UI/mL, FS 5,4 kpa Mise sous traitement antiviral par IFN PEG Mise sous traitement antiviral par un analogue de 2 ème génération (entécavir ou ténofovir) Consultation d hépato-pédiatrie pour le fils de 6 mois Surveillance: ALAT et ADN VHB / 6 mois

15 Evolution du patient immunotolérant 31 patients suivis pendant 37,7 mois (7,2-102,8 mois) Perte de tolérance chez 12 patients (38 %) : 6 (50%) évoluent vers un portage inactif : chez 5, élévation transitoire des ALT de 1,9 à 8xN pendant une durée de 1 à 13 mois. L ADN VHB devient négatif chez 3 et est compris entre et cps/ml chez 3 3 (25%) évoluent vers une hépatite chronique active 2 (16%) ont une élévation transitoire des ALAT (4-18 mois) puis sont à nouveau immunotolérants (11-33 mois) Andreani T, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5(5):

16 Immunotolérants : risque de rupture de tolérance 57 patients (Hong Kong), ans, immunotolérants, PBH initiale (F0: 19; F1: 38) Patients en situation d immunotolérance (%) % Durée du suivi (mois) Hui CK, et al. Natural history and disease progression in Chinese chronic hepatitis B patients in immune-tolerant phase. Hepatology 2007;46:

17 Cas clinique N 1: suivi à 2 ans Femme, 26 ans, ALAT 18 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB > 8 log UI/mL, FS 5,4 kpa Vous revoyez cette patiente 2 ans plus tard (âge 28 ans) Elles est enceinte (18 semaines d aménorrhée) Bilan à 10 semaines d aménorrhée ALAT: 12 UI/L ADN VHB > 8 log UI/mL

18 Cas clinique N 1: que lui proposez vous? Femme, 28 ans, ALAT 18 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB > 8 log UI/mL, FS 5,4 kpa Enceinte (18 SA) Séro-vaccination de l enfant à la naissance Traitement par entécavir jusqu à 1 mois après l accouchement Traitement par ténofovir jusqu à 1 mois après l accouchement Traitement par IFN PEG pendant 48 semaines

19 Cas clinique N 1: que lui proposez vous? Femme, 28 ans, ALAT 18 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB > 8 log UI/mL, FS 5,4 kpa Enceinte (18 SA) Séro-vaccination de l enfant à la naissance Traitement par entécavir jusqu à 1 mois après l accouchement Traitement par ténofovir jusqu à 1 mois après l accouchement Traitement par IFN PEG pendant 48 semaines

20 Tenofovir en fin de grossesse 200 femmes enceintes AgHBs+, AgHBe+ et ADN-VHB > UI/ml Pas de traitement (groupe contrôle) Tenofovir 300 mg/j Suivi post-traitement sem. de grossesse Accouchement 4 semaines 24 semaines 28 semaines Dépistage à 28 sem. de grossesse Tous les enfants reçoivent les Ig anti-hbs et vaccin Tous les enfants reçoivent les Ig anti- HBs et vaccin Tous les enfants reçoivent le vaccin Analyse des critères de jugement principaux Pan CQ, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 209

21 Tenofovir en fin de grossesse Evolution de l ADN-VHB au cours de la grossesse et dans le suivi 10 8 AND-VHB (log UI/ml) Tenofovir 300 mg/j Tenofovir Contrôle 0 Initial 36 sem. A l accouchement 4 sem. 12 sem. de grossesse Post-partum Post-partum 28 sem. Post-partum Pan CQ, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 209

22 Tenofovir en fin de grossesse Taux de transmission mère-enfant du VHB (%) Tous les enfants ont reçu une serovaccination complète % Analyse per protocole Analyse en intention de traiter p = 0, p = 0, ,16 6,82 n = 0/92 n = 5/97 n = 6/88 n = 18/100 Groupe tenofovir Groupe contrôle ALAT et CPK plus fréquente chez les mères dans le groupe TDF Pas de différence pour le taux de malformations ou les effets indésirable chez l enfant Pan CQ, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 209

23 Traitement des immunotolérants Etude randomisée: TDF (n = 64) vs TDF + FTC (n = 62) ADN VHB indétectable TDF (n = 64) TDF + FTC (n = 62) ADN VHB < 69 UI/mL 35/64 (55) 47/62 (76) 0,016 P Perte Ag HBe 4/63 (6) 1/62 (2) 0,365 Séroconversion HBe 3/63 (5) 0/62 (0) 0,244 Perte Ag HBs 0 0 semaines Chan HL, ET AL. Effects of tenofovir disoproxil fumarate in hepatitis B e antigen-positive patients with normal levels of alanine aminotransferase and high levels of hepatitis B virus DNA. Gastroenterology 2014;146: Erratum in: Gastroenterology Jan;148(1):263.

24 Cas clinique N 1: évolution Femme, 28 ans, ALAT 18 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB > 8 log UI/mL, FS 5,4 kpa Enceinte Introduction du ténofovir au début du 3 ème trimestre (26 SA) Arrêt du ténofovir 4 semaines après l accouchement Pas d allaitement (choix de la mère)

25 Cas clinique N 1: évolution Femme, 28 ans, ALAT 18 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB > 8 log UI/mL, FS 5,4 kpa Enceinte, ténofovir de 26 SA à 4 semaines post terme 10 8 AND-VHB (log UI/ml) Tenofovir 0 26 SA 36 SA Accouchement 4 sem. 12 sem. Post-partum Post-partum 24 sem. Post-partum Pas de transmission du VHB à son 3 ème enfant

26 Cas clinique N 2 Denis OUZAN

27 Cas clinique N 2 Mr Aug. Robert Caucasien 55 ans ATCD: Rhumatisme psoriasique Consulte en Janvier 2014 pour Ag HBs (+) connu depuis 2004

28 Cas clinique N 2: bilan janvier 2014 Ag HBs + Ag HBe (-), Ac Anti-HBe (+) Anti-delta (-) ALAT: 14 UI/L ADN du VHB : 221 UI/mL

29 Cas clinique N 2: évolution ALAT et ADN VHB Date ALAT (UI/L) ADN VHB (UI/mL) 02/ / / / / / / ALAT N < 40 UI/L

30 Cas clinique N 2: Quel diagnostic évoquez vous? 1. Hépatite chronique active à virus B sauvage 2. Hépatite chronique active à virus B mutant 3. Porteur inactif du VHB 4. Immunotolérance

31 Cas clinique N 2: Quel diagnostic évoquez vous? 1. Hépatite chronique active à virus B sauvage 2. Hépatite chronique active à virus B mutant 3. Porteur inactif du VHB 4. Immunotolérance

32 Histoire naturelle de l hépatite B Ag HBs Ag HBe Anti-HBe ADN VHB ALAT (mutants pré C) Immunotolérance Activité Séroconversion Hbe: 5 à 15% par an Phase Immunité Peu-replicative Hepatitis B virus infection. Lee WM. N Engl J Med ;337(24):

33 Copies/mL 10 8 Charges virales élevées 10 7 Immunotolérance Charges virales intermédiaires Immunoélimination Charges virales faibles 10 2 Portage inactif 10 1 Charges virales indétectables P.inactif ou guérison

34 Portage inactif ou hépatite chronique AgHbe ADN VHB 10 9 suivi Hépatite chronique AgHBe Portage inactif Années

35 Cas clinique N 2: Quel(s) examen(s) préconisez vous? 1. Quantification de l AgHBs 2. Marqueur indirect de fibrose 3. PBH

36 Cas clinique N 2: Quel(s) examen(s) préconisez vous? 1. Quantification de l AgHBs 2. Marqueur indirect de fibrose 3. PBH

37 Cas clinique N 2: résultats complémentaires Quantification de l Ag HBs: UI/ml Fibroscan élasticité : 5.2 KPa Taux de réussite: 100% IQR 1.9 kpa

38 La mesure de l élasticité hépatique permet de distinguer le portage inactif de l hépatite chronique AgHBe- 220 malades Porteurs inactifs Hépatite AgHBe-* p Sexe M/F 48/77 n=125 51/44 n= Age (années) 45±12 46±12 ns Elasticité (Kpa) 4.8± [ ] 8.5±6 6.6 [3.2-35] < HBV DNA (copies/ml) 6251 ± ± 7.74 Millions < ALAT 0.55 [0.2-1] 1.02 [ ] < * Hépatite HBeAg (-) définie par des transaminases élevées ou un ADN > 10 5 copies/ml Maimone et al. J Viral Hepat 2009, 16,

39 Evaluation non invasive de la fibrose 329 patients Ag HBe- dont 201 porteurs inactifs Liver stiffness values (kpa) P < Fibro test values P < Inactive carriers (n=201) CHB patients (n=128) Inactive carriers (n=201) CHB patients (n=128) Castera L et al. APT 2011; 33:

40 Quand la PBH est peu ou pas utile: porteurs inactifs Patients anticorps anti HBe + Transaminases normales Faible charge virale: AND VHB < 2000 UI/ml Lésions minimes Martinot-Peignoux et al. J Hepatol 2002;36:543-6

41 Titrage de l AgHBs au cours de l histoire naturelle de l infection à VHB: Asie/Europe HBeAg-positive HBeAg-negative P value Immune tolerance Immune clearance Immune clearance/ Reactivated Immune control ASIA N EUROPE <0.001 N Nguyen T et al; Jaroszewicz J et al, J Hepatol 2010

42 Le titrage de l AgHBs permet de distinguer les porteurs inactifs du VHB chez des malades de genotype D Prédiction du Portage inactif Taux de l AgHBs Taux d ADN du VHB <1000 UI/mL <2000 IUI/mL Population 209 Sensibilité 91.1% Spécificité 95.4% VPP 87.9% VPN 96.7% Brunetto MR, Gastroenterology 2010

43 Le titrage de l AgHBs permet de distinguer les porteurs inactifs du VHB Portage inactif : Titre Ag HBs < 1000 UI/mL et ADN du VHB < 2000 UI/mL Confirmation dans 3 cohortes indépendantes européennes Brunetto 2010 Manesis 2010 Martinot- Peignoux 2011 N = 209 Génotype D N = 242 N = 166 Génotype A-E VPP 87,9 % VPP 89,7 % VPP 90 % VPP: valeur prédictive positive d être porteur inactif Brunetto Gastroenterology 2010, Manesis AASLD 2010, Martinot-Peignoux APASL 2011

44 Le titrage de l Ag HBs permet de prédire la perte de l Ag HBs 80 Incidence de la perte spontanée de l AgHBs AgHBs < 100 UI/ml % AgHBs UI/ml AgHBs > 1000 UI/ml ans Tseng et al, Gastroenterology 2011

45 Cas clinique N 2: Prise en charge Auriez vous traitez ce patient? 1. Oui 2. Non

46 Cas clinique N 2: Prise en charge Auriez vous traitez ce patient? 1. Oui 2. Non

47 Qui traiter? Recommandations EASL AgHBe + or AgHBe - ADN VHB < 2000 UI/mL* ALAT = N Pas de PBH ADN VHB > 2000UI/mL* et/ou ALAT > N PBH > A1F1 Surveillance Traitement * IU = 4 log (copies) EASL guidelines. J Hepatol 2012.

48 Histoire naturelle de 296 porteurs asymptomatique de l Ag HBs avec un taux d ALT normal Fin du suivi Suivi moyen (années) Age moyen (ans) Décés liés au foie CHC Cirrhose alcoolique Décés non liés au foie Ag HBs positif (n=296) (0.6) 1 (0.3) 29 (10) Ag HBs négatif (n=157) (0.6) 13 (8) 100 % 90 Survie actuarielle control Patients AgHBs+ 80 P = yrs 40 Manno, Gastroenterology 2004; 127:

49 Dépistage du CHC et hépatite chronique B échographie tous les 6 mois Asiatiques > 40 ans Africains > 20 ans Tous les malades cirrhotiques Chez les non cirrhotiques, tous ceux qui ont une maladie très active et un taux d ADN du VHB élevé AASLD guidelines Hepatology 2005;42:

50 Vaccination contre le VHB Tester et vacciner l entourage familial négatif

51 Cas clinique N 2: évolution à 6 mois (juin 2014) AgHBs : UI/ ml (16.63 UI en Janvier 14) ALAT: 18 UI ADN du VHB : 168 UI/ ml un traitement par anti-tnf est prévu

52 Cas clinique N 2: prise en charge un traitement par anti-tnf est prévu Recommandez vous un traitement antiviral? 1. Oui 2. Non

53 Cas clinique N 2: prise en charge un traitement par anti-tnf est prévu Recommandez vous un traitement antiviral? 1. Oui 2. Non

54 Traitement préemptif Avant immunosuppression ou chimiothérapie Sérologie B complète AgHBs, antihbc et antihbs Anti-HBs ou anti HBc isolés : ADN du VHB Si Antigène HBs positif ou ADN du VHB+ Traitement par analogues EASL guidelines. J Hepatol 2009;50:

55 Cas clinique N 3 Jérôme GOURNAY

56 Cas clinique N 3 Homme née en 1984 Découverte d Ag HBs février 2012 ALAT 168 UI/L mère VHB(-) Antécédents : Fracture du poignet Consommation déclaré d alcool: 4 verres / semaine (WE) Tabac: 5 cigarettes / jour Examen clinique : Normal Taille : 175 cm Poids : 73 kg

57 Bilan mai 2012 Cas clinique N 3 Ag HBe+, Ac anti-hbe- ASAT= 101 UI/L (N<40) ALAT= 193 UI/L (N<45) ADN-VHB : 25,1 millions UI/mL (7,4 log UI/mL) Sérologies VHD, VHC, VIH négatives Créatinine 64 µmol/l TP 99%, plaquette /mm 3 Échographie : pas de dysmorphie hépatique, rate 8 cm Elastométrie hépatique (FibroScan): Valeur médiane : 8,3 kpa (IQR 0,9 kpa) Taux de réussite 10/10

58 Cas clinique N 3: Que faites vous? Homme, 28 ans, ALAT 193 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB 7,4 log UI/mL, FS 8,3 kpa Choisir une réponse Surveillance tous les 3 mois ALAT, ADN du VHB, Ag HBe et consultation dans 6 mois Ponction biopsie hépatique Test biologique de fibrose Mise sous traitement d emblée

59 Cas clinique N 3: Que faites vous? Homme, 28 ans, ALAT 193 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB 7,4 log UI/mL, FS 8,3 kpa Choisir une réponse Surveillance tous les 3 mois ALAT, ADN du VHB, Ag HBe et consultation dans 6 mois Ponction biopsie hépatique Test biologique de fibrose Mise sous traitement d emblée

60 Cas clinique N 3: évolution 6 mois plus tard Bilan novembre 2012 Ag HBs UI/mL (4,4 log) Ag HBe+, Ac anti-hbe- ASAT= 121 UI/L (N<40) ALAT= 215 UI/L (N<45) ADN-VHB : 12,5 millions UI/mL (7,1 log UI/mL) Créatinine 68 µmol/l TP 101%, plaquette /mm 3

61 Cas clinique N 3: Que faites vous? H, 28 ans, ALAT 215 UI/L, Ag HBe (+) > 6 mois, ADN VHB 7,1 log UI/mL, FS 8,3 kpa Choisir une réponse Ponction biopsie hépatique Marqueurs biologiques de fibrose Élastométrie hépatique Mise sous traitement antiviral

62 Cas clinique N 3: Que faites vous? H, 28 ans, ALAT 215 UI/L, Ag HBe (+) > 6 mois, ADN VHB 7,1 log UI/mL, FS 8,3 kpa Choisir une réponse Ponction biopsie hépatique Marqueurs biologiques de fibrose Élastométrie hépatique Mise sous traitement antiviral

63 Recommandations hépatites chronique B Ag HBe(+) Ag HBe (+) ADN VHB < 2000 UI/mL ALAT < LSN ADN VHB UI/mL ADN VHB > UI/mL ALAT > LSN ALAT 1-2 x LSN ALAT > 2 x LSN AASLD, APASL, EASL EASL AASLD, APASL, EASL AASLD, APASL, EASL Surveillance Surveillance pendant 3 à 6 mois PBH recommandée Traitement si inflammation modéré à sévère ou fibrose significative * APASL : surveillance tous les 1 à 3 mois EASL: âge > 30 ans; AASLD et APASL: âge > 40 ans Surveillance tous les 3 à 6 mois* Envisager PBH si ALAT toujours en 1 et 2 x LSN Age > ans ATCD familiaux de CHC Traitement si inflammation modéré à sévère ou fibrose significative à la PBH Surveillance pendant 3 à 6 mois Traitement si persistance de l Ag HBe

64 Cas clinique N 3: Quel traitement? H, 28 ans, ALAT 215 UI/L, Ag HBe (+) > 6 mois, ADN VHB 7,1 log UI/mL, FS 8,3 kpa Plusieurs réponses possibles Interféron pegylé alpha-2a Lamivudine Tenofovir Entécavir Adefovir Elastométrie hépatique décembre 2012: 8,3 kpa (IQR 0,9 kpa), taux de réussite 10/10

65 Cas clinique N 3: Quel traitement? H, 28 ans, ALAT 215 UI/L, Ag HBe (+) > 6 mois, ADN VHB 7,1 log UI/mL, FS 8,3 kpa Plusieurs réponses possibles Interféron pegylé alpha-2a Lamivudine Tenofovir Entécavir Adefovir

66 Objectifs du traitement Séroconversion HBe Prévention des complications Amélioration de la survie Séroconversion HBs ADN VHB négatif Normalisation ALAT Amélioration histologique Temps

67 Résultats du traitement à 1 an chez les patients AgHBe (+) 100% Charge virale indetectable 100% Normalisation ALAT (AgHB e+) 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 67% 74% 60% 39% 25% 21% PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 77% 66% 68% 69% 48% 39% PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Séroconversion HBe 30% 22% 21% 23% 21% 12% PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Négativation AgHBs (AgHBe+) 4% 1% 0% 2% 0% 3% PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF Guidelines EASL 2012

68 Stratégies thérapeutiques: interféron pegylé Indications ALAT > 3N ADN VHB < 2x10 6 UI/ml activité > A2 Ag HBe + (voire Ag HBe -) Mais effets secondaires (information patient ++) La baisse de l Ag HBs est prédictive de sa disparition Guidelines VHB EASL 2012 Association à un analogue non recommandé: plus de réponses thérapeutiques mais non soutenues

69 Patients Ag HBe (+) traités par IFN PEG alpha-2a Séroconversion HBe en fonction des ALAT avant traitement et du titre d Ag HBs à S12 Séroconversion HBe 6 mois après la fin du traitement (%) Taux d Ag HBs à S12 < 1500 UI/mL UI/mL > UI/mL 68,4 45,5 44, ALAT 1-2 LSN ALAT > 2 LSN ALAT avant le début du traitement Liaw YF et al. Shorter durations and lower doses of peginterferon alfa-2a are associated with inferior hepatitis B e antigen seroconversion rates in hepatitis B virus genotypes B or C. Hepatology 2011;54:

70 Cas clinique N 3: évolution sous IFN-PEG IFN PEG alpha 2a 180 µgr / semaine Ag HBe Ag HBs ADN VHB (log UI/mL) ALAT (UI/L) semaines

71 Cas clinique N 3: évolution après IFN-PEG IFN PEG alpha 2a 180 µgr / semaine Ag HBe Ag HBs ADN VHB (log UI/mL) ALAT (UI/L) semaines

72 Cas clinique N 3: évolution 1 an après l arrêt de l IFN PEG Bilan décembre 2013 Ag HBs UI/mL Ag HBe+, Ac anti-hbe- ASAT= 102 UI/L (N<40) ALAT= 165 UI/L (N<45) ADN-VHB : 8,5 millions UI/mL (6,9 log UI/mL) Créatinine 61 µmol/l TP 106%, plaquette /mm 3

73 Cas clinique N 3: Que faites vous? H, 29 ans, ALAT 165 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB 6,9 log UI/mL, FS 8,3 kpa, échec IFN Choisir une réponse Surveillance ALAT, ADN du VHB, Ag HBe et consultation dans 1 an (attente séroconversion HBe différée) Ponction biopsie hépatique Marqueurs non invasifs de fibrose Re-traitement par IFN-PEG Traitement par analogue (entecavir ou tenofovir)

74 Cas clinique N 3: Que faites vous? H, 29 ans, ALAT 165 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB 6,9 log UI/mL, FS 8,3 kpa, échec IFN Choisir une réponse Surveillance ALAT, ADN du VHB, Ag HBe et consultation dans 1 an (attente séroconversion HBe différée) Ponction biopsie hépatique Marqueurs non invasifs de fibrose Re-traitement par IFN-PEG Traitement par analogue (entecavir ou tenofovir)

75 Cas clinique N 3: évolution sous entecavir Ag HBe Entecavir 0,5 mg/jour Ag HBs ADN VHB (log UI/mL) ALAT (UI/L) 2 1 (+)NQ semaines (+)NQ: détectable non quantifiable

76 Cas clinique N 3: Que faites vous? Homme, 29 ans, ALAT 165 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB 6,9 log UI/mL, entecavir S48 Arrêt de l entecavir et surveillance Maintient de l entecavir à long terme Renforcement du traitement avec le tenofovir car l ADN du VHB est toujours détectable

77 Cas clinique N 3: Que faites vous? Homme, 29 ans, ALAT 165 UI/L, Ag HBe (+), ADN VHB 6,9 log UI/mL, entecavir S48 Arrêt de l entecavir et surveillance Maintient de l entecavir à long terme Renforcement du traitement avec le tenofovir car l ADN du VHB est toujours détectable

78 Réponse virologique sous entécavir cohorte italienne Ag HBe (+) Ag HBe (-) Patients avec ADN VHB indétectable (%) % 87% 94% 66% 41% % 54 mois Patients avec ADN VHB indétectable (%) % 90% 96% % 36 99% % 54 mois Patient suivis Lampertico P, et al. EASL Poster 522.

79 Probabilité cumulée de séroconversion HBe et de perte de l Ag HBs à 48 mois sous ETV Taux de séroconversion HBe* Séroconversion HBe : 27 patients Perte de l Ag HBs chez les patients Ag HBe (+)* Perte Ag HBs: 12 patients 60 56% % Mois Mois *Kaplan-Meier Lampertico P, et al. EASL Poster 522.

80 Cas clinique N 3: évolution sous entecavir Ag HBe Entecavir 0,5 mg/jour Ag HBs ADN VHB (log UI/mL) ALAT (UI/L) 2 1 (+)NQ ND ND semaines (+)NQ: détectable non quantifiable ND: non détectable

81 Cas clinique N 4 Denis OUZAN

82 Cas Clinique N 4 Mme S, 28 ans, Coréenne Consulte en octobre 2009 Ag HBs+ Ag HBe (-), Ac Anti-HBe (+) Ac Anti delta (-) ALAT = 47 UI/L, N < 40 ADN VHB = UI/mL

83 Cas clinique N 4: Quel examens préconisez vous? Femme, 28 ans, ALAT 47 UI/L, Ag HBe (-), ADN VHB =2883 UI/mL 1. Quantification de l Ag HBs 2. Nouveau dosage ALAT et ADN du VHB 3. Ponction Biopsie Hépatique 4. Marqueur indirect de fibrose

84 Cas clinique N 4: Quel examens préconisez vous? Femme, 28 ans, ALAT 47 UI/L, Ag HBe (-), ADN VHB =2883 UI/mL 1. Quantification de l AgHBs 2. Nouveau dosage ALAT et ADN du VHB 3. Ponction Biopsie Hépatique 4. Marqueur indirect de fibrose

85 Cas Clinique N 4 Évaluation non invasive de la fibrose Élastométrie hépatique (FibroScan ) Médiane: 6.7 kpa IQR : 0.6 kpa 10 mesures Taux de réussite : 100% Nouveau bilan Ag HBs 4220 UI/mL ALAT : 49 UI/L N<40 ADN du VHB : UI/mL

86 évaluation de la fibrose hépatique par élastométrie chez les porteurs inactifs du VHB 139 patients classés porteurs inactifs (antigène HBe négatif, ADN du VHB < 2000 UI/ml, ALAT normales) Porteurs inactifs (n = 139) Élasticité hépatique 6 kpa n = 93 (67 %) Élasticité hépatique > 6 kpa n = 46 (33 %) PBH (n = 28) Pas de PBH (n = 18) F0F1 (n = 19) F2 (n = 5) F3 (n = 3) F4 (n = 1) Castéra L et al. Transient elastography and biomarkers for liver fibrosis assessment and follow-up of inactive hepatitis B carriers. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:

87 La mesure de l élasticité hépatique permet de distinguer le portage inactif de l hépatite chronique AgHBe- 220 malades Porteurs inactifs Hépatite AgHBe-* p Sexe M/F 48/77 n=125 51/44 n= Age (années) 45±12 46±12 ns Elasticité (Kpa) 4.8± [ ] 8.5±6 6.6 [3.2-35] < HBV DNA (copies/ml) 6251 ± ± 7.74 Millions < ALAT 0.55 [0.2-1] 1.02 [ ] < * Hépatite HBeAg (-) définie par des transaminases élevées ou un ADN > 10 5 copies/ml Maimone et al. J Viral Hepat 2009;16:769-74

88 Cas clinique N 4: Auriez vous proposer une PBH? Femme, ALAT 49 UI/L, Ag HBe (-), ADN VHB: 8886 UI/ml, Elasticité: 6.7 kpa Oui Non

89 Cas clinique N 4: Auriez vous proposer une PBH? Femme, ALAT 49 UI/L, Ag HBe (-), ADN VHB: 8886 UI/ml, Elasticité: 6.7 kpa Oui Non

90 Cas Clinique N 4: biopsie hépatique nov mm 30 espace portes METAVIR: A2 F3 Nouveau Bilan biologique ALAT 36 UI/L (N < 40) ADN VHB : 1846 UI/mL

91 Cas clinique N 4: Proposez vous un traitement? Femme, ALAT : 36UI/L, Ag HBe (-), ADN VHB: 1846 UI/mL, PBH A2F3 Oui Non

92 Cas clinique N 4: Proposez vous un traitement? Femme, ALAT : 36UI/L, Ag HBe (-), ADN VHB: 1846 UI/mL, PBH A2F3 Oui Non

93 Qui traiter? Recommandations EASL AgHBe + or AgHBe - ADN VHB < 2000 UI/mL* ALAT = N Pas de PBH ADN VHB > 2000UI/mL* et/ou ALAT > N PBH > A1F1 Surveillance Traitement * IU = 4 log (copies) EASL guidelines. J Hepatol 2012.

94 Cas clinique N 4: évolution 1 mois plus tard (déc. 2009) ALAT :179 UI/L N<40 ADN du VHB: UI/ml (6,2 log)

95 Comment traiter: Guidelines EASL Ag HBe (+) et Ag HBe (-) Interféron pegylé ADN VHB < 7 log ALAT > 3N Analogue Entecavir ou Tenofovir The AASLD recommends Peg-IFN, entecavir, or tenofovir as preferred initial therapy for adults with immune-active CHB EASLGuidelines: Management of chronic hepatitis B. - J Hepatol 2009 et 2012 AASLD Guidelines Novembre 2015

96 Tenofovir: ADN indétectable à 1 et 5 ans 100% 93% 87% 80% 60% 73% 65% 40% 20% 0% AgHBe+ AgHBe - 1an 5 an Marcellin et al NEJM 2008 Marcellin et al Lancet 2013

97 Entecavir: ADN du VHB indétectable à 1 et 3 à 5ans 100% 94% 94% 95% 80% 60% 55% 40% 20% 0% AgHBe+ 1an 1 et 3 à 5 an AgHBe- Chan et al Hepatology 2010

98 Cas clinique N 4: évolution sous tenofovir (1 comprimé / j) Mois ADN VHB (UI/mL) Ag HBs (UI/L) 12 < < < < < 20 60

99 Cinétiques de l AgHBs sous analogues Titre de l AgHBs (Log 10 UI/mL) Mois Diminution moyenne annuelle de l AgHBs = 0,141 Log UI/mL Temps médian nécessaire pour éliminer l AgHBs = 52,1 années (Q1-Q3 : 24,5-117,6) Chevaliez S et al. Long-term hepatitis B surface antigen (HBsAg) kinetics during nucleoside/nucleotide analogue therapy: finite treatment duration unlikely. J Hepatol. 2013;58:

100 Cas clinique N 4: 6 ans d évolution Après 6 ans de virosuppression complète avec un taux d Ag HBs à 69 UI/mL stable depuis 3 ans, que proposer vous? Arrêt du tenofovir Poursuite du Tenofovir Ajout de Peg IFN au Tenofovir Switch du Tenofovir au PegIFN

101 Cas clinique N 4: 6 ans d évolution Après 6 ans de virosuppression complète avec un taux d Ag HBs à 69 UI/mL stable depuis 3 ans, que proposer vous? Arrêt du tenofovir Poursuite du Tenofovir Ajout de Peg IFN au Tenofovir Switch du Tenofovir au PegIFN

102 AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B (Nov 2015) The AASLD suggests indefinite antiviral therapy for adults with HBeAg-negative immune-active CHB Alternative treatment for patients on long-term NA therapy, such as adding or switching to Peg-IFN therapy, warrant further study. Additional studies are needed to identify predictors for treatment discontinuation, including HBsAg levels (not available in the United States) and cccdna. Terrault NA et al. AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B. Hepatology. 2016; 63:

103 Peut-on arrêter le tenofovir chez les patients Ag HBe négatifs? J0 S48 S144 Patients avec HCB AgHBe - TDF 4 ans Arrêt TDF Critère principal : Perte de l AgHBs à S144 Poursuite TDF Etude, multicentrique, contrôlée AgHBe- ADN VHB < 400 copies/ml 3,5 ans avant randomisation Fibroscan < 10 kpa Pas d ATCD de décompensation Sem 48 Reprise TDF (n = 3) Arrêt TDF (n = 21) Randomisé (n = 45) Sem 48 Arrêt TDF (n = 18) Poursuite TDF (n = 21) Sem 48 Poursuite TDF (n = 21) Berg T, Allemagne, EASL 2015, Abs. O119

104 Peut-on arrêter le tenofovir chez les patients Ag HBe négatifs? Evolution de l ADN du VHB 10 9 Arrêt TDF (n = 21) Patients ayant repris TDF (n = 3) Reprise TDF ADN VHB (log 10 UI/mL) ADN VHB à nouveau detectable chez 21/21 (100 %) A S48* 89 % (16/18) ADN VHB < UI/mL 78 % (14/18) ADN VHB < UI/mL Semaines Berg T, Allemagne, EASL 2015, Abs. O119

105 Le taux d Ag HBs à l arrêt des analogues est prédictif de la rechute et de la perte de l Ag HBs Ag HBs < 120 UI/mL Perte de l Ag HBs (incidence cumulée) Ag HBs UI/mL Ag HBs > 1000 UI/mL 7 ans Ag HBs UI/mL Ag HBs > 1000 UI/mL Rechute Ag HBs (incidence cumulée) Ag HBs < 200 UI/mL Chen CH J Hepatol 2014;61: ans

106 Intérêt de l ajout de PEG-IFN chez les patients VHB AgHBevirosupprimés sous analogues : PEGAN (1) Etude ANRS-HB06 PEGAN 185 patients AgHBe-, ADN VHB indétectable sous analogues depuis 12 mois Stratification selon le titre de l AgHBs Evaluer la perte AgHBs Evaluer la perte AgHBs IFN PEG 2a 180 µg 48 semaines Analogues 48 semaines Analogues 96 semaines Analogues Randomisation 1 an *ADN VHB indétectable AASLD 2014 Analogues 144 semaines Bourlière M et al, EASL 2015, Abs. O112

107 PEGAN : intérêt de l ajout de PEG-IFN chez patients VHB AgHBe- virosupprimés sous analogues? Perte de l AgHBs à S96 Analogues PEG-IFN + analogues p Perte AgHBs chez les patients ayant reçu pleine dose et durée (n = 65) 3/93 (3 %) 7/65 (11 %) 0,0415 Pourcentage de chance de perte de l AgHBs selon titre AgHBs initial Titre AgHBs (log 10 UI/ml) NUC seul (n = 93) PEG-IFN+NUC (n = 65) <2 log 10 UI/ml 16 % 33 % < 3 log 10 UI/ml 8 % 23 % Bourlière M et al, EASL 2015, Abs. O112

108 PEGAN : effet de l IFN-PEG chez des patients VHB Ag HBe (-) virosupprimés sous analogues 185 patients Ag HBe (-), ADN VHB indétectable sous analogues depuis > 12 mois Traitement par IFN-PEG alpha-2a pendant 48 semaines (randomisation 1:1) Maintient des analogues, stratification selon le titre de l Ag HBs, suivi 144 semaines 100 Perte de l Ag HBs (%) ensemble Ag HBs < 3 log Ag HBs < 2 log Analogue Analogue + IFN-PEG Bourlière M et al, EASL 2015, Abs. O112

109 Conclusions Une virosuppression peut être obtenue aujourd'hui chez tous les patients Elle demeure l objectif prioritaire en pratique quotidienne La perte de l Ag HBs est devenue le prochain objectif à atteindre Cet objectif repose sur La quantification de l AgHBs L évaluation de nouvelles stratégies thérapeutiques combinant antiviraux et immunostimulants

110 Les 5 points forts L hépatite chronique virale B évolue en plusieurs phases : immunotolérance, activité, portage inactif. La détection de l Ag HBe, la mesure de l ADN du VHB et du taux des transaminases (qu il faut savoir répéter) et le titre de l Ag HBs permettent de définir les différents profils de l infection. L évaluation de la fibrose au cours de la phase immuno-active permet de définir les malades à traiter. Le traitement n est pas indiqué dans les situations de portage inactif ou d immunotolérance. Le traitement repose sur les analogues (entecavir, tenofovir) qu il faut maintenir dans la durée dans la plupart des cas ou sur l interféron pégylé beaucoup moins utilisé actuellement.