Colite à Clostridium difficile et antibiothérapie. J. Leroy Service de Maladies Infectieuses/RFCLIN PRIMAIR CHU Besançon

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1 Colite à Clostridium difficile et antibiothérapie J. Leroy Service de Maladies Infectieuses/RFCLIN PRIMAIR CHU Besançon 19/01/2012

2 Les faits (1) Ces dernières res années globale des infections à Clostridium difficile dans plusieurs pays (Canada, USA, Europe: (Canada, USA, Europe: UK, NL, BE, FR UK, NL, BE, FR) Cohen SH ICHE 2010,31: Bartlett JG NEJM 2005;353:2503

3 Les faits (2) émergence d éd épidémies nosocomiales dues à une souche particulière re de C. difficile,, dite 027, responsable d'infections sévèress Autre problème : Attitudes thérapeutiques restent conflictuelles Métronidazole : moins efficace et résistance r? Nombreuses récurrences r malgré TT Bartlett JG CID 2006;43:428 Gerding CID 2005;40:1598 Apisarnthanarak A CID 2002;35:690 et Am J Med 2002;112:328 Warny Lancet 2005;366:1079 Bartlett JG NEJM 2005;353:2503 et CID 2006;43:428

4 Hypothèse d acquisition et pathogénie de C. difficile Importance de la réponse immunitaire (3) Non colonisé Antibiotique(s) (1) Acquisition de C.difficile (2) Réponse IgG Portage asymptomatique de C. difficile (colonisation) Hospitalisation Mauvaise réponse IgG Diarrhées à C. difficile % Réponse Ig G Pas de récidive Pas de réponse Rechutes Johnson S CID 1998;26:1027 Hurley BW Arch Intern Med 2002;162:2177 Aslam Lancet Infect Dis 2005;5:549

5 Populations à risque (1) Antibiothérapie ( 90 % = pdt ou après s TT ATB) Age > 65 ans Autres : certaines chimiothérapies anticancéreuses reuses, sévères comorbidités, IPP (favorise les récurrences) r currences),, sonde NG, chir. digestive, pts infectés s dans même chambre, LaMont JT UpTODate 2004 Wilcox MH Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003;17:475 Bliss DZ Ann Intern Med1998;129:1012 Gerding DN Infect Hosp Epidemiol 1995;16:459 Hurley BW Arch Intern Med 2002;162:2177 Vasa CV Am J Gastroenterol 2003;98:354 Bigardi GE J Hosp Infect 1998;40:1 Lowe DO Clin Infect Dis 2006;43:1272 Blot E J Hospit Inf 2003;53:187 Linsky A. Arch Intern Med 2010;170:772-8

6 Et les enfants? Problème : Populations à risque (2) colonisation > % (même avec souches toxinogènes) nes) chez enfants < ans > 2 ans : taux colonisation idem adultes sains : +/- 3 %! Réservoir possible de transmission DD entre infection et colonisation = difficile Données récentes r => Restreindre recherche C. difficile enfants < 1 ans (en routine) Peut faire partie du DD de D + : enfants > 1-2 ans (après s exclusion d autres d étiologies plus habituelles) Et les adultes en bonne santé? Rare mais y penser Cohen SH ICHE 2010;31:431 Bryant K. Ped Infect Dis J 2009;28:145-6 Coulter DM. N Engl J Med 2009;360:637 Kelly CP. N Engl J Med 2008;359:

7 Populations à risque (3) Tous les ATB peuvent prédisposer à colonisation de Cd Certains plus que d autres d! Selon action anti-ana anaérobie et diffusion lumière colique (ex Pip/Tazo) Risque élevé (association fréquente) Amoxicilline et Ampicilline Pénicilline A + inhib. BL Céphalosporines Clindamycine Risque moyen (association occasionnelle) Pénicilline autre que péni p A Cotrimoxazole Macrolides Tétracyclines Chloramphénicol Fluoroquinolones (surtout si activité anti-ana anaérobie) [et possiblement à risque élevé] Faible risque (association rare) Aminosides (voie parentérale) rale) Métronidazole Vancomycine et Téico. T Pénicilline anti-pa +/- inhibiteurs de BL Rifampicine / Ac.fusidique Fluoroquinolones «anciennes» Nitrofurantoïne ne LaMont JT 2004 UpToDate Wilcox MH Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003;17:475 Hurley BW Arch Intern Med 2002;162:2177 Spencer RC JAC 1998;41(SupplC):21 Mylonakis E Arch Intern Med 2001;161:525 Bouza Clin Microbiol Infect 2005;11 S4:57 Sttle CD Aliment Pharmacol Ther 1998;12:1217 Kemper Alston W JAC 2004;53:549 Wilcox MH JAC 2001;48:155

8 Récurrences Récurrences dans ± % 5 10 % = multiples Possible jusque 4 8 sem.. après s arrêt ATB Mécanisme (en clinique : impossible de les différencier)! Réinfection : contamination exogène (40 %)! Rechute : germination des formes sporulées (60 %) (infection endogène ne) Facteurs de risque +++ TT ATB en cours Âge > 65 ans (mauvaise r (mauvaise réponse immunitaire) Autres notamment : séjour hospitalier prolongé (> j) Comorbidités s sévères, s hypoalbuminémie mie (cf dia précédente) Huang H. Cur Infect Dis Rep 2009;11:3-6 McFarland LV J Med Microbiol 2005;54:101 Kelly CP Gut 2001;49:152 Persky SE Am J Gastroenterol 2000;95:95:3283 Aslam S Lancet Infect Dis 2005;5:549

9 Quand y penser A évoquer systématiquement devant : Diarrhée e aiguë ou selles non moulées 3 selles aqueuses ou non formées (en 24 h ou sur qq heures) Sauf si suspicion iléus par C.d (rare!) Notion d exposition d aux ATB durant les 4-8 semaines précédentes Pas d autres d étiologies expliquant la diarrhée Stuart SH ICHE 2010;31: Barbut F Clin Microbiol Infect 2001;7:405

10 Aspects cliniques et complications Variabilité +++ Colonisation (portage asymptomatique) Diarrhée (peu importante à profuse) Colite +/- pseudomembraneuse (endoscopie) Mégacôlon toxique (radiologie) Perforation colique /péritonite Sepsis et abdomen aigu sans diarrhée e (iléus) Symptômes Fièvre Diarrhée Douleur abdominale Infection peu sévère s (Diarrhée e simple) 0 0 Diarrhée e ( ( 3 selles/j pendant 2 j) basse modérée (crampes) Infection de sévérits rité modérée - Nausées,anorexie,malaise profuse (+/-déshydratation) - Ballonnement abdominal avec crampes ++ Infection sévère* s * Aspect «toxique» * Fièvre élevée Profuse avec déshydratationd * +++ (Signes péritonp ritonéaux) Leucocytose ( ) Simor AE Infect Control Hos Epidemiol 2002;23:696 Mylonakis E Arch Intern Med 2001;161:525

11 Quand évoquer une souche 027 Arguments : Clinique : forme sévère de la maladie Épidémique : ampleur inhabituelle ou mal maîtris trisée Microbiologique : culture = indispensable souche FQ R (nouvelles FQ) et Ery-R

12 Choix de l antibiotique l (1) Méta-analyse analyse sur le TT ATB infections à C. difficile et étude récente r métro m (250 mg x 4/j) VS vanco (125 mg x 4/j) P = 0,36 P = 0,02 Taux de réponse r plus faible pour métro. m si infection sévères Zar EA. Clin Infect Dis 2007;45:302-7 Louie T. 47 th ICAAC 2007 Kelly CP. N Engl J Med 2008;359:

13 Choix de l antibiotiquel (2) Résistance Métronidazole M => Échec TT? Sanchez (anaerobe 1999) Surveillance prospective sur 10 ans : 14/632 (2%) des infections à C. difficile => non réponse r MétronidazoleM Comparaison sensibilité Métronidazole de 10 souches (pts en échec) VS 20 pts en succès Échec TT Succès s TT CMI (µg/ml)( 0,23 ± 0,21 0,29 ± 0,19 Pas isolement de souche résistanter Pelaez (2002) 26/415 (6 %) mais signification clinique non documentée et R non confirmée! Conclusion : R = rare et non corrélée e avec échec Pas de résistance r décrite d pour la vancomycine Cohen SH ICHE 2010;31: Kelly CP. N Engl J Med 2008;359:

14 Rifampicine Choix de l antibiotique l (3) Place des autres antibiotiques MonoTT (600 mg x 2/j) MonoTT (600 mg x 2/j) ou association avec Vancomycine : efficacité en cas de rechute ou de forme fulminante démontrée e que chez très s petit nombre de pts Souches résistantes r à la rifampicine sont décritesd

15 Choix de l antibiotique l (4) Choix de la dose de Vancomycine per os Guérison de la diarrhée identique chez les pts traités avec - Vanco fortes doses (500 m x 4/j) - Vanco. faibles doses (125 mg x 4/j) REM : Vancomycine IV inefficace : pas d excrétion au niveau colique Fekety R Am J Med 1989;86:15 Hurley BW Arch Intern Med 2002;162:2177 Zaleznik DF UpToDate 2006 V14.3

16 Choix de l antibiotique l (5) En conclusion : TT 1 1 intention Vancomycine et métronidazole efficacité équivalente si non sévères Métronidazole per os (ou IV) 500 mg x 3/j per os 10 j Vancomycine per os Préserv servée e pour TT SAMR Risque de VRE Coût A réserver r pour TT 1 1 intention Infections sévèress enceinte Pts intolérants au MétronidazoleM Pts en échec du Métronidazole M (+/- 5 j de TT) Zar FA CID 2007;45:302-7 McFarland LV J Med Microbiol 2005;54:101 Pepin CID 2006;42:748 Louie CID 2006;42:765

17 Choix de l antibiotique l (6) TT des récurrencesr 33 % des Pts avec 1 1 récurrence => 2 ième épisode Peu d éd études! Suivi sur 2 mois : entre les 3 groupes pas de pas de taux de récurrences similaires CCL : Métronidazole : pas inf tronidazole : pas inférieur à Vancomycine pour TT 1 1 récurrence même TT que 1 1 épisode McFarland LV J Med Microbiol 2005;54:101 Pepin J CID 2006;42:758 Louie CID 2006;42:765

18 Choix de l antibiotique l (7) TT des récurrences r multiples (1) Temps récupr cupération flore dig nl : 1,5 à 3 mois Pas de consensus 1 étude évalue l efficacitl efficacité de stratégies (McFarland Am J Gastroenterol 2002; 97: ) 75) Vanco. standard 250 mg x 4/j Vanco. doses élevées 500 mg x 4/j 10 j Vanco. doses dégressives («tapered) sur ± 21 j Vanco. pulsées mg/ 3j ± 27 j Taux récurrence 54 % 43 % 31 % 14 % Basé sur cette étude : schéma de TT proposé McFarland LV J Med Microbiol 2005;54:101

19 Choix de l antibiotiquel TT des récurrences r multiples (2) Vancomycine à doses décroissantes d prolongées et intermittentes per os (Tapering and pulsed doses) - Première semaine : 125 mg x 4 /j (7-10 j) - Semaine 2 : 125 mg x 2 /j - Semaine 3 : 125 mg x 1 /j - Semaine 4 : 125 mg 1 jour sur 2 - Semaines 5 et 6 : 125 mg tous les 3 j (pfs prolonger jusque 8 sem.) Action sur formes enkystées es qui germent McFarland LV J Med Microbiol 2005;54:101 Zalenik DF UpToDate 2006 V15.1 Cohen SH ICHE 2010;31:431-55

20 Choix de l antibiotiquel TT des récurrences r multiples (3) En cas de nouvelles rechutes : autres schémas proposés Saccharomyces boulardii (500 mg x 2/j pendant 4 semaines) + Métronidazole M ou Vancomycine 10 Mais résultats r pas aussi bons que Vancomycine Vancomycine (125 mg x 4/j) Vancomycine 10 à 14 j sur plusieurs semaines en doses dégressivesd (125 mg x 4/j) + rifampicine (600 mg x 2/j) Mais 1 étude (n = 7 patients!) (600 mg x 2/j) 7 à 10 j. Ig IV polyvalentes : option dans situations cliniques difficiles (récurrences réfractaires) r Dose et durée e non détermind terminées es avec précision! ± 400 mg/kg 1 à 3 doses toutes les 3 sem. semblent suffisantes mais une réponse r imm ponse immédiate ne doit pas être attendue McFarland LV J Med Microbiol 2005;54:101 Hurley BW Arch Intern Med 2002;162:2177 Mylonakis E Arch Intern Med 2001;161:525 WilcoxMH J Antimicrob Chemother 2004;53:882 Aslam S Lancet Infect Dis 2005;5:549 Kelly CP N Engl J Med 2008;359:

21 Autres thérapeutiques non ATB Les probiotiques sont-ils efficace? Diarrhées sous ATB Saccharomyces boulardii OUI (McFarland étude RA VS PCB JAMA 1994;271:1913) OUI NON (Wilcox MH JAC 1998;41 (SupplC):41 (Comité sur IN au Québec) NON Peut être (McFarland métam ta-analyse analyse Am J Gastroenterol 2006) Actimel? (Hickson M BMJ 2007; 335: 80 CCl : probiotiques en prévention primaire : non recommandés Cohen SH ICHE 2010;31:431-55

22 Nitazoxamide (Alinia Actif sur C. difficile Choix de l antibiotiquel TT des récurrences r multiples (4) Molécules d avenird (Alinia ) (PO en ATU : infections à protozoaires ou à helminthes) 1000 mg => [ ] 200 mg/ml dans la bile => [ ] intraluminales élevées es 1 étude (RA DA) Métronidazole M (250 mg x 3/j 10j ) VS Nitazoxamide (500 mg x 2/j (500 mg x 2/j 7 à 10 j) Taux réponse r 1 1 ou de récurrence r pas inférieure au MétroM tro. Taux de récurrence r similaire MétronidazoleM mais plus élevé que Vancomycine 2 étude (RA DA) Vancomycine (125 mg x 4/j 10 j) VS Nitazoxamide (500 mg x 2/j Taux réponse r pas inférieure à Vanco. (500 mg x 2/j 10 j) Muscher CID 2006;43:421 Bartlett JG Clin Infect Dis 2006;43:421 Musher DM. Clin Infect Dis 2009;48:e41-6

23 Fidaxomicine Choix de l antibiotiquel Autres molécules d avenird Fidaxomicine (ATB non commercialisé) 8 x plus actif in vitro que vancomycine sur C. difficile Fidaxomicine (200 mg x 2/j) VS vancomycine (125 mg x 4/j) Aussi efficace que vancomycine MAIS moins de récurrences Louie TJ. Et al NEJM 2011;364:422-31

24 Infections à C. difficile CAT thérapeutique (1) Si possible arrêter l'antibiothérapie responsable (Sinon : prolonger le tt anti-cd par vancomycine et non métronidazolem tronidazole) Éviter : antipéristaltiques et opiacés peuvent masquer les symptômes et possible rétention r toxines TT symptomatique compensation des pertes hydro-électrolytiques Confirmer diagnostic toxine dans les selles (si non déjàd réalisée) Pas de traitement des porteurs sains Mesures de prévention transmission Cohen SH ICHE 2010;31: McFarland LV J Med Microbiol 2005;54:101 Hurley BW Arch Intern Med 2002;162:2177

25 Infections à C. difficile CAT thérapeutique (2) Premier épisode et 1 rechute Métronidazole po 500 mg x 3/j 10* j Enfant : 30 mg/kg/j Si aggravation ou non réponse Après 3 à 5 j Vancomycine po 125 mg** x 4/j j Enfant : 40 mg/kg/j en 4 x * 14 j en cas de réponse lente au TT Infection sévère enceinte Intolérance ou CI au métronidazole ** Forme sévère et compliquée : 500 mg x 4/j - GB /mm3 - Insuf. Rénale - HypoTA, choc Impossibilité TT po Iléus ou mégacôlon (f. sévère) (suivi lactate et GB) Métronidazole IV 500 mg X 3/j + vancomycine (SG) 500 mg x 4/j +/- vanco en lavement 500 mg dans 100 cc sérum physiologique x 4/j Sonde Foley 18 rectale (30 cc ballonnet) clampage pdt 60 Cohen SH ICHE 2010;31:431-55

26 Infections à C. difficile CAT thérapeutique (3) > 1 récidive En 1 intention Vancomycine po Sem 1 : 125 mg x 4 /j Sem 2 : 125 mg x 2 /j Sem 3 : 125 mg x 1 /j Sem 4 : 125 mg 1 jour sur 2 Sem 5 et 6 : 125 mg tous les 3 j En 2 intention Vancomycine po + Rifampicine (600 mg x 2/j) +/- Saccharomyces boulardii po (Ultralevure ) 500 mg x 2/j 4 sem * Ultralevure La CAI retient l utilisation de S. boulardii uniquement dans cette situation Autres possibilités Si récidive multiples** Nitazoxamide 500 mg x 2/j 7 10 j (ATU) OU Ig IV 400 mg/kg 1 2 doses ** Après discussion collégiale, compte tenu de l utilisation hors contrat de bon usage (à justifier) Cohen SH ICHE 2010;31:431-55