Les cancers primitifs nasosinusiens

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1 UNIVERSITE DE LA MEDITERRANEE FACULTE DE MEDECINE DE MARSEILLE Les cancers primitifs nasosinusiens Analyses statistiques rétrospectives de 132 cas T H E S E Présentée et soutenue publiquement devant La Faculté de Médecine de Marseille Le 7 octobre 2010 Par Justin MICHEL Né le 23 mai 1979 à Reims (51) Pour obtenir le grade de Docteur en Médecine D.E.S d Oto-Rhino-Laryngologie et Chirurgie Cervico-faciale Membres du Jury de la Thèse : Monsieur le Professeur Patrick DESSI Monsieur le Professeur Jean-Marc THOMASSIN Monsieur le Professeur Guy MOULIN Monsieur le Professeur Antoine GIOVANNI Monsieur le Docteur François JANOT 1 Président Assesseur Assesseur Assesseur Assesseur

2 Les cancers primitifs nasosinusiens Analyses statistiques rétrospectives de 132 cas 2

3 Sommaire Introduction 1 ère partie : Les rappels Diagnostic histologique Diagnostic radiologique Classifications Approche médico-professionnelle Nouveaux concepts 2 ème partie : Les séries Carcinome épidermoïde Carcinome indifférencié nasosinusien Adénocarcinome Carcinome adénoïde kystique Esthésioneuroblastome Mélanome muqueux Conclusion Perspectives

4 Introduction 4

5 Introduction Pour l INCa (Institut National du Cancer) un cancer rare est défini par une incidence inférieure à 3/ personnes par an et/ou par la nécessité d une prise en charge hautement spécialisée du fait de son siège et/ou de sa survenue sur un terrain particulier ou complexe. Avec une incidence proche de 1/ personnes par an, une prévalence de 2/ habitants et les rapports anatomiques étroits qu ils contractent avec des structures nobles (encéphale, globe oculaire), les cancers primitifs nasosinusiens répondent parfaitement à cette définition. S il est classique de les inclure dans le groupe des néoplasies des voies aérodigestives supérieures (VADS), ils s en distinguent en de nombreux points. Concernant les facteurs de risque : le tabac, bien qu impliqué dans la genèse des carcinomes épidermoïdes de l infrastructure du maxillaire, ne représente pas le principal agent causal. L exposition professionnelle à des substances inhalées (bois, tanins du cuir et nickel), est classiquement reconnue comme favorisant la survenue d adénocarcinomes. A cet égard toutes ces tumeurs ouvrent, sous certaines conditions, droit à une reconnaissance en maladie professionnelle. 5

6 Concernant l histologie : à la différence des autres localisations des VADS, les carcinomes épidermoïdes sont moins représentés. Certaines histologies comme les carcinomes indifférenciés nasosinusiens (SNUC) ou les esthésioneuroblastomes sont spécifiques au massif facial. Concernant la symptomatologie : le caractère profond et confiné de ces tumeurs explique une symptomatologie peu spécifique et la fréquence des diagnostics tardifs. Concernant leur prise en charge : le Réseau d Expertise Français sur les Cancers ORL Rares (REFCOR) a établi, à la demande des sociétés savantes ORL et de l INCa, une recommandation pour la pratique clinique (RPC) parue en Ce même REFCOR manifeste une ambition scientifique par la constitution prospective d une base de données nationale ayant pour but des études de cas à grande échelle. Ce travail de thèse s inscrit dans la continuité du REFCOR et de sa RPC. Les histologies étudiées sont au nombre de six : - Les carcinomes épidermoïdes - Les carcinomes indifférenciés nasosinusiens (Sino-Nasal Undifferenciated Carcinoma- SNUC) - Les adénocarcinomes (ADK) - Les carcinomes adénoïdes kystiques (CAK) - Les esthésioneuroblastomes - Les mélanomes muqueux 6

7 Les autres histologies rencontrées au niveau du massif facial (lymphomes, sarcomes etc ) différaient trop par leur cancérogénèse, leur origine cellulaire, leur prise en charge diagnostique et thérapeutique pour être intégrées dans ce travail. Dans la première partie nous aborderons les données récentes concernant le diagnostic histologique et radiologique, les classifications de ces tumeurs, les aspects médicoprofessionnels de leur prise en charge ainsi que de nouvelles découvertes concernant les adénocarcinomes chez les travailleurs du bois. Dans la deuxième partie, nous présenterons successivement et selon un schéma récurrent, les 6 séries histologiques de patients pris en charge dans notre institution ces 20 dernières années. Le caractère rétrospectif de notre étude et les différences d effectifs ont rendu impossible toute tentative d analyse comparative. Nous essayerons cependant de dégager les points communs de ces tumeurs afin de dresser un profil type des cancers du massif facial. 7

8 1 ère Partie - Les rappels - 8

9 - Diagnostic histologique - 9

10 Diagnostic histologique L anatomopathologie est à la base du diagnostic des cancers. Elle conditionne leur pronostic et influe sur la prise en charge thérapeutique. Elle peut parfois être problématique notamment lors de la biopsie 1. Il n est pas rare que celle-ci porte sur un polype sentinelle, ou une réaction inflammatoire péri-tumorale. L examen extemporané peut venir en réponse à ces situations afin de s assurer de la qualité du matériel prélevé. La rareté de ces tumeurs fait qu il est difficile d obtenir une véritable expérience pour les anatomo-pathologistes et qu elle ne peut s acquérir qu après de nombreuses années de pratique. Dans le cas de tumeurs peu ou pas différenciées le recours à l immunohistochimie s avère indispensable. Nous décrirons successivement les caractéristiques histologiques propres à chaque type tumoral en rappelant le code ICD O (morphology code of the International Classification of Diseases for Oncology) 1. Carcinome épidermoïde Code ICD - O 8070/3 1.1 Définition Ce carcinome d aspect épidermoïde (malpighien), présentant des degrés variés de différenciation et de maturation (kératinisation), prend naissance au niveau de l épithélium de la muqueuse nasosinusienne 2. Deux types principaux sont décris : - Le carcinome épidermoïde kératinisant 10

11 - Le carcinome épidermoïde non kératinisant Comme les carcinomes épidermoïdes des VADS, il présente des variantes histologiques qui, cependant, restent rares au niveau du massif facial. Retenons le carcinome verruqueux, le carcinome épidermoïde papillaire, le carcinome épidermoïde basaloïde et le carcinome adénosquameux Macroscopie Les carcinomes épidermoïdes nasosinusiens peuvent se présenter comme des lésions exophytiques, ulcérées ou encore papillaires. La tumeur est en règle friable, hémorragique au contact, partiellement nécrotique et infiltrante. Dans de rares cas, elle peut être indurée. 1.3 Histologie L aspect histologique de ces tumeurs varie selon leur type 2 : - Le carcinome épidermoïde kératinisant : identique histologiquement au carcinome épidermoïde des autres localisations des VADS, il se caractérise par des cellules cohésives présentant des ponts intercellulaires et par la présence ou non de kératine extracellulaire (globes cornés) ou intracellulaire (cellules dyskératosiques). Il peut être bien, moyennement ou peu différencié (Figures 1,2 et 3). - Le carcinome épidermoïde non kératinisant : spécifique de la localisation nasosinusienne, il se caractérise par un aspect similaire à celui d un carcinome urothélial vésical avec une croissance plexiforme et l existence d un front d invasion très bien limité rendant parfois difficile l appréciation exacte du caractère invasif de la lésion. Il est en règle peu mature et peu ou moyennement différencié. 11

12 Figure 1 : Carcinome épidermoïde bien différencié kératinisant ; HPS grossissement x 100 Figure 2 : Carcinome épidermoïde «kératinisant» moyennement différencié ; HPS grossissement x 100 Figure 3 : Carcinome épidermoïde «kératinisant» peu différencié ; HPS grossissement x

13 2 Carcinome indifférencié nasosinusien (Sino Nasal Undifferenciated Carcinoma S.N.U.C) code ICD-O 8020/3 2.1 Définition Cette tumeur épithéliale rare et extrêmement agressive a été individualisée en 1986 par Frierson 3. Elle est histopathologiquement différente des autres carcinomes et son histogenèse reste méconnue 2,4. Les SNUC se présentent typiquement à un stade déjà évolué. Les cellules tumorales ont un caractère pléomorphe et sont fréquemment associées à un contingent nécrotique. 2.2 Macroscopie La tumeur est en règle volumineuse, mesurant plus de 4 cm de grand axe, ulcérée et ses limites sont mal définies 5. Elle envahit profondément et massivement l os et les tissus adjacents. 2.3 Histologie Le SNUC se présente en plages ou lobules composés de cellules de taille moyenne, au cytoplasme bien défini et au noyau nucléolé 5. L index mitotique y est élevé, la nécrose et les emboles vasculaires fréquents. Il n existe aucune différenciation épidermoïde ni glandulaire 2 (Figure 4). L immunohistochimie est une aide fondamentale pour le diagnostic. Les marqueurs épithéliaux sont en règle positifs (EMA, pancytokératines, CK8, CK7, CK19), les marqueurs neuro-endocrines typiquement négatifs 1,5 (Figure5). Les SNUC doivent être différenciés des carcinomes lympho-épithéliaux, des esthésioneuroblastomes, des carcinomes neuroendocrines et des carcinomes indifférenciés de type naso-pharyngien. 1,5 13

14 Figure 4 : SNUC ; HPS grossissement x 200 Figure 5 : SNUC positivité cytokératine AE1/AE3 ; grossissement x

15 3 Adénocarcinome Codes ICD-O 8144/3 et ICD-O 8140/3 3.1 Définition L adénocarcinome (ADK) du tractus nasosinusien est un carcinome glandulaire distinct des carcinomes d origine salivaire 2. On le différencie habituellement en deux groupes principaux : - L ADK de forme intestinale (Intestinal Type AdenoCarcinoma ; ITAC) en raison de ses similitudes morphologiques en microscopie optique avec l ADK colique - L ADK de forme non intestinale (Non Intestinal Type AdenoCarcinoma ; NITAC) qui est soit de bas grade, soit de haut grade de malignité 3.2 Macroscopie Les ITAC se présentent comme des tumeurs friables, irrégulières et exophytiques, rosâtres ou blanchâtres avec parfois un aspect gélatineux 2. Les NITAC n ont pas de caractéristique macroscopique particulière. Tous les aspects tumoraux peuvent se rencontrer : lésion plane ou exophytique, aspect bien limité ou invasif et mal défini Histologie ITAC Il existe de nombreuses classifications. Les plus utilisées pour la caractérisation de ces tumeurs sont la classification de Barnes et celle de Kleinsasser 6,7 (Tableau 1). 15

16 CLASSIFICATIONS Barnes 1986 Kleinsasser 1988 Type papillaire Type tubulaire (ou lieberkühnien) (Fig. 6 et 7) Type compact ou solide Type colloïde (ou mucineux) (Fig. 8 et 9) Forme mixte PTCC- type I bien différencié PTCC- type II moyennement différencié PTCC type III peu différencié Type alvéolaire et à cellules en bague à chaton Forme intermédiaire ou transitionnelle Tableau 1 : Classifications des ITAC selon Barnes et Kleinsasser. Figure 6 : ADK de type tubulaire ; HPS grossissement x 100 Figure 7 : ADK de type tubulaire ; HPS grossissement x

17 Figure 8 : ADK de type mucineux ; HPS grossissement x 40 Figure 9 : ADK de type mucineux ; HPS grossissement x 400 Cellules en bague à chaton NITAC Les NITAC de bas grade présentent une organisation glandulaire ou papillaire et peuvent être bien limités ou invasifs. De larges zones kystiques au sein de la tumeur sont parfois observées. Le polymorphisme cellulaire est peu marqué 2. A l inverse les NITAC de haut grade de malignité sont des tumeurs invasives à nette prédominance solide. Ils présentent un polymorphisme modéré à important, un nombre élevé de mitoses et de la nécrose 2. Le principal diagnostic différentiel des ADK nasosinusiens est représenté par les localisations secondaires des autres ADK notamment d origine colo-rectale 1. 17

18 4 Carcinome adénoïde kystique Code ICD-O 8200/3 4.1 Définition Tumeur maligne des glandes séromuqueuses de type salivaire du tractus nasosinusien, son diagnostic histologique est identique au carcinome adénoïde kystique des autres localisations de la tête et du cou (glandes salivaires principales et accessoires) 2. Le terme de carcinome adénoïde kystique a définitivement remplacé dans la nomenclature celui longtemps utilisé de cylindrome Macroscopie La tumeur est le plus souvent solide, ferme, blanc beige ou rosée, parfois relativement bien limitée, le plus souvent invasive Histologie Le CAK présente 3 profils architecturaux : - Cribriforme (Figure 10) - Tubulaire - Solide (ou «compact») qui correspond à une forme peu différenciée Les formes mixtes sont très fréquentes 2. Les massifs tumoraux associent à des cellules luminales, des cellules myoépithéliales modifiées. Les particularités histologiques de ces tumeurs sont la grande fréquence des propagations tumorales périnerveuses (Figure 11) et l importance des lyses osseuses. Les diagnostics différentiels sont représentés par les autres tumeurs salivaires (adénomes pléomorphes ou à cellules basales et carcinomes ou adénocarcinomes) et le carcinome épidermoïde basaloïde 2. 18

19 Figure 10 : Carcinome adénoïde kystique de type cribriforme ; HPS grossissement x 40 A B Figure 11 : Carcinome adénoïde kystique de type cribriforme ; HPS grossissement x 40 A : filet nerveux envahi B : épithélium de la muqueuse des fosses nasales 19

20 5 Esthésioneuroblastome Code ICD-O 9522/3 5.1 Définition Cette tumeur maligne neuro-ectodermique nait aux dépens de la membrane olfactive du tractus sino-nasal 2. On distingue des formes de bas et de haut grade de malignité en fonction du score histo-pronostique de Hyams 8 (Tableau 2). Grades I II III IV architecture lobulaire /- +/- polymorphisme nucléaire - +/ mitoses calcifications +/- +/- - - nécrose - - +/- ++ fond fibrillaire /- - pseudo rosettes de Homer-Wright +/- +/- - - rosettes glandulaires de Flexner Tableau 2 : Grade histologique de Hyams 20

21 5.2 Macroscopie La tumeur est sous muqueuse, assez lisse et souvent très bien vascularisée 5 (Figure12). A Figure 12 : Esthésioneuroblastome : Pièce opératoire A : cornet moyen B : cornet inférieur B 5.3 Histologie Le diagnostic est facile dans les localisations typiques pour les esthésioneuroblastomes de bas grade. La tumeur est lobulée, faite de cellules rondes de taille petite à moyenne, fond fibrillaire, rosettes de 2 types : pseudo-rosettes neuroïdes de Homer-Wright et rosettes de Flexner-Wintersteiner (Figure13 et 14). Le diagnostic est difficile pour les esthésioneuroblastomes de haut grade 2. L immunohistochimie est nécessaire et retrouve la positivité des marqueurs neuroendocrines, de la PS100 (cellules sus-tentaculaires à l interface lobules/stroma) et la faible expression, voire la négativité, des marqueurs épithéliaux 1 (Figures 15,16,17 et 18). Les diagnostics différentiels sont représentés par le carcinome neuroendocrine, le carcinome indifférencié nasosinusien ou «SNUC», les tumeurs neuro-ectodermiques, le groupe des tumeurs malignes à cellules rondes (lymphome, rhabdomyosarcome, mélanome ) 2. 21

22 A Figure 13 : Esthésioneuroblastome grade II de Hyams ; HPS x 200 A : Pseudo-rosette Figure 14 : Esthésioneuroblastome grade II de Hyams ; HPS x 400 Figure 15 : Esthésioneuroblastome ; Positivité chromogranine ; x 200 Figure 16 : Esthésioneuroblastome ; Positivité PS100 ; x 200 Figure 17 : Esthésioneuroblastome ; Positivité synaptophysine ; x 200 Figure 18 : Esthésioneuroblastome ; faible expression paranucléaire KL1 ; x

23 6 Mélanome Code ICD-O 8720/3 6.1 Définition Tumeur maligne dérivée des mélanocytes présents dans la muqueuse nasale Macroscopie Le mélanome est souvent volumineux, polypoïde et ulcéré en surface. La tranche de section apparaît d une couleur allant du noir au brun clair en fonction du taux de production mélanique, cependant des formes achromiques existent Histologie Le polymorphisme architectural est la règle. On décrit des formes : en nappes, alvéolaires, fasciculées, plus rarement papillaires. Le polymorphisme cellulaire est lui aussi très fréquent : cellules de type épithélioïde, fusiformes, rondes, multinucléées, plasmocytoïdes voire rhabdoïdes. Généralement les noyaux sont fortement nucléolés et leur cytoplasme plus ou moins pigmenté 2,5 (Figure 19 et 20). Figure 19 : Mélanome muqueux ; HPS grossissement x 40 23

24 Figure 19 : Mélanome muqueux ; HPS grossissement x 400 Piment brun correspondant à de la mélanine Les critères immunohistochimiques classiques du mélanome muqueux sont : - La négativité des marqueurs épithéliaux, endocrines, lymphoïdes, musculaires. - La positivité d un ou plusieurs marqueurs mélanocytaires : Protéine S100, HMB45, Melan A (Figure21). Figure 21 : Mélanome muqueux; positivité Melan A ; grossissement x

25 Les diagnostics différentiels sont nombreux et varient selon l aspect morphologique : - Type épithélioïde : carcinome indifférencié, carcinome épidermoïde peu différencié, carcinome neuro-endocrine à grandes cellules, lymphome anaplasique à grandes cellules - Cellules fusiformes : sarcome, synovialosarcome, carcinome à cellules fusiformes... - Petites cellules rondes : esthésioneuroblastome, sarcome d Ewing/ PNET, lymphome, rhabdomyosarcome, carcinome neuro-endocrine à petites cellules En pratique, il est indispensable de confirmer le diagnostic par l immunohistochimie en utilisant un panel suffisant d anticorps 1. 25

26 Références 1. Janot F, Zanaret M, REFCOR. Tumeurs malignes primitives des fosses nasales et des sinus, Barnes L, Eveson J, Reichart P, Sidransky D. World Health Organization classification of tumors, pathology and genetics of head and neck tumors.: Lyon: IARC Press, Frierson HF, Mills SE, Fechner RE, Taxy JB, Levine PA. Sinonasal undifferentiated carcinoma - an aggressive neoplasm derived from schneiderian epithelium and distinct from olfactory neuroblastoma. American Journal of Surgical Pathology 1986; 10: Iezzoni JC, Mills SE. "Undifferentiated" small round cell tumors of the sinonasal tract: differential diagnosis update. Am J Clin Pathol 2005; 124 Suppl:S Casiraghi O, Lefevre M. Undifferentiated malignant round cell tumors of the sinonasal tract and nasopharynx. Annales De Pathologie 2009; 29: Barnes L. Intestinal-type adenocarcinoma of the nasal cavity and para-nasal sinuses. American Journal of Surgical Pathology 1986; 10: Kleinsasser O, Schroeder HG. Adenocarcinomas of the inner nose after exposure to wood dust - morphological findings and relationships between histopathology and clinical behavior in 79 cases. Archives of Oto-Rhino-Laryngology 1988; 245: Hyams V. Tumors of the upper aerodigestive tract and ear. Washington DC: Armed Forces Institute of Pathology,

27 - Diagnostic radiologique- 27

28 Diagnostic radiologique L imagerie constitue probablement l apport diagnostique le plus déterminant de ces vingt dernières années. Son implication dans l orientation histologique et la stadification la rendent incontournable dans la prise en charge actuelle de toute tumeur nasosinusienne. Nous aborderons successivement la place du bilan par l imagerie puis de façon plus spécifique les apports respectifs du scanner (Tomodensitométrie ; TDM) et de l Imagerie par Résonnance Magnétique (IRM). Nous nous intéresserons, enfin, aux spécificités radiologiques des différents types histologiques repris dans ce travail ainsi qu à l intérêt de la Tomographie d Emission par Positrons (TEP TDM). 28

29 1. Place du bilan par l imagerie Il est clairement établi que la radiographie standard des sinus n a aucun intérêt dans le bilan initial des néoformations nasosinusiennes 1. Le bilan repose sur la tomodensitométrie (TDM) et l imagerie par résonance magnétique (IRM). Depuis l apparition de ces techniques, les progrès de l informatique ont permis des avancées considérables. Les appareillages ont gagné en résolution spatiale et en rapidité : une exploration TDM complète se fait aujourd hui en quelques minutes et une exploration IRM en moins d une demi-heure Dans le diagnostic La place respective des examens d imagerie pour l exploration des fosses nasales et des sinus est bien codifiée 3. La TDM du massif facial est indiquée devant tout signe rhinosinusien d évolution progressive, sur une durée d au moins 3 semaines et ce d autant que la symptomatologie est unilatérale et/ou survient sur chez des patient présentant des facteurs de risque professionnels. Dans certains cas, encore trop nombreux, le diagnostic est fortuit, sur un examen radiologique, le plus souvent une TDM, decouvrant un aspect tumoral ou pseudo tumoral. Dans la littérature il est établi que les tumeurs (bénignes et malignes) sont responsables de près de la moitié des pathologies de confinement sinusien Dans la classification tumorale En dehors de certains cas où l envahissement est évaluable cliniquement (atteinte cutanée par exemple), les examens d imagerie permettent la classification du stade tumoral sur laquelle nous reviendrons plus en détails dans le chapitre suivant (Figures 1-5). 29

30 Stade T1 A B C A B C D E F D E F Figure 1: Carcinome adénoïde kystique nasosinusien, T1N0M0. TDM avec injection de produit de contraste iodé en coupes axiales (A,B), en reconstruction coronale (C) en fenêtre osseuse (A) et fenêtres parenchymateuses (B,C); IRM en séquences T2 (D, F), T1 après injection de gadolinium (E), en coupes axiales (D,E) et coronale (F). Présence d'un syndrome de masse tissulaire de la fosse nasale gauche (E, prise de contraste), en iso/ hypo signal T2 (D, F), centré sur le septum nasal postérieur, au contact de la racine cloisonnante du cornet moyen (A, B, C, D, E, F, flèches blanches), bien limité. A noter l'absence de lyse osseuse. 30

31 Stade T2 A B C A B C D E F D E F Figure 2 : Adénocarcinome nasosinusien de type intestinal, T2N0M0. TDM avec injection de produit de contraste iodé en reconstructions coronales (A, B) en fenêtre osseuse (A) et fenêtre parenchymateuse (B); IRM en séquences pondérées T2 (C, F), T1 (D), T1 après injection de gadolinium (E), en coupes axiale (F) et coronales (A, B, C, D, E). Présence d'un syndrome de masse tissulaire (D, E, prise de contraste) centré sur l'ethmoïde et la fosse nasale (A, B, C, D, E, F, flèches blanches) s'étendant au plancher des fosses nasales, respectant la lame papyracée orbitaire, la lame criblée et le sinus maxillaire. A noter que cette lésion présente un hypersignal relatif T2 et une prise de contraste frustre atypique pour une lésion maligne de haut grade de malignité. 31

32 Stade T3 A B C A B C Figure 3 : Adénocarcinome nasosinusien, T3N0M0. IRM en séquences T1 (A), T1 après injection de gadolinium (B), T2 (C), en coupes axiale (A) et coronale (B, C). Présence d'un syndrome de masse tissulaire (A, B, prise de contraste) centré sur l'ethmoïde postérieur (A, B, C, flèches blanches) s'étendant à la lame papyracée (B, C, flèches blanches), au toit de l'ethmoïde et des fosses nasales (B, C, têtes de flèches blanches), et à la lame perpendiculaire de l'ethmoïde (B, C, têtes de flèches grises contourées). Cette lésion lyse la cloison inter-sinusonasale et de façon débutante l'os palatin et l'infrastructure du maxillaire. 32

33 Stade T4a A B A B Figure 4 : Carcinome épidermoïde nasosinusien, T4aN0M0. TDM avec injection de produit de contraste iodé en coupes axiales (A, B), en fenêtre parenchymateuse (A) et fenêtre osseuse (B). Présence d'un syndrome de masse tissulaire (A, prise de contraste), ostéolytique (B, flèches et têtes de flèches), centré sur le sinus maxillaire droit (A, B) s'étendant à la fosse infratemporale (A, B, flèches blanches) et aux espaces cellulo-graisseux sous cutanés jugaux droit (A, B, têtes de flèches blanches). Cette lésion lyse la cloison intersinusonasale, la paroi maxillaire antérieure (A, B, têtes de flèches blanches) et postérieure (A, B, flèches blanches). 33

34 Stade T4b A B A B C D C Figure 5 : Adénocarcinome nasosinusien, T4bN0M0. D IRM en séquences pondérées T1 (A), T2 (B), T1 après injection de gadolinium (C, D), en coupes axiales (A, B, C) et coronale (D). Présence d'un syndrome de masse tissulaire (C, D, prise de contraste) mal limité, en franc hyposignal T2 (B), centré sur l'ethmoïde (A, B, C, D, flèches blanches); s'étendant aux sinus frontaux (D, flèches blanches); envahissant le sinus caverneux (A, B, têtes de flèches blanches) et le parenchyme cérébral frontal (D, têtes de flèches blanches). 34

35 1.3 Dans le dépistage Certaines équipes se sont penchées sur l intérêt potentiel de l imagerie dans le dépistage systématique des tumeurs. Contre toute attente, l étude de Leroyer, portant sur 264 salariés exposés aux poussières de bois n a pas démontré de bénéfice clinique au dépistage scannographique systématique Dans le suivi L imagerie apparaît fiable pour le suivi de ces tumeurs après le traitement 6. Il est nécessaire de réaliser un bilan post-thérapeutique pour dépister une éventuelle poursuite évolutive et disposer d un examen de référence pour le suivi ultérieur. Ce bilan repose sur le scanner et l IRM et doit être en règle réalisé 3 mois après la fin de la séquence thérapeutique 3. En cas de récidive avérée ou suspectée, l imagerie occupe une place essentielle pour discuter des éventuels bénéfices d une chirurgie de rattrapage (Figure 6). 35

36 A B C A B C D E F D Figure 6 : Mélanome muqueux, T2N0M0 E TDM avec injection (D, E, F), IRM en séquences pondérées T2 (A), T1 (B), T1 après injection de gadolinium (C), en coupes coronales (A, D, E), axiales (B, C) et sagittale (F). Imagerie pré-thérapeutique (A, B, C, D): présence d'un syndrome de masse tissulaire (B, C, prise de contraste) centré sur la cloison intersinusonasale droite (A, B, C, D, flèches noires). Cette lésion lyse la cloison intersinusonasale, la racine cloisonnante du cornet inférieur, et de façon débutante l'os palatin et l'infrastructure du maxillaire. Imagerie à un an (E, F):stigmates opératoires, présence d'une récidive sous forme d'un élément tissulaire ostéolytique intéressant l'infrastructure du maxillaire et l'os palatin à droite, franchissant la ligne médiane (E, F, flèches). A noter l'apparition de métastases osseuses sous forme de lacunes ostéolytiques multiples à l'emporte pièce de la voute crânienne (F, têtes de flèches). F 36

37 2 Apports respectifs de la TDM et de l IRM dans le diagnostic Ces techniques sont souvent complémentaires l une de l autre. Leurs indications sont aujourd hui bien codifiées. 2.1 TDM Généralités Le scanner hélicoïdal multi-barrettes est l examen de choix pour réaliser le bilan d extension. Ces appareils de dernière génération permettent d obtenir une multitude de coupes en une seule rotation, grâce à la présence de plusieurs barrettes d acquisition (de 4 à 64 barrettes). Ils ont permis d augmenter considérablement la résolution spatiale (coupes de 0,4 mm à 1 mm) et temporelle (acquisition de l ensemble du massif facial en une dizaine de secondes). Ceci permet une meilleure visualisation des structures vasculaires et une diminution des artefacts de mouvements. L injection de dérivés iodés par voie veineuse, en dehors des contre-indications (allergies sévères, insuffisance rénale, grossesse ), est indispensable pour l étude des parties molles et des vaisseaux. Les produits de contraste de nouvelle génération sont généralement bien tolérés, et les réactions allergiques rares. Ces progrès autorisent la réalisation de reconstructions multi-planaires (sagittales, frontales, obliques, dans l axe des structure à étudier) à partir de coupes axiales. Plus avant, ces procédés peuvent servir de base à une chirurgie assistée par ordinateur (CAO, neuronavigation), à l établissement de protocoles radiothérapiques (TPS, Treatment Planning System) et de reconstructions tridimensionnelles (AD). 37

38 2.1.2 Bilan scannographique des tumeurs nasosinusiennes Le scanner sans injection est l examen le plus performant pour l analyse des structures osseuses fines (Figure 7) et la mise en évidence de lyses osseuses 7. Sur une étude de plus de 1000 examens TDM des sinus, Ahsan n a retrouvé de lésion ostéolytique que dans le cas de tumeur maligne 4. L injection de produit de contraste iodé permet de mieux appréhender le contenu des opacités endosinusiennes 7. Au sein du sinus maxillaire, elle permet dans 85% des cas de différencier une néoformation d une rétention. Ses performances sont moindres pour les lésions ethmoïdales ou sphénoïdales 7. La tomodensitométrie reste un examen irradiant (environ 200 à 400 mgy par examen). Bien que sa répétition expose à des risques de pathologie cristalline et thyroïdienne, les protocoles basse-dose n ont pas encore de légitimité dans les bilans d extension des tumeurs malignes du massif facial. 3 Enfin le scanner injecté permet l étude de la totalité des aires ganglionnaires. 38

39 A B A B C D C Figure 7 : Mélanome muqueux, T1N0M0 D TDM avec injection de produit de contraste iodé en coupes axiales (A, B) et reconstructions coronales (C, D) en fenêtres parenchymateuses (A, C) et fenêtres osseuses (B, D). Présence d'une irrégularité avec fine prise de contraste, tapissant la surface muqueuse du cornet inférieur gauche dans son tiers antérieur (A, B, C, D, flèche blanche). A noter l'absence de lyse osseuse. 39

40 2.1.3 Données fournies par le scanner Le compte-rendu du scanner devra préciser les points suivants : - Le statut T o Les limites de la tumeur o Sa taille dans 2 plans au minimum - Les éventuels facteurs de risque biopsiques o Recherche des variantes anatomiques dangereuses : procidence carotidienne, procidence optique, déhiscence du toit de l ethmoïde o Suspicion de tumeur hyper vasculaire : angiofibrome juvénile, chémodectomes, polypes angiomateux, métastases hypervasculaires - Le statut N o Nombre de ganglions suspects o Topographie et sectorisation (inclure les ganglions para ou rétro pharyngés) o Taille (plus grand axe transversal) o Homogénéité (signe de nécrose) o Contours (signes de rupture capsulaire) o Forme (taille grand axe / petit axe < 2) o Rapports vasculaires (en particulier carotidien) - Le statut M o Les lésions suspectes de métastases La réalisation d un examen TDM thoracique systématique dans le protocole initial apparaît licite devant l incidence des métastases pulmonaires toutes 40

41 histologies confondues. En effet 10% des tumeurs malignes nasosinusiennes présentent des métastases lors du diagnostic. Les loacalisations pulmonaires sont les plus fréquentes, notammen s il existe une extension ganglionnaire 8. - Les facteurs de co-morbidité éventuels (sténose carotidienne, cirrhose hépatique ) 2.2 L IRM Généralités L IRM est un examen plus contraignant. Elle est non réalisable chez les sujets porteurs de pacemaker, de certaines prothèses métalliques ou de corps étrangers post traumatiques. Depuis peu, les chélates de gadolinium ont été incriminés dans la survenue de fibrose systémique néphrogénique chez des patients insuffisants rénaux sévères (AFSSAPS 07/02/2007). La prescription d un examen par résonance magnétique doit s accompagner d une mesure du taux de filtration glomérulaire pour tout patient âgé de plus de 60 ans, ou présentant des antécédents d affection rénale, d hypertension artérielle, de diabète, de pathologie ou transplantation hépatiques. L IRM est contre-indiquée chez les nourrissons de moins d un an et les femmes enceintes. Des cas d allergie ont été rapportés. Le protocole minimal pour la réalisation d une exploration IRM repose sur l acquisition de séquences pondérées T2 dans deux plans, de séquences T1 en contraste spontané et après injection de gadolinium, dont une, au moins, en saturation de graisse dans deux plans distincts 9. Les soustractions T1, les séquences angiographiques ou dynamiques en écho de gradient sont optionnelles. Elles permettent, entre autre, de préciser l hypervascularisation de la lésion. Les plans transverses et frontaux sont les plus informatifs. Les coupes sagittales ou les plans obliques sont à utiliser au cas par cas 9. 41

42 2.2.2 Bilan IRM des tumeurs nasosinusiennes L IRM est plus performante que la tomodensitométrie pour l étude de l extension aux des parties molles 10,11. Les formations tissulaires nasosinusiennes, qu elles soient bénignes ou malignes, ont pour caractéristique commune la prise de contraste. L intensité de cette dernière n est pas corrélée au grade histologique. Comme le scanner, l IRM montre des performances différentes selon les topographies lésionnelles. Pour Chong, elle affirme le caractère tissulaire dans 100 % des lésions maxillaires, contre 43% pour le sinus sphénoïdal et 25% dans l ethmoïde 13. En l absence d injection de produit de contraste (contraste spontané) la grande majorité des tumeurs présente un signal intermédiaire en pondérations T1 et T2, identique à leur environnement muqueux 7,12 (Figures 8 et 9). Les séquences pondérées T2 différencient mieux les formations tissulaires des lésions inflammatoires ou rétentionnelles (Figure8). Les lésions inflammatoires, ainsi que toutes les structures riches en eau, apparaissent, en règle, en hypersignal 7,12. Le signal tissulaire en T2 est de type intermédiaire dans 95% des cas. Pour les 5 % de cas restants, une formation tissulaire en hypersignal T2 peut se rencontrer dans les tumeurs des glandes salivaires accessoires et les neurinomes. D une manière générale l hypert2 relève d une faible cellularité et d un contenu aqueux. Il est plus fréquemment observé dans les tumeurs bénignes(polype antrochoanal, polype angiomateux ). 12 Ces différences au niveau du signal sont capitales et fournissent des informations importantes sur les limites réelles de la lésion. L injection de gadolinium permet d affiner cette distinction. La tumeur apparaît en signal intermédiaire, la muqueuse et les cornets en hypersignal, les polypes et les rétentions en hyposignal non rehaussés par le produit de contraste 7 (Figure 8). L IRM permet de déterminer au mieux d éventuelles extensions périnerveuses et d orienter vers une suspicion de malignité. 42

43 A B A B C D C Figure 8 : Carcinome épidermoïde nasosinusien, T3N0M0. D TDM avec injection de produit de contraste iodé en reconstruction coronales (A, B), en fenêtre osseuse (A) et fenêtre parenchymateuse (B) ; IRM en séquences pondérées T2 (C), T1 après injection de gadolinium (C), en coupes coronales (C, D): Présence d'un syndrome de masse tissulaire (B, D, prise de contraste) centré sur l ethmoïde antérieur droit (A, B, C, D) s'étendant à l orbite (A, B, C, D, têtes de flèches blanches), au sinus frontal à travers le canal naso-frontal (C, flèches blanches). A noter, l aspect rétentionnel du sinus frontal droit (A, B, C, D, *, Hyper signal T2 et absence de rehaussement après gadolinium), l épaississement muqueux circonférentiel du sinus maxillaire droit (A, B, C, D, **, rehaussement muqueux après gadolinium). 43

44 A B A B C D C Figure 9 : Carcinome adénoïde kystique nasosinusien, T1N0M0. D IRM en séquences pondérées T1 (A, C), T2 (B), T1 après injection de gadolinium (D), en coupes axiales (B, C) et coronales (A, D): Présence d'un syndrome de masse tissulaire bien limité (D, prise de contraste) de la fosse nasale gauche, centré sur le cornet inférieur (A, B, C, D, flèches blanches), en iso/hypo signal T2 (A, B). A noter la présence d'un refoulement harmonieux de la cloison intersinusonasale gauche au contact de la lésion. 44

45 2.2.3 Données fournies par l IRM Les renseignements sur les statuts N et M étant essentiellement fournis par la TDM, l IRM doit s attacher à préciser le statut T : - Taille de la tumeur dans deux axes perpendiculaires - Extension antérieure : fosse nasale, fissure orbitaire inférieure, orbite (Figures 8 et 9) - Extension latérale : espaces parapharyngés (antérieur et postérieur), fosse infra temporale, fosse ptérygo palatine (Figure 4) - Extension postérieure : espace rétropharyngé, muscle préverterbraux, - Extension inférieure : oropharynx - Extension supérieure : foramen lacerum (trou déchiré antérieur) - Extension osseuse - Extension intra-crânienne au sinus caverneux ou méninges par différentes voies : foramen rond (V2), foramen ovale (V3), foramen lacerum, foramen hypoglosse (XII), lyse osseuse directe (Intérêt des séquences en saturation des graisses avec gadolinium pour les extensions périnerveuses) (Figure 5) 3. Corrélations radio-cliniques Les limites de la tumeur visualisables à partir du scanner ne sont corrélées que dans 78 % des cas avec les constatations per-opératoires et les limites anatomopathologiques 14. Cette corrélation passe à 94 %avec l IRM et atteint 98,4 % après injection de gadolinium 14. Une équipe allemande, en comparant 292 scanners et IRM de patients porteurs de tumeurs du nasopharynx ou nasosinusiennes, trouve une sensibilité de détection tumorale et de 45

46 différenciation par rapport aux tissus inflammatoires de 84,7 % pour le scanner et de 91,6 % pour l IRM 15. L existence d une sur- ou sous-estimation du volume tumoral par l imagerie ne peut être précisée à partir de ces études. L imagerie en coupes permet également une évaluation volumétrique de la tumeur. 4. Spécificité de l imagerie par histologie tumorale Les principales tumeurs bénignes et malignes des fosses nasales et des sinus, que ce soit au scanner ou à l IRM, n ont pas de densité ou de signal spécifique relatif à leur histologie 7, Au stade précoce de la maladie, la tumeur se développe à partir de son site d implantation au sein des espaces aériens nasosinusiens. Les destructions osseuses sont, alors, le plus souvent faibles ou absentes (Figure 7). En périphérie de la tumeur, les réactions inflammatoires locales ont pour résultante une association variée de phénomènes sécrétoires, rétentionnels et œdémateux aspécifiques. A un stade plus avancé les lésions ostéolytiques sont fréquentes pour les carcinomes, un peu moins pour les lymphomes, les sarcomes et les métastases 19 (Figure 4). Il faut garder à l esprit que la prédiction par imagerie de l histologie n est pas envisageable à l heure actuelle, en particulier pour les tumeurs malignes. Cependant certains aspects permettent d orienter le clinicien vers le caractère bénin ou malin des lésions. En dehors du mélanome pour lequel un aspect en hyper signal T1 et hypo T2, parfois retrouvé, peut orienter le diagnostic, les autres histologies ne possèdent pas de réelles spécificité en imagerie. On peut penser que de futurs progrès permettront peut être d accroître le caractère discriminant de ces examens. 5. Place de la Tomodensitométrie par Emission de Positrons (TEP-TDM) 46

47 A ce jour, la TEP-TDM n a pas fait l objet d une évaluation dans ces indications. Aucune recommandation ne la positionne comme partie intégrante du bilan de première intention des cancers du massif facial 3. Au vu de notre pratique, elle semble intéressante dans le cas de tumeurs évoluées ou des récidives, pour la mise en évidence de lésions secondaires pouvant contre-indiquer un geste chirurgical mutilant. Conclusion Le recours à l imagerie dans la prise en charge des cancers primitifs nasosinusiens doit être systématique pour le diagnostic, la classification et le suivi post-thérapeutique. Le bilan initial repose sur la TDM et l IRM. Ces deux examens permettent d établir le stade TNM et de rechercher d éventuelles contre-indications thérapeutiques liées au terrain du patient. La pertinence des renseignements fournis par l imagerie repose aussi sur une étroite collaboration entre radiologistes et chirurgiens. 47

48 Références 1. Champsaur P, Pascal T, Vidal V, Gaubert JY, Bartoli JM, Moulin G. Radioanatomy of paranasal sinuses. Journal De Radiologie 2003; 84: Sigal R, Monnet O, Debaere Tet al. Adenoid cystic carcinoma of the head and neck - evaluation with MR Imaging and clinical-pathological correlation in 27 patients. Radiology 1992; 184: Janot F, Zanaret M, REFCOR. Tumeurs malignes primitives des fosses nasales et des sinus, Ahsan F, Lee MK, Ah-See KW, Chapman AD. Malignant peripheral nerve sheath tumor of the paranasal sinuses. Ear Nose Throat J 2004; 83: Leroyer A, Fontaine B, Beneu Aet al. Etablissement d'une cohorte de salariés exposés aux poussières de bois et mise en place d'un suivi médical., Oikawa K, Furuta Y, Nakamaru Y, Oridate N, Fukuda S. Preoperative staging and surgical approaches for sinonasal inverted papilloma. Annals of Otology Rhinology and Laryngology 2007; 116: Sievers KW, Greess H, Baum U, Dobritz M, Lenz M. Paranasal sinuses and nasopharynx CT and MRI. European Journal of Radiology 2000; 33: Loevner LA. Sinonasal imaging: Normal anatomy and pathologic processes. Diseases of the Brain, Head & Neck, Spine 2008: Raghavan P, Phillips CD. Magnetic resonance imaging of sinonasal malignancies. Top Magn Reson Imaging 2007; 18: Branstetter BF, Weissman JL. Role of MR and CT in the paranasal sinuses. Otolaryngologic Clinics of North America 2005; 38:

49 11. Myers LL, Oxford LE. Differential diagnosis and treatment options in paranasal sinus cancers. Surg Oncol Clin N Am 2004; 13: Som PM, Shapiro MD, Biller HF, Sasaki C, Lawson W. Sinonasal tumors and inflammatory tissues - differentiation with MR Imaging. Radiology 1988; 167: Chong VFH, Fan YF, Khoo JBK. Computed tomographic and magnetic resonance imaging findings in paranasal sinus involvement in nasopharyngeal carcinoma. Annals Academy of Medicine Singapore 1998; 27: Lund VJ, Howard DJ, Lloyd GAS, Cheesman AD. Magnetic-Resonance Imaging of para-nasal sinus tumors for craniofacial resection. Head and Neck-Journal for the Sciences and Specialties of the Head and Neck 1989; 11: Held P. MRI of orofacial tumors and paragangliomas with 2d ge sequences - indications and optimal sequence parameters. European Journal of Radiology 1994; 18: Maroldi R, Farina D, Battaglia G, Maculotti P, Nicolai P, Chiesa A. MR of malignant nasosinusal neoplasms - Frequently asked questions. European Journal of Radiology 1997; 24: Lloyd G, Lund VJ, Howard D, Savy L. Optimum imaging for sinonasal malignancy. Journal of Laryngology and Otology 2000; 114: Yousem DM, Fellows DW, Kennedy DW, Bolger W, Kashima H, Zinreich SJ. MR Imaging of inverted papillomas. Radiology 1992; 185: Loevner LA. Paranasal sinuses and nose: Normal anatomy and pathologic processes. Diseases of the Brain, Head and Neck, Spine 2004:

50 Classifications La classification des tumeurs est un élément déterminant de la prise en charge thérapeutique. Tous les «guidelines» (recommandations pour la pratique clinique) reposent sur le stade tumoral pour définir les modalités du traitement. Dans l idéal une classification devrait refléter le pronostic de la maladie. De nombreux auteurs ont proposé leur propre classification censée avoir une valeur pronostique supérieure à celles publiées antérieurement 1,2. Toutefois, leur multiplication n apparaît pas toujours souhaitable. L emploi de classifications différentes rend hasardeuse l interprétation comparative des résultats des études publiées. Pour cette raison, nous ne présenterons, dans ce chapitre, que les classifications les plus usitées (TNM de l UICC 3, classifications spécifiques des esthésioneuroblastomes et des mélanomes). 1. TNM UICC Ces classifications sont indiquées pour les carcinomes 3. Dans le cas des tumeurs du massif facial, elles concernent les carcinomes épidermoïdes, les SNUC, les adénocarcinomes et les carcinomes adénoïdes kystiques. On distingue la classification des carcinomes prenant naissance au niveau des fosses nasales et de l ethmoïde (Tableau 1) de celle des carcinomes prenant naissance au niveau du sinus maxillaire (Tableau 2). 50

51 Classification TNM de l UICC TNM 2002 Carcinomes des fosses nasales et de l ethmoïde T1 Limitée à une cellule ethmoïdale, avec ou sans lyse osseuse T2 Limitée à un site naso-ethmoïdal voisin, avec ou sans lyse osseuse T3 Étendue à la lame papyracée, au plancher de l orbite, au sinus maxillaire, au palais ou à la lame criblée Étendue à l orbite antérieure, à l étage antérieur de la base du crâne T4a (extension minime), au sinus frontal ou sphénoïde, à l apophyse ptérygoïde ou à la peau. Étendue au toit de l orbite, à la méninge ou à l encéphale, à l étage T4b moyen de la base du crâne, au clivus, au naso-pharynx, aux nerfs crâniens (autre que le V 2 ). Tableau 1 : Classification TNM de l UICC TNM 2002 des carcinomes des fosses nasales et de l ethmoïde 51

52 Classification TNM de l UICC TNM 2002 Carcinomes du sinus maxillaire T1 Limitées à la muqueuse du sinus maxillaire T2 Ostéolyse : palais osseux, méat moyen T3 Paroi postérieure du sinus maxillaire, tissus sous-cutanés, plancher ou paroi interne de l orbite, fosse ptérygoïde, sinus ethmoïdal T4a Cavité orbitaire antérieure, peau de la joue, apophyses ptérygoïdes, fosse infra-temporale, lame criblée, sinus sphénoïdal/frontal T4b Toit de l orbite, dure-mère, cerveau, étage moyen de la base du crâne, nerfs crâniens autres que V 2, nasopharynx, clivus Tableau 2 : Classification TNM de l UICC TNM 2002 des carcinomes du sinus maxillaire 52

53 1. Esthésioneuroblastome 1.1 Classification de Kadish Elle est la classification historique des esthésioneuroblastomes 4 (Tableau 2). Elle fut pendant longtemps la seule à avoir une valeur pronostique. Classification de KADISCH [1976] TYPE A : Limitée à la cavité nasale TYPE B : Fosses nasales et cavités paranasales TYPE C : Extension au-delà des cavités paranasales Tableau 2 : Classification de Kadish En 1993, Morita et al. ont ajouté un stade supplémentaire permettant de mettre l accent sur le pronostic particulièrement sombre des patients métastatiques 5 (Tableau 3). Classification de Kadisch modifiée par Morita [1993] TYPE A : Limitée aux fosses nasales TYPE B : Fosses nasales et cavités paranasales TYPE C : Extension au-delà des cavités paranasales TYPE D : Patient M+ Tableau 3 : Classification de Kadish modifiée par Morita 53

54 1.2 Classification de Dulguerov En 1992, Dulguerov et al. ont proposé une classification se rapprochant, dans sa forme, de la classification TNM mais prenant en compte les spécificités pronostiques des esthésioneuroblastomes 6 (Tableau 4) depuis évaluée par de nombreux auteurs. Elle est de plus en plus utilisée 7. Classification de Dulguerov [1992] T1 : Cavité nasale excluant le sphénoïde T2 : Cavité nasale étendue au sphénoïde T3 : Extension à l orbite et à l étage antérieur T4 : Extension au cerveau Tableau 4 : Classification de Dulguerov 54

55 2. Mélanome Le problème de la classification des mélanomes muqueux n est pas encore résolu. Les critères pronostiques des mélanomes cutanés tels que le score de Breslow ou l indice de Clark, s ils sont bien définis et bien connus, ne sont d aucune valeur pour les mélanomes muqueux 8. La classification consacrée par l usage (classification de Ballantyne) distingue trois stades 9 : - Stade I : maladie localisée, N0 / M0 - Stade II : N+ / M0 - Stade III : M1 Ce système simple présente l inconvénient de ne pas prendre en compte le degré d invasion en profondeur ni l extension locale. Il donne une place importante à l atteinte ganglionnaire, plutôt inhabituelle dans cette pathologie et dont l impact pronostique n est pas aussi évident que pour le mélanome cutané. Pour palier le problème de l invasion en profondeur dans les stades I, Prasad et al. proposent de distinguer 3 niveaux (Tableau 5) 8. La différence des taux de survie spécifique entre ces différents niveaux est statistiquement significative (p=0,003) 8. 55

56 Stade I Maladie localisée, N0 / M0 Niveau 1 Mélanome in-situ ou micro-invasif Niveau II Invasion de la lamina propria Niveau III Invasion profonde Stade II Atteinte ganglionnaire ; N+ / M0 Stade III Atteinte à Distance ; M1 Tableau 5 : Classification de Ballantyne modifiée par Prasad En réponse au problème de l extension locale, de plus en plus d auteurs définissent les mélanomes muqueux nasosinusiens en couplant la classification de Prasad et la classification TNM de l UICC 3. Cette attitude récente n a pas encore fait preuve de son absolue efficacité en termes de valeur pronostique 10. Conclusion La qualité d une classification est fondamentale pour la prise en charge des cancers, tant dans l intérêt des patients que dans celui des publications scientifiques. La classification des mélanomes muqueux reste à améliorer par des études à venir. 56

57 Références 1. Stoll D, Bebear JP, Truilhe Y, Darrouzet V, David N. Ethmoid adenocarcinomas: retrospective study of 76 patients. Rev Laryngol Otol Rhinol (Bord) 2001; 122: Cantu G, Solero CL, Mariani L, Mattavelli F, Pizzi N, Licitra L. A new classification for malignant tumors involving the anterior skull base. Archives of Otolaryngology- Head & Neck Surgery 1999; 125: LH S, C W. International Union Against Cancer (UICC) TNM Classification Of Malignant Tumors. 6th ed., Kadish S, Goodman M, Wang CC. Olfactory neuroblastoma - clinical analysis of 17 cases. Cancer 1976; 37: Morita A, Ebersold MJ, Olsen KDet al. Esthesioneuroblastoma - prognosis and management. Neurosurgery 1993; 32: Dulguerov P, Calcaterra T. Esthesioneuroblastoma - the ucla experience Laryngoscope 1992; 102: Bachar G, Goldstein DP, Shah Met al. Esthesioneuroblastoma: the princess margaret hospital experience. Head and Neck-Journal for the Sciences and Specialties of the Head and Neck 2008; 30: Prasad ML, Patel SG, Huvos AG, Shah JP, Busam KJ. Primary mucosal melanoma of the head and neck - A proposal for microstaging localized, stage I (Lymph nodenegative) tumors. Cancer 2004; 100:

58 9. Ballanty.Aj. Amlignant melanoma of skin of head and neck - an analysis of 405 cases. American Journal of Surgery 1970; 120:425-&. 10. Moreno MA, Roberts DB, Kupferman MEet al. Mucosal Melanoma of the Nose and Paranasal Sinuses, a Contemporary Experience From The M. D. Anderson Cancer Center. Cancer 2010; 116:

59 - Approche médico-professionnelle - 59

60 Approche médico-professionnelle Le but de ce chapitre n est pas de reprendre, de manière exhaustive, l ensemble des données de la littérature concernant les risques professionnels. Nous nous limiterons aux notions qui nous sont apparues utiles à la pratique quotidienne. Après les avoir exposé, nous aborderons la problématique des maladies professionnelles et les modalités de leur prise en charge. 1. Historique, épidémiologie et législation L exposition aux poussières de bois comme facteur de risque des carcinomes nasosinusiens a été envisagée pour la première fois en 1923 par Moure et Portman 1. Les poussières de bois ont été reconnues comme agents cancérigènes en 1995 par l Agence Internationale de Recherche sur le Cancer et, en 1999, par une directive de l union européenne (Directive 1999/38/CE du Conseil du 29 avril 1999). En France, depuis 1981 (décret n du 4 mai 1981), les cancers primitifs des fosses nasales et des sinus ouvrent droit à une reconnaissance en maladie professionnelle pour les travailleurs du bois, du cuir et les sujets exposés au nickel. Ces facteurs concernent principalement les adénocarcinomes nasosinusiens 2,3. Le risque attribuable à une exposition professionnelle (toutes histologies confondues) est de 33% dans la population européenne alors qu il est de 77% pour les ADK 4. Autrement dit un travailleur 60

61 du bois a 2 fois plus de risque de développer un cancer nasosinusien qu un sujet n ayant jamais travaillé dans le bois, et 13,5 fois plus de risque de développer un ADK. Dans la littérature, le taux de patients présentant un adénocarcinome sinonasal et exposés aux poussières de bois, varie de 12,5% à 96,4%. Il est en général plus élevé dans les populations européennes (en particulier françaises) que dans les autres populations 2. La série du GETTEC, qui regroupait 418 patients traités pour un adénocarcinome nasosinusien dans 11 hôpitaux français, retrouve une exposition professionnelle aux poussières de bois dans 84,7% des cas. 5 Les principales professions exposées seraient les menuisiers, les travailleurs des scieries et les charpentiers. Le risque est faible (RR<1) pour les ouvriers de la sylviculture, du papier ou encore les bûcherons 6. Les modalités d exposition aux poussières de bois ont fait l objet de nombreuses études afin de mieux définir les mesures de prévention à appliquer. Le premier élément à prendre en compte concerne le degré d exposition. Dans une étude de 1995, Demers a classé les patients travailleurs du bois en 3 catégories : exposition faible (<1mg/mm3), moyenne (1-5mg/mm3) et forte (>5mg/mm3). La valeur du risque relatif (RR) de survenue d un ADK chez les travailleurs du bois de sexe masculin passe de 3,1 à 45,5 lorsque l exposition passe de faible à forte. 7 Il n existe pas de modification du RR pour les carcinome épidermoïde 7. Cependant le degré d exposition est réellement difficile à prendre en compte en pratique clinique. Le second élément concerne la durée d exposition professionnelle. Cette dernière, assez facile à définir, s apprécie en nombre d années. Les données de la littérature montrent que le RR de survenue d un ADK chez les travailleurs du bois est de 7,3 avant 5 ans d exposition, de 25,5 après 5 ans et qu il passe à 44,3 après 30 ans. On considère qu avant 20 ans d exposition, le RR pour chaque année écoulée est de 1. Entre 20 et 29 ans, il est de 4,1 enfin après 30 ans il est de 17,4 2. Il faut garder à l esprit que certains patients développent un ADK nasosinusien après quelques années d exposition, parfois même avant 5 ans. La latence d apparition de ces 61

62 tumeurs peut être longue. En moyenne elle est appréciée à 10 ans 2,7. Le dernier élément intervenant dans la carcinogénèse des ADK correspond au type de bois. Les plus travaillés sont les bois durs. Ils appartiennent à la classe des feuillus et sont riches en tanins. Ces études ont permis la mise en place d une législation stricte dans le but de protéger les travailleurs. La directive européenne 1999/38/CE du Conseil du 29 avril 1999, a initié le processus de prévention par l établissement d une valeur seuil d exposition de 5 mg/m 3 pour les poussières de bois. En France, le décret n , du 23 décembre 2003, a fixé une valeur limite égale à 1 mg/m3 applicable au 30 juin La mise en œuvre de cette législation reste délicate du fait de la difficulté de la mesure rigoureuse du degré d exposition. En principe, ces valeurs seuils concernent la fraction conventionnelle inhalable, considérée comme représentative de l exposition, sans que sa définition soit clairement établie. 2. Dépistage Les mesures de dépistage des cancers nasosinusiens chez les travailleurs du bois ne font, à ce jour, l objet d aucune recommandation. De façon surprenante, il semble admis que la pratique d examens d imagerie (TDM ou IRM) au titre du dépistage n est d aucun intérêt 8,9. En revanche, les sociétés savantes de médecine du travail insistent sur l intérêt d informer les professionnels sur les risques encourus et les symptômes inauguraux. Concernant les mesures à mettre en œuvre par les médecins généralistes et les spécialistes ORL, un consensus semble se dégager autour d un dépistage clinique. Il est conseillé une consultation ORL avec nasofibroscopie tous les 2 ans, à débuter 30 ans après le premier contact avec les facteurs carcinogènes, chez les sujets ayant été en contact plus de 12 mois cumulés avec les facteurs carcinogènes ou dont le degré d exposition est supérieur à 1mg/mm3 9,10. 62

63 3. Maladie professionnelle L existence de ces facteurs reconnus permet aux travailleurs exposés de bénéficier d une reconnaissance en maladie professionnelle auprès des caisses d assurance maladie 11. Une maladie est dite professionnelle si elle est la conséquence directe de l'exposition d'un travailleur à un risque physique, chimique ou biologique, ou résulte des conditions dans lesquelles il exerce son activité professionnelle et si elle figure dans un des tableaux du régime général ou agricole de la Sécurité sociale. Toutefois, établir une relation directe de cause à effet entre la maladie d'un travailleur et son activité professionnelle peut s'avérer parfois difficile ; c'est pourquoi la reconnaissance du caractère professionnel d'une maladie résulte : - soit d'une présomption de l'origine professionnelle lorsque le malade remplit toutes les conditions inscrites à l'un des tableaux annexés au livre IV du code de la Sécurité sociale pour les salariés relevant du régime général de la Sécurité sociale ou annexé au livre VII du code rural pour ceux relevant du régime agricole ; - soit de la reconnaissance, par un comité spécialement chargé de ces questions, d'un lien existant entre l'activité professionnelle du travailleur et sa maladie. Pour remplir les critères exigés par un tableau, la maladie doit elle-même être inscrite à ce tableau et les conditions suivantes doivent être réunies : - le délai entre la cessation d'exposition au risque supposé à l'origine de la maladie et la constatation de celle-ci n'excède pas le délai maximal, appelé délai de prise en charge, figurant dans le tableau considéré, 63

64 - la victime a été effectivement exposée à l'agent concerné pendant au moins la durée fixée, par les tableaux qui prévoient une durée minimale d'exposition au risque, - la victime exerce un travail l'exposant habituellement au risque visé par ce tableau, susceptible de causer la maladie ; une liste limitative de ces travaux est précisée pour certains tableaux. Pour les salariés relevant du régime général de la Sécurité sociale, il existe aujourd'hui 112 tableaux annexés au code de la sécurité sociale ; pour ceux relevant du régime agricole, il existe 58 tableaux annexés au livre VII du code rural. Ils concernent trois catégories de maladies professionnelles (art. L du Code de la sécurité sociale) Le tableau 1, page suivante, résume les tableaux des maladies professionnelles intéressant les cancers nasosinusiens. Conclusions L existence de facteurs de risque professionnels fait la particularité de ces cancers et principalement des adénocarcinomes. Si les mesures de prévention professionnelle sont bien définies, elles sont trop récentes pour avoir fait la preuve de leur efficacité. Il nous semble important d établir, dans l avenir, des mesures de dépistage efficaces afin d éviter un diagnostic trop tardif de ces lésions. 64

65 Tableau 37TER Tableau 47B Tableau 36C Tableau 10TER Régime général Régime général Régime agricole Régime général Désignation des maladies Cancer primitif de l'ethmoïde et des sinus de la face. Cancer primitif : carcinome des fosses nasales, de l'ethmoïde et des autres sinus de la face. Cancer primitif des fosses nasales, de l ethmoïde et des sinus de la face (sinus maxillaire, frontal, sphénoïdal et sinus accessoire). Cancer des cavités nasales. Liste limitative des travaux susceptibles de provoquer ces maladies Opérations de grillage de mattes de nickel. Travaux exposant à l'inhalation des poussières de bois, notamment : - Travaux d'usinage des bois tels que sciage, fraisage, rabotage, perçage et ponçage ; - Travaux effectués dans les locaux où sont usinés les bois. Travaux exposant à l inhalation des poussières de bois : travaux d usinage des bois, tels que sciage, fraisage, rabotage, perçage et ponçage ; travaux effectués dans les locaux où sont usinés les bois. - Fabrication, manipulation et conditionnement de l'acide chromique, des chromates et bichromates alcalins; - Fabrication du chromate de zinc. Délai de prise en charge 40 ans 40 ans (sous réserve d'une durée d'exposition de 5 ans). 40 ans 30 ans (sous réserve d'une durée d'exposition de 10 ans) Tableau 1 : Résumé des tableaux des maladies professionnelles concernant les cancers nasosinusiens. 65

66 Références 1. Moure E, Portman G. Adénocarcinome de l ethmoïde. Rev Laryngol Otol Rhinol 1923; 44: Roux FX, Behm E, Page P, Laccourreye O, Pages JC, Brasnu D. Adenocarcinomas of the ethmoid sinuses. Epidemiological data. Ann Otolaryngol Chir Cervicofac 2002; 119: de Gabory L, Maunoury A, Maurice-Tison Set al. Long-Term Single-Center Results of Management of Ethmoid Adenocarcinoma: 95 Patients over 28 Years. Annals of Surgical Oncology 2010; 17: 't Mannetje A, Kogevinas M, Luce Det al. Sinonasal cancer, occupation, and tobacco smoking in European women and men. Am J Ind Med 1999; 36: Choussy O, Ferron C, Vedrine POet al. Adenocarcinoma of Ethmoid: A GETTEC Retrospective Multicenter Study of 418 Cases. Laryngoscope 2008; 118: Roux FX, Brasnu D. Ethmoidal tumors - Introduction. Neurochirurgie 1997; 43: Demers PA, Kogevinas M, Boffetta Pet al. Wood dust and sinonasal cancer - pooled reanalysis of 12 case-control studies. American Journal of Industrial Medicine 1995; 28: Leroyer A, Fontaine B, Beneu Aet al. Etablissement d'une cohorte de salariés exposés aux poussières de bois et mise en place d'un suivi médical.,

67 9. De Gabory L, Conso F, Barry B, Stoll D. Carcinogenesis of the ethmoidal adenocarcinoma due to wood dust. Rev Laryngol Otol Rhinol (Bord) 2009; 130: Conso F. Recommandation pour le suivi médical des travailleurs exposés au risque cancérigène des poussières de bois.: Société Française de Médecine du Travail. 11. INRS. Institut National de Recherche et de Sécurité pour la prévention des accidents du travail et des maladies professionnelles

68 - Nouveaux concepts - 68

69 Nouveaux concepts Le but de ce chapitre n est pas de présenter l anatomie du massif facial de manière académique ni de reprendre les bases de la physiopathologie des cancers primitifs des fosses nasales maintes fois exposées. Notre propos sera d insister sur des concepts récents mis en lumière par deux nouvelles techniques de prise en charge (imagerie et chirurgie endoscopique) des cancers nasosinusiens et, plus particulièrement, des adénocarcinomes chez les travailleurs du bois. Ces données sont le résultat d études parues dans la littérature en 2007 et Jankowski et al. au CHU de Nancy ont rapporté leur expérience à propos de 20 cas d adénocarcinomes nasosinusiens chez des travailleurs du bois opérés par voie endoscopique 1. Leur travail concerne l origine anatomique de ces cancers qui était classiquement rattachés à l ethmoïde. Il 69

70 semble que cette notion soit obsolète et que les adénocarcinomes nasosinusiens des travailleurs du bois prennent naissance au niveau de la fente olfactive. Les conclusions de leurs travaux de 2007 basées sur des constatations per-opératoires ont été confirmées par une étude radiologique menée sur 27 scanners du massif facial et parue en La fente olfactive Elle est définie comme une chambre étroite située à la partie toute supérieure de la fosse nasale dans laquelle elle s ouvre en avant et en bas. Ses parois latérales sont constituées en dehors par le mur latéral de l ethmoïde et en dedans par le septum nasal (Figure 1). Sa paroi supérieure est formée d avant en arrière par les os propres du nez, l os frontal, la lame criblée de l ethmoïde et la partie antérieure du toit du sphénoïde. Sa paroi postérieure correspond à la paroi antérieure du sinus sphénoïdal (Figure 2). Toit de l ethmoïde Lame des cornets Fente olfactive Orifice inférieur de la fente olfactive Lame criblée Septum nasal (lame perpendiculaire de l ethmoïde) Cornet moyen Figure 1 : Rapports radio-anatomiques de la fente olfactive 70

71 Lame criblée Paroi antérieure du sinus sphénoïdal Os frontal Os propre Figure 2 : Rapports radio-anatomiques de la partie supérieure et postérieure de la fente olfactive Le mur latéral de l ethmoïde est constitué en haut par la lame des cornets et en bas par le cornet moyen. Il sépare la fente olfactive de l ethmoïde (Figure 1). Les cellules ethmoïdales au contact de ce mur sont appelées cellules médiales et celles au contact de la lame papyracée de l orbite sont appelées cellules latérales. Technique opératoire La technique opératoire utilisée par les auteurs était très systématisée et avait pour but de définir le ou les sites d implantation de la tumeur. 71

72 Pour cela, ils ont décrit un certain nombre d étapes : 1. Debulking de la tumeur permettant l exposition du cornet moyen 2. Dissection de la lame papyracée après une méatotomie moyenne et une ethmoïdectomie totale d avant en arrière et de bas en haut 3. Résection du cornet moyen laissant en place la lame des cornets 4. Dissection du toit de l ethmoïde d avant en arrière, depuis l ostium du sinus frontal jusqu au sinus sphénoïdal qui est ouvert, et de dehors en dedans depuis la lame papyracée jusqu à la lame des cornets 5. Dissection de la muqueuse septale de bas en haut dans le plan sous-périchondral puis sous-périosté en plaçant les incisions muqueuses un centimètre en dessous, en avant et en arrière de la masse tumorale 6. Dissection de la lame criblée d avant en arrière après avoir incisé la muqueuse de cette région en regard de l os frontal et de dehors en dedans après avoir fracturé la lame des cornets jusqu à rejoindre la dissection de la muqueuse septale. Les filets nerveux olfactifs sont sectionnés pendant cette étape. La fente olfactive peut alors être enlevée dans sa totalité. Grâce à cette technique très systématisée et reproductible les auteurs ont constaté que l origine de la tumeur était toujours située au niveau de la fente olfactive. Autre constat : la tumeur était pédiculée et refoulait, sans les envahir, les structures avec lesquelles elle entrait en contact en dehors de sa zone d implantation. L extension tumorale se faisait vers le nasopharynx dans 5 cas, le vestibule dans 2 cas, le sinus maxillaire via son ostium principal dans 2 cas. La lésion était strictement limitée à la fente olfactive dans 3 cas. 72

73 Site d implantation tumorale et atteinte ethmoïdale Le site d implantation tumorale correspondait toujours à une ou plusieurs parois de la fente olfactive dans leurs 20 cas opérés. Il s agissait du septum nasal, de la paroi antérieur du sphénoïde, de la lame des cornets et de la lame criblée (Figure 1 et Figure 2). L ethmoïde était le plus souvent refoulé vers l orbite par la masse tumorale et n était le siège d une extension tumorale vraie que pour huit patients. Parmi eux, un seul cas, se présentait avec une atteinte du toit de l ethmoïde alors que la muqueuse de la lame criblée était, quant à elle, envahie dans quatorze cas. Pour les auteurs la proximité de la lésion avec la lame criblée doit être prise en considération lors du geste chirurgical. Selon eux, ce paramètre explique probablement la fréquence des récidives des ADK du fait d une chirurgie initiale focalisée sur l ethmoïde et non la fente olfactive. Un autre élément intéressant ressortant de cette étude est la résistance importante du périchondre/périoste septal. Cette barrière anatomique n était franchie par la tumeur que dans un cas de leur série. En-dehors des 5 cas où une résection septale a été pratiquée, la dissection de la muqueuse septale a toujours pu se faire dans le plan sous-périchondral et sous-périosté. Confirmation par la radiologie La comparaison de mesures faites à partir de 27 scanners préopératoires de patients porteurs d un adénocarcinome avec celles faites à partir de 30 scanners de patients atteints de polypose nasosinusienne et de 33 scanners normaux, a permis de confirmer leurs résultats. En effet, dans cette étude parue en 2009, l équipe de Nancy rapporte, en comparaison aux groupes contrôles, que chez les sujets atteints d un adénocarcinome: - Le septum nasal dépassait plus la ligne médiane vers le côté sain (p<0,001) 73

74 - La fente olfactive était significativement plus large (p<0,001) - Le labyrinthe ethmoïdal était plus étroit (p<0,001) - L angle mesuré entre la lame des cornets et la verticale était plus ouvert (p<0,001) Le processus tumoral occupait donc dans ces 27 cas la fente olfactive dont les parois apparaissaient comme soufflées par la tumeur. Conclusion Il ressort de ces études que la chirurgie endoscopique endonasale a permis d obtenir des informations sur l origine exacte des adénocarcinomes liés au travail du bois. Ces données qui demandent à être confirmées par d autres études, pourraient permettre de mieux cibler le geste chirurgical et de diminuer le taux de récidives locales. Il s agit là d une avancée importante dans la prise en charge de ces tumeurs. On peut penser que, si ces cancers professionnels prennent naissance au niveau de la fente olfactive dont l accès est facile par les fosses nasales, le dépistage des ADK chez les travailleurs du bois par l examen à l optique ou par la nasofibroscopie peut être sérieusement envisagé comme une mesure intéressante 3. 74

75 Références 1. Jankowski R, Georgel T, Vignaud JMet al. Endoscopic surgery reveals that woodworkers' adenocarcinomas originate in the olfactory cleft. Rhinology 2007; 45: Georgel T, Jankowski R, Henrot Pet al. CT Assessment of Woodworkers' Nasal Adenocarcinomas Confirms the Origin in the Olfactory Cleft. American Journal of Neuroradiology 2009; 30: de Gabory L, Maunoury A, Maurice-Tison Set al. Long-Term Single-Center Results of Management of Ethmoid Adenocarcinoma: 95 Patients over 28 Years. Annals of Surgical Oncology 2010; 17:

76 2ème Partie - Les Séries - 76

77 - Carcinomes épidermoïdes - Introduction Matériel et méthode Résultats Discussion Conclusion Références 77

78 Carcinomes épidermoïdes Introduction Les carcinomes épidermoïdes nasosinusiens sont le plus souvent des tumeurs agressives associées à des récidives fréquentes et à une importante mortalité. S ils représentent 35 à 75% des cancers du massif facial, ils n en demeurent pas moins rares en valeur absolue 1,2. A cet égard, de nombreux travaux regroupent des tumeurs d histologies différentes afin de présenter des séries plus importantes 1-3. Si cette stratégie permet une meilleure significativité des résultats, elle expose au risque de voir disparaitre certaines caractéristiques liées à un type tumoral précis. Le but de notre étude était d analyser statistiquement les caractéristiques épidémiologiques, cliniques, histologiques et thérapeutiques de notre série de carcinomes épidermoïdes ainsi que l incidence de ces facteurs en termes de survie globale et de survie sans récidive. 78

79 Matériel et méthode Il s agit d une étude rétrospective portant sur 33 patients pris en charge dans notre institution pour un carcinome épidermoïde des fosses nasales et des sinus entre juillet 1995 et juillet Les données épidémiologiques, cliniques et paracliniques, l histologie, les modalités thérapeutiques et l évolution de ces patients ont été étudiées. Afin de rendre la série homogène, la classification TNM UICC 2002 a été appliquée à tous les patients 4. La base de donnée a été crée sur logiciel FileMaker Pro (version 5 ; Microsoft Corp.Ltd, Redmond, USA). L étude statistique des survies globale et sans récidive a été réalisée selon la méthode de Kaplan-Meyer. La recherche des facteurs pronostiques a été effectuée par le test du Log Rank. Toutes les analyses statistiques ont été menées à l aide du logiciel R 2.0. Résultats Données épidémiologiques Il s agissait de 6 femmes (18,2%) et 27 hommes (81,8%) soit un sex-ratio de 4,5. L âge moyen au moment du diagnostic était de 64,7 ans (39 ans - 84 ans). La tumeur était latéralisée à droite dans 12 cas (36,4%) à gauche dans 14 cas (42,4%) et de localisation médiane dans 7 cas (21,2%). L intoxication tabagique était retrouvée comme facteur de risque chez 24 patients (72,7%) avec une consommation moyenne de 37 paquets années (PA) (4 PA - 180PA). Le suivi moyen était de 33,5 mois (0 mois et 99 mois). 79

80 Clinique Les signes initiaux étaient unilatéraux dans l immense majorité des cas (87,8%). Les plus fréquemment retrouvés étaient l obstruction nasale (67,8%), les épistaxis (60,7%) et l existence d un bourgeon tumoral visible (53,5%). Les autres symptômes retrouvés étaient des algies (39,2%), une rhinorrhée (35,7%), des signes ophtalmologiques (17,8%), une atteinte cutanée (17,8%), des signes neurologiques (10,7%), une adénopathie homolatérale (3,5%). Localisation, extension et classification TNM Le bilan initial comprenait dans tous les cas : - un scanner du massif facial avec injection de produit de contraste iodé dans le cadre du bilan d extension locale - un scanner cervico-thoracique injecté dans le cadre du bilan d extension régionale et à distance Une IRM du massif facial a complété ce bilan chez 28 patients (84,8%). L analyse de l imagerie a permis d étudier les localisations tumorales, leurs modes d extension et définir leurs stades 4. Les localisations tumorales se répartissaient comme suit : sinus maxillaire 27,2% (n= 9), fosses nasales 27,2% (n= 9), infrastructure du maxillaire 21,3% (n= 7), septum nasal 18,2% (n= 6), sphénoïde et ethmoïde 6,1% (n=2). Il existait une atteinte de structures clés telles que l orbite dans 24,2% des cas (n=8), la fosse infra-temporale dans 18,2% (n=6), la base du crâne dans 9,1% cas (n=3), la peau dans 9,1% 80

81 (n=3), le palais dur dans 9,1% (n=3), le sinus caverneux dans 3% (n=1) et le sphénoïde dans 6% (n=2). La tumeur était classée T1 dans 18,3% des cas, T2 dans 27,2%, T3 dans 6% et T4 dans 48,5%. Parmi les T4 il existait 56% de T4a et 44% de T4b. Deux patients (6%), classés T4bN1M0 et T4bN2cM0, se sont présentés avec un statut ganglionnaire positif d emblée. Il n existait aucun patient métastatique au moment du diagnostic. Un patient classé T1N0M0 présentait un adénocarcinome primitif pulmonaire synchrone (documenté histologiquement). Données histologiques Sur nos 33 cas de carcinomes épidermoïdes histologiquement prouvés, le sous-type exact n était précisé que pour 22 d entre eux (66,6%). Il s agissait de carcinomes épidermoïdes kératinisant dans 16 cas (72,7%) subdivisés en carcinomes épidermoïdes bien différenciés dans 37,5% (n= 6), moyennement différenciés dans 25% (n= 4) et peu différenciés dans 37,5% (n= 6). Deux variantes particulières ont été notées : un carcinome épidermoïde verruqueux dans 4 cas (18,2%) et un carcinome épidermoïde basaloïde dans 2 (9,1%). Dans cinq cas (15,2%) existait une lésion précurseur de carcinome épidermoïde de type papillome inversé. Un seul patient, avait été opéré d un papillome inversé bénin quatre ans auparavant. Dans les 4 autres cas le papillome inversé était synchrone du carcinome. Modalités thérapeutiques Le traitement initial variait selon 6 modalités : - Chirurgie seule : 21,2% (n=7) - Chirurgie suivie de radiothérapie : 24,3% (n=8) - Chirurgie suivie de radio-chimiothérapie : 9% (n=3) - Radio-chimiothérapie concomitante : 39,5% (n=13) 81

82 - Chimiothérapie seule : 3% (n=1) - Radiothérapie seule : 3% (n=1) pour un patient de 84 ans porteur d une lésion classée T4aN0M0 (3%) Au total 18 patients (54,5%) ont été opérés avec. Les modalités de la chirurgie en fonction du statut tumoral sont indiquées dans le Tableau 1. Quinze patients n ont pas été opérés. T1 T2 T3 T4a T4b Voie cranio-faciale Voie trans-faciale Voie de dégloving Voie endonasale Voie endobuccale Tableau 1 : Voie d abord de la chirurgie initiale en fonction du statut tumoral des carcinomes épidermoïdes. Concernant la radiothérapie il s agissait d un protocole non fractionné délivrant, sur le site tumoral et les premiers relais ganglionnaires, une dose variant de 45 à 70 Gy. 82

83 Taux desurvie Récidive et survies à 1an, 5 ans et 10 ans Les taux de survie sans récidive à 1 an, 5 ans et 10 ans étaient respectivement de 58,5%, 46,1% et 46,1% (Figure 1) Intervalle de confiance à 95% Courbe de Survie Durée de suivi en mois Figure 1 : Survie sans récidive des carcinomes épidermoïdes. 83

84 Taux de survie Les taux de survie globale à 1 an, 5 ans et 10 ans étaient respectivement de 70,3%, 40% et 40% (Figure 2) Intervalle de confiance à 95% Courbe de Survie Durée de suivi en mois Figure 2 : Survie globale des carcinomes épidermoïdes. 84

85 Au total quatorze échecs de traitement (42,4%) ont été observés. Parmi eux, six patients, (18,8% de l ensemble des patients) étaient en poursuite évolutive à l issue du traitement initial (un T3N0M0, un T4aN0M0, un T4aN1M0, deux T4bN0M0 et un T4bN2cM0). Les huit autres patients ont récidivé. Ils étaient classés T1 dans 2 cas, T2 dans 2 cas, T4a dans 3 cas et T4b dans 1 cas. La médiane de survenue de la récidive était de 52,4 mois. Un patient a été perdu de vue après un suivi de 15 mois au terme duquel il était classé vivant et contrôlé. Il s agissait de récidives locales dans 5 cas (62,5%) et régionales (ganglionnaires) dans trois cas (37,5%). Nos résultats en termes de survenue de récidive locale, loco-régionale ou à distance en fonction de la localisation tumorale, du statut TNM et du traitement initial sont repris dans le Tableau 2. Les patients en poursuite évolutive ont été traités par une chimiothérapie dans un cas (16,7%) et par des soins de support dans 5 cas (83,3%). Les patients en récidive ont été traités par une reprise chirurgicale dans 2 cas (25%), un par voie trans-faciale et un par voie cervicale. Les 6 autres patients ont été traités par une radio-chimiothérapie concomitante dans 12,5% des cas (n=1), une chimiothérapie dans 25% (n=2), une radiothérapie seule sur les aires ganglionnaires cervicales dans 12,5% (n=1) et par des soins de support dans 37,5% (n=3). Au total 14 des 33 patients sont décédés (42,4%) de leur pathologie cancéreuse (un T1, un T2, un T3, six T4a, cinq T4b). Un autre patient, classé T2, est décédé d un trouble du rythme cardiaque en post opératoire (défaillance de pacemaker). Aucun décès n a été à déplorer chez les patients ayant passé les 60 mois de survie. 85

86 Localisation Sinus maxillaire Fosse nasale Infrastructure du maxillaire Septum nasal Ethmoïde Sphénoïde Statut T Traitement initial Nombre total de patient Récidive locale Récidive locorégionale Récidive à distance T2 Chir + RT T4a Chir + RT RT + CT RT seule T4b RT + CT CT seule 1 1* 0 0 T1 Chir + RTCT T2 Chir seule Chir + RT T3 Chir + RT RT + CT 1 1* 0 0 T4a Chir + RTCT RT + CT 1 1* 0 0 T4b RT+CT 2 1* 0 0 T2 Chir + RT Chir + RTCT RT + CT T4a RT + CT 1 1* 0 0 T4b Chir seule RT + CT 1 1* 0 0 T1 Chir seule Chir + RT T2 Chir + RT T2 Chir seule T4b RT + CT Tableau 2 : Survenue de récidives locales, de récidives loco-régionales et de récidives à distance en fonction de la localisation, du statut TNM et des modalités du traitement initial : chirurgie suivie de radiothérapie (Chir+RT), chirurgie suivie de radio-chimiothérapie concomitante (Chir + RTCT), chirurgie seule (Chir seule), radio-chimiothérapie concomitante (RT+CT), chimiothérapie seule (CT seule) et radiothérapie seule (RT seule). 86

87 Taux de survie Facteurs influençant la survie globale et la survie sans récidive Les patients présentant une tumeur classée T1 ou T2 avaient une meilleure survie globale que les patients porteurs d une lésion classée T3 ou T4 (p=0,011 ; Figure 3). Durée de suivi en mois Figure 3 : Survie globale des carcinomes épidermoïdes en fonction du statut TNM (classification UICC 2002). 87

88 Les taux de survie globale à 1 an, 5 ans et 10 ans en fonction du stade TNM sont présentés dans le Tableau 3. Il n existait pas de différence significative entre les différents stades tumoraux en termes de survie sans récidive. Survie globale Survie globale Survie globale à 12 mois à 60 mois à 120 mois T1 - T2 100% IC95% : [NA - NA] 75% IC95% : [ ] 75% IC95% : [ ] T3 - T4 100% IC95% : [NA - NA] 100% IC95% : [NA - NA] 50% IC95% : [ ] Tableau 3 : Taux de survie globale des carcinomes épidermoïdes en fonction du statut TNM (classification UICC 2002) (IC95% : intervalle de confiance à 95% ; NA : non available) 88

89 Taux de survie La survie globale était significativement influencée par l atteinte des structures clés (base du crâne, dure mère, encéphale, orbite, sinus caverneux, fosse infra-temporale, peau) (p=0,049 ; Figure 4). Durée de suivi en mois Figure 4 : Survie globale des carcinomes épidermoïdes en fonction de l atteinte des structures anatomiques clés. 89

90 Les taux de survie globale à 1 an, 5 ans et 10 ans en fonction de l atteinte des structures clés sont présentés dans le Tableau 4. Ce facteur n influençait pas la survie sans récidive. Survie globale Survie globale Survie globale à 12 mois à 60 mois à 120 mois Structures clés non atteintes 79% IC95% : [ ] 71.8% IC95% : [ ] 71.8% IC95% : [ ] Structures clés 62.7% 21.5% 21.5% atteintes IC95% : [ ] IC95% : [8-57.6] IC95% : [8-57.6] Tableau 4 : Taux de survie globale des carcinomes épidermoïdes en fonction de l atteinte des structures anatomiques clés (IC95% : intervalle de confiance à 95%). 90

91 Taux de survie La chirurgie suivie de radiothérapie permettait d obtenir de meilleures survies globale (p=0,012) et sans récidive (p=0,028) que les autres modalités thérapeutiques (Figures 5 et 6). Durée de suivi en mois Figure 5 : Survie sans récidive des carcinomes épidermoïdes en fonction des modalités thérapeutiques chirurgie puis radiothérapie versus autres modalités thérapeutiques. 91

92 Taux de survie Durée de suivi en mois Figure 6 : Survie globale des carcinomes épidermoïdes en fonction des modalités thérapeutiques : chirurgie puis radiothérapie versus autres modalités (chirurgie seule, radio-chimiothérapie concomitante). 92

93 Les taux de survie globale et de survie sans récidive à 1 an, 5 ans et 10 ans en fonction des modalités thérapeutiques sont présentés dans le Tableau 5 et le Tableau 6. Survie sans récidive Survie sans récidive Survie sans récidive à 12 mois à 60 mois à 120 mois Chirurgie puis Radiothérapie 88.9% IC95% : [ ] 88.9% IC95% : [ ] 88.9% IC95% : [ ] Autres modalités 42.8% IC95% : [ ] 25.7% IC95% : [ ] 25.7% IC95% : [ ] Tableau 5 : Taux de survie sans récidive des carcinomes épidermoïdes traités par chirurgie puis radiothérapie et des carcinomes épidermoïdes traités par d autres modalités. (IC95% : intervalle de confiance à 95%). Survie globale Survie globale Survie globale à 12 mois à 60 mois à 120 mois Chirurgie puis Radiothérapie 100% IC95% : [NA - NA] 90% IC95% : [ ] 90% IC95% : [ ] Autres modalités 55.6% IC95% : [ ] 20.5% IC95% : [ ] 20.5% IC95% : [ ] Tableau 6 : Taux de survie globale des carcinomes épidermoïdes traités par chirurgie puis radiothérapie et des carcinomes épidermoïdes traités par d autres modalités. 93 (IC95% : intervalle de confiance à 95% ; NA : non available).

94 Taux de survie Taux de survie La chirurgie suivie de radiothérapie permettait d obtenir une meilleure survie sans récidive (p=0,049) que la chirurgie seule (Figure 7). Durée de suivi en mois Figure 7 : Survie sans récidive des Durée carcinomes de suivi en épidermoïdes mois en fonction des modalités thérapeutiques : chirurgie puis radiothérapie versus chirurgie seule. 94

95 Les taux de survie sans récidive à 1 an, 5 ans et 10 ans en fonction des modalités thérapeutique chirurgie suivie de radiothérapie versus chirurgie seule sont présentés dans le Tableau 7. Ce facteur n influençait pas la survie globale. Survie sans récidive Survie sans récidive Survie sans récidive à 12 mois à 60 mois à 120 mois Chirurgie puis Radiothérapie 88.9% IC95% : [ ] 88.9% IC95% : [ ] 88.9% IC95% : [ ] Chirurgie seule 60% IC95% : [ ] 30% IC95% : [ ] 30% IC95% : [ ] Tableau 7 : Taux de survie sans récidive des carcinomes épidermoïdes traités par chirurgie puis radiothérapie et des carcinomes épidermoïdes traités par chirurgie seule. (IC95% : intervalle de confiance à 95%). Le sexe, l âge, le côté de la lésion, l exposition à des facteurs de risque et le sous-type histologique ont fait l objet d une étude univariée et n apparaissaient pas comme influençant la survie. 95

96 Discussion Concernant les données épidémiologiques L existence de facteur de risque intervenant dans la carcinogenèse de ces tumeurs est un élément bien connu. Le premier facteur impliqué est l intoxication tabagique comme pour tous les carcinomes épidermoïdes de la sphère ORL 5-7. Les fumeurs ont un risque 2 à 3 fois supérieur de développer un carcinome épidermoïde nasosinusien. Il semblerait par ailleurs que le risque diminue chez les sujets ayant stoppé leur intoxication depuis longtemps sans qu une durée soit établie 5-7. D autres facteurs sont impliqués dans la genèse des carcinomes nasosinusiens de façon plus globale sans spécificité pour les carcinomes épidermoïdes. Trois ouvrent des droits en reconnaissance dans le cadre des maladies professionnelles en France. Il s agit de l exposition aux poussières de bois, aux tannins du cuir et au nickel Ces facteurs influent sur la survenue du cancer mais ne semble pas intervenir dans leur pronostic. Il n existait aucune différence de survie entre les groupes exposés et non exposés dans notre étude. L âge, le sex-ratio et la latéralisation de la tumeur sont, dans notre série, tout à fait superposables aux données de la littérature 1,3,12,13 (Tableau 8). On ne reconnait pas, à ces éléments, de valeur pronostique pour les carcinomes épidermoïdes. 96

97 Auteurs Patients (Nbre) Hommes (Nbre) Femmes (Nbre) Sex-ratio Extrêmes (ans) Âge moy (ans) Tiwari et al. (2000) , Grau et al. (2001) 315(126) , Myers et al. (2002) 141(73) , McKay e al. (2007) , ,6 Notre série , Tableau 8 : Carcinomes épidermoïdes distribution des sexes et des âges des différentes études. Concernant la clinique Tableau 8 : Carcinomes épidermoïdes L unilatéralité des distribution symptômes des sexes est un et des élément âges des récurrent différentes dans études. la littérature 2,14. Les pourcentages des différents signes cliniques sont conformes aux données publiées où l on retrouve que l obstruction nasale, les épistaxis et l existence d un bourgeon tumoral sont les plus fréquents 1,12,15. Cependant il est clairement établi dans la littérature que ces tumeurs restent longtemps pauci-symptomatiques voire asymptomatique rendant tardif le diagnostic 16. Concernant la localisation, l extension et la classification TNM La localisation initiale de la tumeur est un facteur pronostique rapporté dans la littérature que nous n avons pas mis en évidence dans notre série 12. L atteinte des structures anatomiques à risque est un facteur influençant la survie globale dans notre étude tout comme dans la littérature 16. Ces régions font l objet d un relatif consensus, il s agit de l étage antérieur et plus particulièrement la dure-mère et l encéphale, mais aussi du 97

98 fond du cône orbitaire, du sinus caverneux, de la fosse infra-temporale (d autant plus qu il existe une lyse des apophyses ptérygoïdes). La plupart des auteurs préconisent de prendre en compte l extension tumorale à ce niveau dans le choix des modalités thérapeutiques 12. McKay et al. dans leur étude de 2007 rapportent cependant des survies prolongées après un traitement multimodal associant chirurgie et radiothérapie ou radio-chimiothérapie pour ces tumeurs évoluées et recommandent ce type de traitement 13. Le diagnostic habituellement tardif explique la fréquence des tumeurs de stade déjà avancé (T3 et T4) rapportées dans la littérature 1,17. Notre série retrouve près de 50% de T4. Le statut tumoral est un facteur pronostique influençant la survie dans notre étude. Les tumeurs classées T3 et T4 ont un pronostic significativement moins bon que celles classées T1 et T2. Ce résultat est logiquement retrouvé dans la littérature 2,18. L envahissement ganglionnaire lors du diagnostic concerne 5 à 20% des cas rapportés. Dans notre série il représente 6%. Myers et al. retrouvent 6 patients (8,6%) présentant des métastases ganglionnaires sur 73 carcinomes épidermoïdes nasosinusiens pris en charge à l université du Michigan 1. Tiwari et al. retrouvent un taux de métastases ganglionnaires de 4,1% mais leur série ne comportait que 73% de carcinomes épidermoïdes 12. Le drainage lymphatique des fosses nasales a fait l objet d études. Il semble que les aires ganglionnaires rétro pharyngées, sous maxillaires et sous digastriques soient les territoires privilégiés 19,20. Les métastases à distance sont rares dans ce type histologique et dans cette localisation. Elles sont, au même titre que l envahissement ganglionnaire, rapportées comme étant de mauvais pronostic 1,12. Du fait d un nombre probablement insuffisant de patients métastatiques dans notre série, il ne nous a pas été possible de mettre en évidence l influence de ces facteurs. Concernant l histologie 98

99 Nous n avons mis en évidence aucune différence en termes de survies attribuable à un soustype histologique. Il apparait cependant dans la littérature que le sous-type basaloïde est plus agressif 21,22. Cinq patients présentaient une association carcinome épidermoïde / papillome inversé. Cette notion est classiquement retrouvée dans la littérature qu il s agisse de carcinome synchrones ou métachrones 23,24. L antériorité d un papillome inversé n a été retrouvée que pour un seul de nos patients. Les autres présentaient d emblée un carcinome épidermoïde associé à leur papillome inversé. La coxistence de ses lésions n influençait pas la survie dans notre étude. Les données de la littérature sont en accord avec cette conslusion 23,24. Concernant les modalités thérapeutiques La chirurgie suivie de radiothérapie est le traitement de référence des carcinomes épidermoïdes nasosinusiens selon de nombreux auteurs 1,2,17. Notre étude confirme le bienfondé de cette attitude. La chirurgie suivie de radiothérapie permet d obtenir une meilleure survie sans récidive et une meilleure survie globale que toute autre modalité thérapeutique (chirurgie seule, radio-chimiothérapie, chimiothérapie seule et radiothérapie seule). Toutefois le statut des patients opérés était évidemment moindre que celui des patients relevant d une thérapeutique non chirurgicale. Cela représente un biais indiscutable quant à l analyse des survies globale et sans récidive. En revanche, les mêmes comparaisons établies entre patients relevant d une chirurgie seule et ceux relevant d une chirurgie suivie de radiothérapie montrait un bénéfice indiscutable de la radiothérapie et ce, malgré des stades initiaux plus avancés. De fait le bénéfice de la radiothérapie adjuvante apparait comme évident. Les voies d abord chirurgicales qui sont rapportées dans le tableau 1 sont les voies classiques de la chirurgie du massif facial. La voie crânio-faciale correspond à une voie mixte ORL et 99

100 neurochirurgicale. Il s agissait dans tous des cas d une voie sous frontale décrite initialement par Malecki en 1959 et développée par Roux 25. Elle autorise l exérèse de toutes les tumeurs de l ethmoïde, même les plus évoluées (envahissement endocrânien). Sa morbidité reste cependant non négligeable. Ce que nous avons appelé voie transfaciale correspond à l abord para-latéro-nasal (PLN) décrit par Moure et Sebileau en Enfin, la voie de degloving est un abord dont les incisions sont combinées (incisions circulaires endonasales et incision sous labiale vestibulaire supérieure) 27. L intérêt de cette technique réside dans l absence de cicatrice visible. Ces 2 voies d abord permettent l exérèse des lésions assez évoluées. Elles ne s adressent cependant pas aux tumeurs étendues sinus frontal ou aux structures de l étage antérieur 27,28. L essor de la chirurgie endonasale exclusive pour la prise en charge des cancers nasosinusiens a fait l objet de nombreuses publications Les auteurs insistent sur le caractère sélectionné de ces patients. Dans notre série la voie endoscopique endonasale stricte a été réservée à de lésions classées T1 ou T2. Aucun décès n a été déploré dans ce groupe. Deux récidives ont été observées dont une reprise par voie endoscopique endonasale. En dehors de ces tumeurs limitées, la chirurgie par voie transfaciale et crânio-faciale est restée la règle dans notre institution. De nombreux auteurs partagent notre prudence 31,34,35. Shipchandler et al. rapportent des résultats semblant intéressants en associant l abord endoscopique à un abord neurochirurgical 36. Si les modalités de la radiothérapie n influencent pas la survie en revanche les techniques conformationnelles (radiothérapie conformationnelle avec modulation d intensité - RCMI) permettent de diminuer significativement les effets secondaires de ces traitements

101 Concernant la survie sans récidive et la survie globale Les plus fréquentes des récidives sont locales et dans une moindre mesure régionales. Dans le cas des carcinomes de l infrastructure du maxillaire, les récidives sont le plus souvent de siège postérieur, envahissant la fosse ptérygo-maxillaire, amenant certains auteurs à élargir leur geste d exérèse initial à ce niveau 12,37. En revanche les évolutions métastatiques sont beaucoup plus rares 12. Nos résultats en termes de récidives sont conformes à ces données. La plupart des auteurs actuels préconisent de traiter les aires ganglionnaires par une radiothérapie prophylactique de 50 Gy chez les patients N0 cliniques, et ce d autant que la tumeur présente un stade tumoral élevé (T3 ou T4) 18,20,38,39. Cette attitude nous parait tout à fait légitime. Nos résultats en termes de survie globale et sans récidives sont conformes à ceux de la littérature 1,3,13,36 (Tableaux 9). Auteurs Patients SSR SG Taux de (Nbre) à 5 ans à 5 ans RT adj Grau et al. (2001) 315(126) 40% 29% 35% Myers et al. (2002) 141(73) - 52% 48% Shipchandler et al.(2005) 11 91% 91% 64% McKay et al. (2007) 30-21,2% 76% Notre série 33 46,1% 40% 44% Tableau 9 : Survies sans récidives (SSR) et survies globales (SG) à 5 ans des patients des différentes études retenues. Le pourcentage de patients traités par chirurgie et radiothérapie adjuvante est précisé. 101

102 Conclusion Il ressort de cette étude que les carcinomes épidermoïdes nasosinusiens sont des tumeurs agressives dont le pronostic reste sombre. Nos résultats confirment que les principaux facteurs pronostiques sont le stade tumoral, l atteinte de structures clés et les modalités thérapeutiques. La chirurgie doit être envisagée dès que possible, suivie d une radiothérapie incluant les premiers relais ganglionnaires de manière systématique. Le diagnostic précoce de ces tumeurs reste être une priorité. Références 1. Myers LL, Nussenbaum B, Bradford CR, Teknos TN, Esclamado RM, Wolf GT. Paranasal sinus malignancies: An 18-year single institution experience. Laryngoscope 2002; 112: Katz TS, Mendenhall WM, Morris CG, Amdur RJ, Hinerman RW, Villaret DB. Malignant tumors of the nasal cavity and paranasal sinuses. Head and Neck-Journal for the Sciences and Specialties of the Head and Neck 2002; 24: Grau C, Jakobsen MH, Harbo Get al. Sino-nasal cancer in Denmark A nationwide survey. Acta Oncologica 2001; 40: LH S, C W. International Union Against Cancer (UICC) TNM Classification Of Malignant Tumors. 6th ed., Hayes RB, Kardaun J, Debruyn A. Tobacco use and sinonasal cancer - a case-control study. British Journal of Cancer 1987; 56:

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107 - Carcinomes indifférenciés nasosinusiens - Introduction Matériel et méthode Résultats Discussion Conclusion Références 107

108 Carcinomes indifférenciés nasosinusiens Introduction Les carcinomes indifférenciés nasosinusiens (Sinonasal Undifferenciated Carcinoma ou SNUC) sont des tumeurs rares dont l étiologie reste inconnue 1. Ils prennent le plus souvent naissance au niveau des fosses nasales avec un potentiel évolutif très important. Ils ont été individualisés par Frierson et al. en 1986 devant leurs caractéristiques immunohistochimiques différentes de celles des esthésioneuroblastomes et des carcinomes neuroendocrines auxquels ils étaient assimilés jusque là 2. Les séries rapportées sont toutes rétrospectives et de petit effectif. Il s agit de tumeurs agressives avec des taux de survie bas selon la littérature. Leur traitement est en règle, multimodal. Le but de notre étude était d analyser statistiquement les caractéristiques épidémiologiques, cliniques, histologiques et thérapeutiques de notre série de SNUC ainsi que l incidence de ces facteurs en termes de survie globale et de survie sans récidive. Matériel et méthode 108

109 Il s agit d une étude rétrospective portant sur 12 patients pris en charge dans notre institution pour un carcinome indifférencié nasosinusien entre janvier 1995 et avril Les données épidémiologiques, cliniques et paracliniques, l histologie, les modalités thérapeutiques et l évolution ont été étudiées. Afin de rendre la série homogène, la classification TNM UICC 2002 a été appliquée à tous les patients 3. La base de donnée a été crée sur logiciel FileMaker Pro (version 5 ; Microsoft Corp.Ltd, Redmond, USA). L étude statistique des survies globale et sans récidive a été réalisée selon la méthode de Kaplan-Meyer. La recherche des facteurs pronostiques a été effectuée par le test du Log Rank. Toutes les analyses statistiques ont été menées à l aide du logiciel R 2.0. Résultats Données épidémiologiques Il s agissait de 6 femmes (50%) et 6 hommes (50%) soit un sex-ratio de 1. L âge moyen au moment du diagnostic était de 58,4 ans (33 ans - 79 ans). La tumeur était latéralisée à droite dans 40% des cas, à gauche dans 50% des cas et de localisation médiane dans 10% des cas. Il n a pas été retrouvé de facteur de risque particulier pour cette histologie. Le suivi moyen était de 39,2 mois (9-89 mois). Clinique 109

110 Les signes initiaux étaient unilatéraux dans l immense majorité des cas (75%). Les plus fréquemment retrouvés étaient une obstruction nasale (66,7%), des épistaxis (66,7%) et une atteinte neurologique (33,3%). Les autres symptômes étaient une rhinorrhée muco-purulente (25%), des signes ophtalmologiques (cécité, diplopie) (25%) et la douleur (16,6%). Localisation, extension et classification TNM Le bilan initial comprenait dans tous les cas : - un scanner du massif facial avec injection de produit de contraste iodé dans le cadre du bilan d extension locale - un scanner cervico-thoracique injecté dans le cadre du bilan d extension régionale et à distance Une IRM du massif facial a complété ce bilan chez tous les patients. L analyse de l imagerie a permis d étudier les localisations tumorales, leurs modes d extension et de définir leurs stades 3. La tumeur siégeait au niveau de la fosse nasale dans 41,7% des cas (n=5), du sphénoïde dans 25% (n=3), de l ethmoïde dans 16,7% (n=2), du sinus maxillaire et du septum nasal dans 8,3% chacun (n=1). Il existait une atteinte de structures anatomiques clés telles que l orbite dans 25% des cas (n=3), le sinus caverneux dans 25% (n=3), la fosse infra-temporale dans 25% (n=3), la base du crâne dans 16,6% (n=2), la dure-mère dans 16,6% (n=2), l encéphale dans 16,6% (n=2) et le sphénoïde dans 16,6% (n=2). 110

111 La tumeur était classée T2 dans un cas (8,3%), T3 dans un cas (8,3%) et T4 dans 10 cas (trois T4a et sept T4b) (83,3%). Un patient (8,3%) s est présenté avec un statut ganglionnaire positif d emblée et classé T4b N3. Aucun n était métastatique au moment du diagnostic. La patiente qui présentait un envahissement ganglionnaire lors du diagnostic initial, et qui était porteuse d une tumeur classée T4bN3, était vivante contrôlée lors du recueil de données soit 68 mois après le diagnostic. Données histologiques Sur nos 12 cas de SNUC prouvés histologiquement, le profil immunohistochimique était toujours précisé. Il existait, dans tous les cas, une positivité des marqueurs épithéliaux (pancytokératine, CK5, CK6, CK7, CK20) et une négativité des marqueurs neuroendocrines (Neurone Specifique Enolase, Synaptophysine, PS100, NCAM). Modalités thérapeutiques Le traitement initial variait selon 4 modalités : - Radio-chimiothérapie concomitante dans 7 cas (58,3%) suivie de chirurgie dans un cas et radio-chirurgie (Gammaknife) dans un autre cas - Chirurgie suivie de radiothérapie dans 2 cas (16,7%) - Chimiothérapie néoadjuvante suivie d une radio-chimiothérapie concomitante dans 2 cas (16,7%) - Radiothérapie seule dans 1 cas (8,3%) Concernant la radiothérapie il s agissait d un protocole non fractionné délivrant, sur le site tumoral, une dose variant de 45 à 70 Gy. 111

112 Taux desurvie Taux desurvie Récidive et survie à 1 an et 5 ans Les taux de survie sans récidive à 1 an et 5 ans étaient respectivement de 66.7% et 47.6% (Figure 1) Intervalle de confiance à 95% Courbe de Survie Durée de suivi en mois Figure 1 : Survie sans récidive des SNUC. Durée de suivi en mois Figure 1 : Survie sans récidive des SNUC Intervalle de confiance à 95% Courbe de Survie 112

113 Taux desurvie Taux desurvie Les taux de survie globale à 1 an et 5 ans étaient respectivement de 82.5% et 40.1% (Figure2) Intervalle de confiance à 95% Courbe de Survie Durée de suivi en mois Figure 2 : Survie globale des SNUC. Durée de suivi en mois Figure 2 : Survie globale des SNUC Intervalle de confiance à 95% Courbe de Survie 113

114 Six échecs de traitement (50%) ont été observés. Parmi eux, trois patients classés T4b (25% de l ensemble des cas) étaient en poursuite évolutive à l issue du traitement initial. Les 3 autres étaient classés T3, T4a et T4b. La médiane de survenue de la récidive était de 24,8 mois. Nos résultats en termes de récidives locales, loco-régionales et à distance en fonction du statut tumoral et des modalités thérapeutiques sont présentés dans le Tableau 1. Statut T Traitement initial Nombre total de patient Récidive Locale Récidive locorégionale Récidive à distance T2 Chir + RT T3 Chir + RT T4a CT puis RT CT RT CT 1 1* 0 0 T4b RT seule * RT CT * 0 0 *= patients en poursuite évolutive à l issue du traitement initial Tableau 1 : SNUC : Survenue de récidives locales, de récidives loco-régionales et de récidives à distance en fonction du statut TNM et des modalités du traitement initial : chirurgie suivie de radiothérapie (Chir+RT), Chirurgie seule (Chir seule), radiochimiothérapie concomitante (RT+CT), traitement palliatif (TTT pall). 114

115 Les patients en récidive ont été traités par une chimiothérapie dans 2 cas et par des soins de support dans l autre cas. Au total, 6 patients sont décédés de leur pathologie tumorale (un T3, deux T4a et trois T4b). La médiane de survenue du décès était de 46,7 mois. Facteurs influençant la survie globale et la survie sans récidive Le sexe, l âge, le côté de la lésion ont fait l objet d une étude univariée et n apparaissaient pas comme influençant la survie globale ou sans récidive. Les mêmes résultats ont été observés concernant le statut tumoral, la localisation initiale, l atteinte de structures clés et les modalités thérapeutiques. Discussion Comme le montre cette étude, les SNUC sont des tumeurs rares dont l agressivité se traduit par la fréquence des stades avancés lors du diagnostic. Leur pronostic reste extrêmement sombre. Concernant les données épidémiologiques L âge, le sex-ratio et la latéralisation de la tumeur de notre série sont superposables à ceux de la littérature 4-8 (Tableau 2). La plupart des études rapportent une prédominance masculine que nous n avons pas retrouvée dans notre série 9. La sixième décennie est la plus fréquemment concernée par ces tumeurs, cependant, des extrêmes existent avant 20 ans et après 80 ans 4-8. L absence d influence démontrée de ces facteurs sur la survie est un élément retrouvé dans la littérature comme dans notre étude, probablement du fait des très faibles effectifs rapportés

116 Auteurs Patients (Nbre) Hommes (Nbre) Femmes (Nbre) Sex-ratio Extrêmes (ans) Âge moy. (ans) Miyamoto et al. (2000) Kim et al. (2004) Rosenthal et al. (2005) Chen et al. (2008) Lin et al. (2010) Notre série Tableau 2 : SNUC - Distribution des sexes et des âges des différentes études.. Concernant la clinique, l extension et la classification TNM Les signes cliniques initiaux sont souvent aspécifiques dans les tumeurs du massif facial et les SNUC n échappent pas à la règle. La particularité de ces tumeurs est leur caractère souvent évolué au moment du diagnostic. Les séries publiées, à l instar de notre étude, rapportent un taux de T4 allant jusqu à 85% voire 100% 8,11,12. Dans l étude de Musy et al. portant sur 15 SNUC, l envahissement de la dure mère et de l encéphale était présent chez 53% des patients et l atteinte du cône orbitaire dans 33% des cas 13. La présence d adénopathies au moment du diagnostic est relativement fréquente intéressant 10% à 30% des cas 8,12,13. Les métastases à distance restent plus rares sans être exceptionnelles. Toujours dans l étude de Musy et al. trois patients présentaient des métastases (deux lors du diagnostic et le 3eme un mois après) 13. Leurs localisations sont le plus souvent de siège pulmonaire et osseux 9. Concernant l histologie 116

117 L histogenèse du SNUC est incertaine. De nombreux facteurs, tel l Epstein Barr virus (EBV), ont été envisagés comme étant à l origine de ces lésions sans cependant de certitude 14. Le diagnostic repose sur l histologie et l immunohistochimie 15. La présence de marqueurs épithéliaux positifs et l absence de marqueur neuro-endocrine apportent la confirmation. Les trois diagnostics différentiels à éliminer sont l esthésioneuroblastome, le carcinome neuroendocrine et le carcinome indifférencié de type naso-pharyngien (UCNT) 16. Le mauvais pronostic du SNUC n est corrélé à aucun sous-type histologique particulier 17,18. Certains auteurs ont appliqué au SNUC les critères du grade histopronostique de Hyams initialement décrit pour les esthésioneuroblastomes. Le résultat en est, que dans la littérature, tous les cas rapportés étaient de haut grade de malignité 4,15,19. Concernant les modalités thérapeutiques Il n existe aucun consensus sur les traitements à apporter aux patients porteurs de SNUC. Les protocoles décrits dans la littérature sont presque toujours multimodaux faisant appel à des combinaisons de type : chirurgie suivie de radiothérapie ou de radio-chimiothérapie, chimiothérapie néoadjuvante suivie de radiothérapie puis chirurgie, ou encore chimiothérapie néoadjuvante suivie de radio-chimiothérapie 11,13,20. Certains auteurs insistent sur le bénéfice de la chirurgie en limites saines dès lors qu elle est possible 13. Toutefois, la chirurgie se heurte au problème de la résécabilité (un tiers des tumeurs étant non opérables lors du diagnostic) 12. Les critères de non résécabilité retenus par Musy et al. sont l atteinte du sinus caverneux, du fond du cône orbitaire, de l encéphale (si envahissement majeur) et de la fosse infratemporale (envahissement majeur) 13. Ces critères sont identiques à ceux de notre équipe. Aucun de ces traitements n a fait preuve de sa supériorité et dans notre étude il n apparait aucune différence significative sur les survies. De principe, aucun patient n a eu de traitement prophylactique sur le compartiment cervical. Certains auteurs préconisent l irradiation systématique des aires ganglionnaire dans les SNUC 117

118 classés N0 12,13. Bien que non appliquée dans notre école, cette attitude nous parait logique du fait de la très haute agressivité de ces tumeurs. Les modalités des chimiothérapies proposées sont variables tout comme celles de la radiothérapie. Quelques cas d utilisation de techniques conformationnelles d irradiation (RCMI) ont été rapportés. Il semble qu elles permettent une diminution des effets secondaires 7. Concernant la survie sans récidive et la survie globale Nos résultats sont comparés à ceux de la littérature dans le Tableau 3 et confirment le pronostic extrêmement sombre de ces tumeurs 4,6-8. Les études ne s accordent pas sur les facteurs influençant la survie et comme pour nous, aucun résultat significatif n est retrouvé. Auteurs Patients SSR SSR SSR SSR SG SG (Nbre) à 1 an à 2 ans à 5 ans à 1 an à 2 ans à 5 ans Miyamoto et al. (2000) % - Rosenthal et al. (2005) % % Chen et al. (2008) 21-60% 56% - 65% 43% Lin et al. (2010) % 22% Notre série 12 66% - 47% 82% - 40% Tableau 3 : SNUC - Survies sans récidives (SSR) et survies globales (SG) à 1 an, 2 ans et 10 ans des patients des différentes études. 118

119 Conclusion Il ressort de cette étude que les SNUC sont des tumeurs ayant une forte propension à la récidive locale, régionale et à distance. Les taux de survie globale à 5 ans restent extrêmement bas. La prise en charge thérapeutique doit être précoce et multimodale. La chirurgie doit être envisagée dès lors qu elle est possible. Références 1. Iezzoni JC, Mills SE. "Undifferentiated" small round cell tumors of the sinonasal tract: differential diagnosis update. Am J Clin Pathol 2005; 124 Suppl:S Frierson HF, Mills SE, Fechner RE, Taxy JB, Levine PA. Sinonasal undifferentiated carcinoma - an aggressive neoplasm derived from schneiderian epithelium and distinct from olfactory neuroblastoma. American Journal of Surgical Pathology 1986; 10: LH S, C W. International Union Against Cancer (UICC) TNM Classification Of Malignant Tumors. 6th ed., Miyamoto RC, Gleich LL, Biddinger PW, Gluckman JL. Esthesioneuroblastoma and sinonasal undifferentiated carcinoma: Impact of histological grading and clinical staging on survival and prognosis. Laryngoscope 2000; 110: Kim BS, Vongtama R, Juillard G. Sinonasal undifferentiated carcinoma: Case series and literature review. American Journal of Otolaryngology 2004; 25:

120 6. Rosenthal DI, Barker JL, El-Naggar AKet al. Sinonasal malignancies with neuroendocrine differentiation - Patterns of failure according to histologic phenotype. Cancer 2004; 101: Chen AM, Daly ME, El-Sayed Iet al. Patterns of failure after combined-modality approaches incorporating radiotherapy for sinonasal undifferentiated carcinoma of the head and neck. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 2008; 70: Lin EM, Sparano A, Spalding Aet al. Sinonasal Undifferentiated Carcinoma: A 13- Year Experience at a Single Institution. Skull Base-an Interdisciplinary Approach 2010; 20: Mendenhall WM, Mendenhall CM, Riggs CE, Villaret DB, Mendenhall NP. Sinonasal undifferentiated carcinoma. American Journal of Clinical Oncology-Cancer Clinical Trials 2006; 29: Enepekides DJ. Sinonasal undifferentiated carcinoma: an update. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2005; 13: Rischin D, Porceddu S, Peters L, Martin J, Corry J, Weih L. Promising results with chemoradiation in patients with sinonasal undifferentiated carcinoma. Head and Neck- Journal for the Sciences and Specialties of the Head and Neck 2004; 26: Tanzler ED, Morris CG, Orlando CA, Werning JW, Mendenhall WM. Management of sinonasal undifferentiated carcinoma. Head and Neck-Journal for the Sciences and Specialties of the Head and Neck 2008; 30: Musy PY, Reibel JF, Levine PA. Sinonasal undifferentiated carcinoma: The search for a better outcome. Laryngoscope 2002; 112:

121 14. Cerilli LA, Holst VA, Brandwein MS, Stoler MH, Mills SE. Sinonasal undifferentiated carcinoma - Immunohistochemical profile and lack of EBV association. American Journal of Surgical Pathology 2001; 25: Smith SR, Som P, Fahmy A, Lawson W, Sacks S, Brandwein M. A clinicopathological study of sinonasal neuroendocrine carcinoma and sinonasal undifferentiated carcinoma. Laryngoscope 2000; 110: Janot F, Zanaret M, REFCOR. Tumeurs malignes primitives des fosses nasales et des sinus, Casiraghi O, Lefevre M. Undifferentiated malignant round cell tumors of the sinonasal tract and nasopharynx. Annales De Pathologie 2009; 29: Jeng YM, Sung MT, Fang CLet al. Sinonasal undifferentiated carcinoma and nasopharyngeal-type undifferentiated carcinoma - Two clinically, biologically, and histopathologically distinct entities. American Journal of Surgical Pathology 2002; 26: Hyams V. Tumors of the upper aerodigestive tract and ear. Washington DC: Armed Forces Institute of Pathology, Gorelick J, Ross D, Marentette L, Blaivas M. Sinonasal undifferentiated carcinoma: Case series and review of the literature. Neurosurgery 2000; 47:

122 - Adénocarcinomes - Introduction Matériel et méthode Résultats Discussion Conclusion Références 122

123 Adénocarcinomes Introduction Les adénocarcinomes sont considérés comme les tumeurs les plus fréquentes du sinus ethmoïdal 1-3. Ils sont associés à des facteurs de risque professionnels, bien étudiés dans la littérature depuis la fin des années Les séries publiées sont, pour la majorité, issues d études rétrospectives portant sur de petits nombres de patients 6,7. Il existe aujourd hui de plus en plus de séries multicentriques, dans le but d obtenir de plus grands effectifs et une meilleure significativité des résultats 2,9. Toutefois ces travaux reflètent peu les spécificités régionales en termes de populations, de modalités diagnostiques ou de protocoles thérapeutiques. Le but de notre étude était d analyser statistiquement les caractéristiques épidémiologiques, cliniques, histologiques et thérapeutiques de notre série d adénocarcinomes ainsi que l incidence de ces facteurs en termes de survie globale et de survie sans récidive. 123

124 Matériel et méthode Il s agit d une étude rétrospective portant sur 39 patients pris en charge dans notre institution pour un adénocarcinome ethmoïdal entre janvier 1989 et décembre Les données épidémiologiques, cliniques et paracliniques, l histologie, les modalités thérapeutiques et l évolution de ces patients ont été étudiées. Afin de rendre la série homogène, la classification TNM UICC 2002 a été appliquée à tous les patients 10. La base de donnée a été crée sur logiciel FileMaker Pro (version 5 ; Microsoft Corp.Ltd, Redmond, USA). L étude statistique des survies globale et sans récidive a été réalisée selon la méthode de Kaplan-Meyer. La recherche des facteurs pronostiques a été effectuée par le test du Log Rank. Toutes les analyses statistiques ont été menées à l aide du logiciel R 2.0. Résultats Données épidémiologiques Il s agissait de 5 femmes (12,8%) et 34 hommes (87,2%) soit un sex-ratio de 6,8. L âge moyen au moment du diagnostic était de 65,7 ans (40,2 ans - 85,6ans). La tumeur était latéralisée à droite dans 12 cas (30,8%) à gauche dans 13 cas (33,3%). L atteinte était bilatérale dans 14 cas (35,9%). Une exposition aux facteurs de risque était retrouvée chez 19 patients (48,7%). Il s agissait dans un cas des tannins du cuir et dans 18 cas de poussières de bois. La durée d exposition était précisée dans 14 cas (73,6%) avec une moyenne de 21,8 ans (4 ans - 38 ans). Aucune donnée n a pu être récupérée quant au degré d exposition. Le suivi moyen était de 51,9 mois (8 mois mois). 124

125 Clinique Les signes initiaux étaient unilatéraux dans l immense majorité des cas (82%). Les plus fréquemment retrouvés étaient l obstruction nasale (71,8%) et les épistaxis (53,1%). Les autres symptômes étaient une rhinorrhée muco-purulente (15,6%), des signes ophtalmologiques (9,3%), des algies (9,3%), une atteinte cutanée (9,3%) et des signes neurologiques (6,2%). Localisation, extension et classification TNM Le bilan initial comprenait dans tous les cas : - un scanner du massif facial avec injection de produit de contraste iodé dans le cadre du bilan d extension locale - un scanner cervico-thoracique injecté dans le cadre du bilan d extension régionale et à distance Une IRM du massif facial a complété ce bilan chez 37 patients (94,9%). L analyse de l imagerie a permis d étudier les localisations tumorales, leurs modes d extension et de définir leurs stades 10. Dans tous les cas, leur origine était rapportée comme ethmoïdale. Il existait une atteinte de structures anatomiques clés telles que la base du crâne dans 29,7% des cas, l orbite dans 21,6%, la dure-mère dans 16,2%, l encéphale dans 8,1%, le sphénoïde dans 8,1%, la peau dans 8,1% et le sinus maxillaire dans 2,7%. La tumeur était classée T1 dans 21,6% des cas, T2 dans 24,4%, T3 dans 21,6% et T4 dans 32,4% (63% de T4a et 26% det4b). Un patient (2,7%) s est présenté avec un statut ganglionnaire positif d emblée (classé T3N2c). Il n existait qu un seul patient métastatique (2,7%) avec atteintes hépatique et pulmonaire (T4b N0 M1). 125

126 Données histologiques Sur nos 39 cas d adénocarcinomes prouvés histologiquement, le sous-type exact n était précisé que pour 24 d entre eux (61,5%). Il s agissait d adénocarcinomes de type intestinal (Intestinal Type Adenocarcinoma ; ITAC) dans 58,3% des cas (n=14), eux même subdivisés, selon la classification de Barnes, en adénocarcinomes papillaires dans 3 cas (21, 4%), en adénocarcinomes tubulaires (ou coliques) dans 5 cas (35,7%) et en adénocarcinomes colloïdes (ou mucineux) dans 10 cas (71,4%) 11,12. Pour les dix patients restants (41,6%) il s agissait d adénocarcinomes non intestinaux (Non Intestinal Type Adenocarcinoma ; NITAC), de bas grade dans 7 cas (70%) et de haut grade dans trois (30%). Modalités thérapeutiques : Le traitement initial variait selon 5 modalités : - Chirurgie seule : 25,6% (n=10) - Chirurgie suivie d une radiothérapie adjuvante : 51,2% (n=20) - Radio-chimiothérapie concomitante : 15,4% (n=6) - Chimiothérapie seule : 2,6% (n=1) pour un T4b avec méningite carcinomateuse d'emblée - Soins de support : 5,1% (n=2) Au total 30 patients (77%) ont été opérés. Les types de chirurgie adoptées en fonction du statut tumoral sont indiquées dans le Tableau

127 T1 T2 T3 T4a T4b Voie craniofaciale Voie trans-faciale Voie de degloving Voie endonasale Tableau 1 : Voie d abord de la chirurgie initiale en fonction du statut tumoral des adénocarcinomes. Concernant la radiothérapie, il s agissait d un protocole non fractionné délivrant, sur le site tumoral, une dose variant de 45 à 70 Gy selon les cas. 127

128 Taux desurvie Taux desurvie Récidive et survie à 1 an, 5 ans et 10 ans Les taux de survie sans récidive à 1 an, 5 ans et 10 ans étaient respectivement de 87,9%, 44,8% et 39,2% (Figure 1) Intervalle de confiance à 95% Courbe de Survie Durée de suivi en mois Figure 1 : Survie sans récidive des adénocarcinomes. Durée de suivi Figure 1 : Survie sans récidive des adénocarcinomes Intervalle de confiance à 95% Courbe de Survie 128

129 Taux de survie Taux de survie Les taux de survie globale à 1 an, 5 ans et 10 ans étaient respectivement de 86,1%, 72,2% et 50,3% (Figure 2) Intervalle de confiance à 95% Courbe de Survie Durée de suivi en mois Figure 2 : Survie Durée globale de suivi des adénocarcinomes. Figure 2 : Survie globale des adénocarcinomes Intervalle de confiance à 95% Courbe de Survie 129

130 Dix-sept échecs du traitement (44,7%) ont été observés. Parmi eux, deux patients, soit 5,1% de l ensemble des patients (un T4a et un T4b) étaient en poursuite évolutive à l issue du traitement initial. Les 15 autres ont récidivé. Ils étaient classés T1 dans 2 cas, T2 dans 6 cas, T3 dans 3 cas et T4a dans 4 cas. La médiane de survenue des récidives était de 48,7 mois. Il s agissait de récidives locales dans 13 cas (86,6%), de récidive locale avec atteinte ganglionnaire dans un cas (6,7%) et de récidive à distance (pulmonaire) sans récidive locale dans un cas (6,7%). Nos résultats, en termes de survenue de récidives locales ou à distance en fonction du statut TNM et du traitement initial, sont repris dans le Tableau 2. Un patient a été perdu de vue après un suivi de 12 mois au terme duquel il était classé vivant et contrôlé. Statut T Traitement initial Nombre total de patient Récidive locale Récidive locorégionale Récidive à distance T1 T2 T3 T4a T4b Chir seule Chir+RT Chir seule RT+CT Chir seule Chir+RT RT CT Chir seule Chir+RT RT CT * 1 0 RT CT 1 1* 0 0 TTT pall *= patients en poursuite évolutive à l issue du traitement initial Tableau 2 : Adénocarcinomes - Survenue de récidives locales, de récidive loco-régionale et de récidives à distance en fonction du statut TNM et des modalités du traitement initial : chirurgie suivie de radiothérapie (Chir+RT), chirurgie seule (Chir seule), radiochimiothérapie concomitante (RT+CT) et traitement palliatif (TTT 130 pall).

131 Dix des patients en échec thérapeutique (soit 58,8%) ont été traités par reprise chirurgicale (4 par voie cranio-faciale, 2 par voie trans-faciale, 2 par voie de degloving, 2 par voie endonasale). La chirurgie a été suivie d une radiothérapie dans un cas. Les 7 autres patients ont été traités par radiochirurgie (Gammaknife) et évidement ganglionnaire unilatéral dans un cas, par radio-chimiothérapie concomitante dans un cas (récidive atteignant le fond du cône orbitaire), par radiothérapie seule (45Gy) dans un cas (récidive 176 mois après chirurgie puis radiothérapie (45Gy) pour un T2N0M0), par chimiothérapie dans trois cas (15%), et enfin par prise en charge palliative pure dans un cas. Au total 10 des 39 patients (25,6%) sont décédés de leur pathologie cancéreuse (deux T2, un T3, trois T4a, quatre T4b). Un patient classé T4a est décédé d un accident vasculaire cérébral 30 mois après le diagnostic initial alors qu il était contrôlé. Un patient, classé T4b, est décédé au cours du traitement initial (chimiothérapie en urgence pour méningite carcinomateuse). 131

132 Taux de survie Taux de survie Facteurs influençant la survie globale et la survie sans récidive : Les patients présentant une tumeur classée T1, T2 ou T3 avaient une survie globale meilleure que les patients porteurs d une lésion classée T4 (p=0,004 ; Figure 3). Durée de suivi Figure 3 : Survie Durée globale de des suivi adénocarcinomes en fonction du statut TNM (classification UICC 2002). Figure 3 : Survie globale des adénocarcinomes 132 en fonction du statut TNM (classification UICC 2002).

133 Les taux de survie globale à 1 an, 5 ans et 10 ans en fonction du stade TNM sont présentés dans le Tableau 3. Il n existait pas de différence significative entre les différents stades tumoraux en termes de survie sans récidive. Survie globale Survie globale Survie globale à 12 mois à 60 mois à 120 mois T1 100% IC95% : [NA - NA] 100% IC95% : [NA - NA] 66.7% IC95% : [30-100] T2 100% IC95% : [NA - NA] 85.7% IC95% : [ ] 42.9% IC95% : [ ] T4 54.5% IC95% : [ ] 34.1% IC95% : [ ] 34.1% IC95% : [ ] Tableau 3 : Taux de survie globale des adénocarcinomes en fonction du statut TNM (classification UICC 2002) (IC95% : intervalle de confiance à 95% ; NA : non available) 133

134 Taux de survie Taux de survie La chirurgie suivie de radiothérapie permettait d obtenir une meilleure survie globale (p=0,012) et une meilleure survie sans récidive (p=0,028) que toute autre modalité thérapeutique (Figure 4 et Figure 5). Durée de suivi Figure 4 : Survie globale des adénocarcinomes en fonction des modalités thérapeutiques : Durée de suivi chirurgie puis radiothérapie versus autres modalités (chirurgie seule, radio-chimiothérapie concomitante). 134

135 Taux de survie Taux de survie Durée de suivi Figure 5 : Survie sans récidive des adénocarcinomes en fonction des modalités Durée de suivi thérapeutiques : chirurgie puis radiothérapie versus autres modalités thérapeutiques. 135

136 Les taux de survie globale et de survie sans récidive à 1 an, 5 ans et 10 ans en fonction des modalités thérapeutiques sont présentés dans le Tableau 4 et le Tableau 5. Survie globale Survie globale Survie globale à 12 mois à 60 mois à 120 mois Chirurgie puis Radiothérapie 100%. IC95% : [NA - NA] 87.4%. IC95% : [ ] 87.4% IC95% : [ ] 72.2%. 58.4%. 58.4%. Autres modalités IC95% : [ ] IC95% : [ ] IC95% : [ ] Tableau 4 : Taux de survie globale des adénocarcinomes traités par chirurgie puis radiothérapie et des adénocarcinomes traités par d autres modalités. (IC95% : intervalle de confiance à 95% ; NA : non available) Survie sans récidive Survie sans récidive Survie sans récidive à 12 mois à 60 mois à 120 mois Chirurgie puis Radiothérapie 100% IC95% : [NA - NA] 66.8% IC95% : [ ] 57.2% IC95% : [ ] Autres modalités 73.3% IC95% : [ ] 20.1% IC95% : [ ] 20.1% IC95% : [ ] Tableau 5 : Taux de survie sans récidive des adénocarcinomes traités par chirurgie puis radiothérapie et des adénocarcinomes traités par d autres modalités. 136

137 Taux de survie Taux de survie La chirurgie suivie de radiothérapie permettait d obtenir une meilleure survie globale (p=0,049) que la chirurgie seule (Figure 6). Durée de suivi Figure 6 : Survie globale des adénocarcinomes en fonction des modalités thérapeutiques : Durée de suivi chirurgie puis radiothérapie versus chirurgie seule. 137

138 Les taux de survie globale à 1 an, 5 ans et 10 ans en fonction des modalités thérapeutique chirurgie suivie de radiothérapie versus chirurgie seule sont présentés dans le Tableau 6. Survie sans récidive Survie sans récidive Survie sans récidive à 12 mois à 60 mois à 120 mois Chirurgie puis Radiothérapie 100% IC95% : [NA - NA] 66,8% IC95% : [ ] 57,2% IC95% : [ ] Chirurgie seule 75% IC95% : [ ] 20% IC95% : [ ] 20% IC95% : [ ] Tableau 6 : Taux de survie sans récidive des adénocarcinomes traités par chirurgie puis radiothérapie et des adénocarcinomes traités par chirurgie seule. (IC95% : intervalle de confiance à 95% ; NA : non available) Le sexe, l âge, le côté de la lésion ont fait l objet d une étude univariée et n apparaissaient pas comme influençant la survie globale ou sans récidive. Les mêmes résultats ont été observés concernant l exposition à des facteurs de risque, le type histologique (ITAC versus NITAC) et l atteinte de structures clés (base du crane, dure mère, encéphale, orbite, sinus caverneux, fosse infra-temporale, peau). 138

139 Discussion Concernant les données épidémiologiques L exposition aux poussières de bois comme facteur de risque de carcinome nasosinusien a été envisagée pour la première fois en 1923 par Moure et Portman 13. Cette notion a été confirmée en 1965 par une étude britannique 14. Les poussières de bois ont été reconnues comme agents cancérigènes en 1995 par l Agence Internationale de Recherche sur le Cancer et en 1999 par une directive de l union européenne (Directive 1999/38/CE du Conseil du 29 avril 1999) 15,16. En France, depuis 1981 (décret n du 4 mai 1981), les cancers primitifs des fosses nasales et des sinus ouvrent droit à une reconnaissance en maladie professionnelle chez les travailleurs du bois (Tableau 47-B des maladies professionnelles du régime générale et tableau 36 ter du régime agricole) 1. Les autres facteurs de risque reconnus et ouvrant des droits sont le nickel, le cuir (les tannins du cuir) Dans la littérature, le taux de patients présentant un adénocarcinome sinonasal et exposés aux poussières de bois varie de 12,5% à 96,4% 1-3,6-8,21,22. Cette proportion est en général plus élevée dans les populations européennes (en particulier françaises) que dans les autres populations 1,5,23. Notre série retrouve un pourcentage de travailleurs du bois assez faible par rapport aux autres séries françaises. Celle du GETTEC rapporte un taux de 84,7% sur 418 patients de 11 hôpitaux français. 1-3,6-8 Deux hypothèses peuvent être avancées pour expliquer ce phénomène: d une part le caractère rétrospectif de l étude, responsable du manque de données pour certains patients, et d autre part la situation géographique de Marseille, avec un taux de travailleurs du bois plus faible que dans d'autres régions comme l'aquitaine, leader dans ce domaine selon les chiffres de l INSEE 24. La durée moyenne d exposition est longue dans les différentes études publiées comme dans la nôtre 1-3,6-8,25. Toutefois il reste assez difficile d avoir une estimation précise de la durée et du 139

140 degré d exposition (seuil fixé à 1mg de poussière de bois par mètre cube d air dans l espace de travail). Le type de bois travaillé (bois dur, bois tendre) est aussi souvent méconnu. Or, ces éléments, au vu de la littérature récente, pourraient avoir leur importance dans la cancérogénèse nasosinusienne 16,26. Les mécanismes moléculaires impliqués sont de plus en plus étudiés. Holmila et al. mettent en évidence un lien entre l exposition aux poussières de bois et la mutation TP53 très présente dans les adénocarcinomes nasosinusiens 27. La notion d un meilleur pronostic chez les patients exposés versus les patients non exposés est une donnée qui est soulevée dans l étude du GETTEC, mais que nous ne retrouvons pas dans notre travail 2. Notre étude est en parfaite concordance avec les données de la littérature concernant l âge, le sex-ratio et la latéralisation de la tumeur (Tableau 7). L absence d influence de ces facteurs sur la survie est un élément classiquement retrouvé. 2,3,6,21,28,29. Auteurs Patients (Nbre) Hommes (Nbre) Femmes (Nbre) Sex-ratio Extrêmes (ans) Âge moy (ans) Choussy et al. (2001) Knegt et al. (2001) Orvidas et al. (2005) , Lietin et al. (2006) GETTEC (2008) , Gabory et al. (2010) , Notre série , Tableau 7 : ADK - Distribution des sexes et des âges des différentes études. 140

141 Concernant la clinique L unilatéralité des symptômes est une notion récurrente 2,3,6-8,21,22,29. Concernant les signes cliniques, notre série est en accord avec la littérature où l on retrouve que l obstruction nasale et les épistaxis sont les principaux signes d appel. Il est clairement établi que ces cancers restent longtemps pauci-symptomatiques, voire asymptomatiques, retardant d'autant le diagnostic 2,30,31. Concernant l extension et la classification TNM Le diagnostic habituellement tardif explique la fréquence des tumeurs de stade déjà évolué (T3 et T4) rapportées dans la littérature 2. Notre série retrouve une majorité de T3 et de T4 (54% des cas). De nombreux auteurs soulignent l intérêt d un dépistage systématique auprès des patients exposés et des médecins du travail 1. Aucune recommandation officielle concernant ces mesures n a cependant été éditée. Le mauvais pronostic des tumeurs classées T4 est un élément classique dans la littérature. Certains auteurs insistent sur le caractère péjoratif de l atteinte de structure clés 2,3. Ces zones anatomiques font l objet d un relatif consensus, il s agit de l étage antérieur (la dure-mère et l encéphale), du fond du cône orbitaire, du sinus caverneux, de la fosse infra-temporale (d autant plus qu il existe une lyse des apophyses ptérygoïdes) 2,3. Cette donnée n est pas retrouvée dans notre étude. L atteinte ganglionnaire des adénocarcinomes de l ethmoïde reste peu fréquente. Elle se situe aux alentour de 10% 32,33. Les métastases à distance sont encore plus rares ne dépassant pas 5% des cas. L étude du GETTEC retrouve seulement 18 métastases sur 418 patients 2. Notre étude est en accord avec ces données. 141

142 Concernant l histologie Depuis 2005, la classification de l OMS des adénocarcinomes primitifs des fosses nasales et des sinus distingue deux types : intestinaux (ITAC) et non intestinaux (NITAC) qui sont le plus souvent de bas grade 11,12,32. C est la classification que nous avons adoptée afin d obtenir une série homogène et comparable de cas. Les adénocarcinomes non intestinaux de bas grade sont fréquemment rapportés comme étant de meilleur pronostic 6,32. Cette notion n est pas retrouvée dans notre travail. Il est difficile de comparer les grades histologiques des différentes séries car les classifications utilisées diffèrent souvent. Il semble que depuis 2005 la classification de Barnes (reprise par l OMS) soit de plus en plus employée 32,34. Concernant les modalités thérapeutiques La chirurgie suivie d une radiothérapie est le traitement de référence des adénocarcinomes nasosinusiens 2,34. Dans la littérature il s agit du protocole le plus administré, avec une fréquence variant de 59% à 100% des cas. Un consensus se dégage en faveur de cette attitude 1-3,6-9,21,22. Notre étude confirme ces données. L existence d une différence significative de la survie entre la chirurgie suivie de radiothérapie et la chirurgie seule dans notre série est un argument supplémentaire pour affirmer le bienfondé de cette modalité thérapeutique. Les abords chirurgicaux rapportés dans le tableau 1 correspondent aux voies classiques de la chirurgie du massif facial. La voie crânio-faciale, dite mixte, combine un abord ORL et neurochirurgical. Il s agissait dans tous les cas d une voie sous frontale décrite initialement par Malecki en 1959 et développée par Roux 35. Cet abord autorise l exérèse de toutes les tumeurs de l ethmoïde, même les plus évoluées (envahissement endocrânien). Sa morbidité est cependant non négligeable. Notre voie transfaciale correspond à l abord para-latéro-nasal (PLN) décri par Moure et Sebileau en Enfin le degloving est un abord dont les 142

143 incisions sont combinées (incisions circulaires endonasales et incision sous-labiale vestibulaire supérieure 37. L intérêt de cette technique réside dans l absence de cicatrice visible. Ces 2 voies d abord permettent l exérèse des lésions assez évoluées dès l instant où elles n intéressent ni le sinus frontal ni l étage antérieur de la base du crâne 37,38. L essor de la chirurgie endoscopique exclusive dans la prise en charge des cancers nasosinusiens a fait l objet de nombreuses publications Les auteurs insistent sur le caractère sélectionné des patients opérés par cette voie. Dans notre série, elle a été exclusivement réservée à des lésions classées T1 ou T2. Aucun décès n est à déplorer. On dénombre 2 récidives, dont une reprise par voie endoscopique endonasale. En dehors de ces tumeurs limitées, la chirurgie par voie transfaciale et cranio-faciale est restée la règle dans notre institution. De nombreux auteurs partagent notre prudence 41,43,44. Dans une étude parue en 2010, Gabory et al. proposent une chirurgie seule (non suivie de radiothérapie) pour les tumeurs classées T1, T2 et T3, sans atteinte des zones clés, opérés avec des marges suffisantes et pour les patients dont on peut anticiper le bon suivi 3. Sans condamner cette attitude, elle correspond à un changement de paradigme qui reposait sur une exérèse en bloc et la quête de marges de sécurité. De plus la réduction de la morbidité de la radiothérapie est bien argumentée dans la littérature. Les techniques conformationnelles (radiothérapie conformationnelle avec modulation d intensité ; RCMI) ne semblent pas améliorer la survie mais diminuent, de façon significative, les effets secondaires indésirables 45. Concernant la survie sans récidive et la survie globale 143

144 Nos résultats sont conformes à ceux de la littérature (Tableau 8) 2,6,21, Notre étude confirme que le pronostic des adénocarcinomes est lié à l extension tumorale initiale, aux récidives locales, et dans une moindre mesure aux métastases à distance. La chirurgie suivie de radiothérapie est le seul facteur influençant favorablement la survie globale et sans récidive de manière significative dans notre série. En revanche le statut tumoral n influence que la survie globale, conformément à la littérature 2. Auteurs Patients SSR SSR SG SG Taux de (Nbre) à 5 ans à 10 ans à 5 ans à 10 ans RT adj Choussy et al. (2001) % - - Knegt et al. (2001) 70 87% 74% 79% 64 - Dulguerov et al. (2001) 25 69% 63% 78% 72% 46,4% Orvidas et al. (2005) % - 38% Lietin et al. (2006) ,3% - 61% GETTEC (2008) % Gabory et al. (2010) 95 61% 44% 78% 64% 78% Notre série 39 44,8% 39,2% 72,2% 50,3% 67% Tableau 8 : Survies sans récidives (SSR) et survies globales (SG) à 5 ans et 10 ans des patients des différentes études retenues. Le pourcentage de patients traités par chirurgie et radiothérapie adjuvante est précisé. 144

145 Conclusion Il ressort de cette étude que les adénocarcinomes de l ethmoïde sont des tumeurs dont le pronostic reste sombre. Un diagnostic tardif, un stade avancé et l absence d un traitement associant la chirurgie à une radiothérapie complémentaire sont autant de facteurs influençant défavorablement le pronostic. Le traitement de référence reste selon nous une chirurgie large, suivie d une radiothérapie adjuvante pour tous les patients. Les méthodes d irradiation conformationnelles offrent des perspectives de moindre toxicité. Cette étude confirme l importance d un dépistage précoce notamment chez les patients présentant des facteurs de risque. Références 1. Roux FX, Behm E, Page P, Laccourreye O, Pages JC, Brasnu D. Adenocarcinomas of the ethmoid sinuses. Epidemiological data. Ann Otolaryngol Chir Cervicofac 2002; 119: Choussy O, Ferron C, Vedrine POet al. Adenocarcinoma of Ethmoid: A GETTEC Retrospective Multicenter Study of 418 Cases. Laryngoscope 2008; 118:

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151 - Carcinomes adénoïdes kystiques - Introduction Matériel et méthode Résultats Discussion Conclusion Références 151

152 Carcinomes adénoïdes kystiques Introduction Les carcinomes adénoïdes kystiques (CAK), décrits en 1856 par Billroth et initialement appelés cylindromes, sont des tumeurs rares des glandes salivaires accessoires et principales 1,2. Au niveau du massif facial elles représentent 10 à 25% de tous les CAK de la tête et du cou 3,4. Les cancer nasosinusiens présentent une symptomatologie assez peu spécifique mimant volontiers des atteintes inflammatoires ou infectieuses 5. De fait, de nombreux CAK sont diagnostiqués à un stade avancé (envahissement de la base du crâne, voire de l encéphale favorisé par son neurotropisme) 4. Le but de notre étude était d analyser statistiquement les caractéristiques épidémiologiques, cliniques, histologiques et thérapeutiques de notre série de carcinomes adénoïdes kystiques ainsi que l incidence de ces facteurs en termes de survie globale et de survie sans récidive. 152

153 Matériel et méthode Il s agit d une étude rétrospective portant sur 18 patients pris en charge dans notre institution pour un carcinome adénoïde kystique du massif facial entre novembre 1989 et juin Les données épidémiologiques, cliniques et paracliniques, l histologie, les modalités thérapeutiques et l évolution de ces patients ont été étudiées Afin de rendre la série homogène, la classification TNM UICC 2002 a été appliquée à tous les patients 6. La base de donnée a été crée sur logiciel FileMaker Pro (version 5 ; Microsoft Corp.Ltd, Redmond, USA). L étude statistique des survies globale et sans récidive a été réalisée selon la méthode de Kaplan-Meyer. La recherche des facteurs pronostiques a été effectuée par le test du Log Rank. Toutes les analyses statistiques ont été menées à l aide du logiciel R 2.0. Résultats Données épidémiologiques Il s agissait de 8 femmes (44,4%) et 10 hommes (55,6%) soit un sex-ratio de 1,25. L âge moyen au moment du diagnostic était de 53,6 ans (24 ans - 75 ans). La tumeur était latéralisée à droite dans 10 cas (52,6) à gauche dans 8 cas (47,4%). Aucun facteur de risque n a été mis en évidence. Le suivi moyen était de 69 mois (11mois -177 mois). 153

154 Clinique Les renseignements séméiologiques étaient exploitables pour 17 patients (94,4%). Les signes initiaux étaient unilatéraux dans tous les cas. Les plus fréquemment retrouvés étaient l obstruction nasale (70,6%), la présence d une masse tumorale visible au niveau de l infrastructure du maxillaire ou et du palais dur (64,7%) et des épistaxis (58,8%). Les autres symptômes étaient une rhinorrhée (29,4%), des signes neurologiques (17,6%), des signes ophtalmologiques (11,7%), des algies (11,7%), un trismus (11,7%), une atteinte cutanée (5,8%). Localisation, extension et classification TNM Le bilan initial comprenait dans tous les cas : - un scanner du massif facial avec injection de produit de contraste iodé dans le cadre du bilan d extension locale - un scanner cervico-thoracique injecté dans le cadre du bilan d extension régionale et à distance Une IRM du massif facial a complété ce bilan chez 13 patients (76,4%). L analyse de l imagerie a permis d étudier les localisations tumorales, leurs modes d extension et de définir leurs stades 6. Les localisations tumorales se répartissaient comme suit : fosse nasale dans 3 cas (16,7%), ethmoïde dans 3 cas (16,7%), sinus maxillaire dans 5 cas (27,7%) et palais dur dans 7 cas (38,9%). Il existait une atteinte de structures clés telles que la fosse infra-temporale dans 4 cas (22,2%), la base du crâne dans 3 cas (16,7%), l orbite dans 3 cas (16,7%), le sphénoïde dans 2 154

155 cas (11,1%), la dure-mère dans 1 cas (5,5%), la peau dans 1 cas (5,5%) et le sinus caverneux dans 1 cas (5,5%). L atteinte de la fosse infra-temporale était associée à une lyse des ptérygoïdes dans 2 cas. La tumeur était classée T1 dans 2 cas (11,2%), T2 dans 8 cas (44,4%) et T4 dans 8 cas (44,4% des cas). Les 8 tumeurs classées T4 étaient réparties en T4a (7 cas) et T4b (1cas). Il n y avait aucun T3 dans cette série. Tous les patients ont été classés N0 au moment du diagnostic initial. Un seul patient (5,6%) métastatique d emblée (atteinte pulmonaire) était classé T4aN0M1. Données histologiques Sur nos 18 cas de carcinome adénoïde kystique prouvés histologiquement, le sous-type exact n était précisé que dans 12 cas (66,6%). Il s agissait d un carcinome adénoïde kystique de type cribriforme dans 3 cas, de type tubulaire dans 4 cas, de type solide dans 1 cas et de type mixte (cribriforme et solide) dans 4 cas. Il n a pas été retrouvé dans cette série de type dédifférencié. L index de prolifération n était pas spécifié. Modalités thérapeutiques Le traitement initial variait selon 4 modalités : - Chirurgie seule dans 8 cas (44,4%) - Chirurgie suivie d une radiothérapie adjuvante dans 8 cas (44,4%) - Radio-chimiothérapie concomitante dans 1 cas (5,6%), - Chimiothérapie seule dans un cas (5,6%) classé T4a avec lyse des apophyses ptérygoïdes. 155

156 Au total 16 patients (88,8%) ont été opérés. Les modalités de la chirurgie en fonction du statut tumoral sont indiquées dans le Tableau 1. T1 T2 T3 T4a T4b Voie cranio-faciale Voie trans-faciale Voie de degloving Voie endonasale Voie endobuccale Tableau 1 : Voies d abord de la chirurgie initiale en fonction du statut tumoral des CAK. La qualité des limites d exérèse était précisé dans 15 cas (93,7%). Trois patients (20%) classés T1N0M0 dans un cas et T2N0M0 dans 2 cas présentaient des limites non saines sur l analyse histologique définitive et ont tous récidivé respectivement à 6, 16 et 30 mois. Concernant la radiothérapie, il s agissait d un protocole non fractionnée délivrant, sur le site tumoral, une dose variant de 45 à 70 Gy. 156

157 Taux desurvie Taux desurvie Récidive et survie à 1 an, 5 ans et 10 ans Les taux de survie sans récidive à 1 an, 5 ans et 10 ans étaient respectivement de 83.3%, 35.2% et 21.1% (Figure 1) Intervalle de confiance à 95% Courbe de Survie Durée de suivi Figure 1 : Survie sans récidive des carcinomes adénoïdes kystiques. Durée de suivi Intervalle de confiance à Figure 1 : Survie sans récidive des carcinomes adénoïdes kystiques. 95% Courbe de Survie 157

158 Taux de survie Taux de survie Les taux de survie globale à 1an, 5 ans et 10 ans étaient respectivement de 100%, 64.1% et 43.9% (Figure 2) Intervalle de confiance à 95% Courbe de Survie Durée de suivi Figure 2 : Survie globale des carcinomes adénoïdes kystiques. Durée de suivi Figure 2 : Survie globale des carcinomes adénoïdes kystiques Intervalle de confiance à 95% Courbe de Survie 158

159 Douze échecs du traitement (66,6%) ont été observés. Parmi ces 12 patients, deux patients classés T4a (11,1% de l ensemble des cas) étaient en poursuite évolutive à l issue du traitement initial. Les 10 autres ont récidivé et étaient classés T1 dans 1 cas, T2 dans 6 cas, T4a dans 2 cas et T4b dans un cas. Nos résultats en termes de survenue de récidives locales, loco-régionales ou à distance en fonction de la localisation tumorale, du statut TNM et du traitement initial sont repris dans le Tableau 2. Localisation Fosse nasale et ethmoïde Statut T Traitement initial Nombre total de patient Récidive locale Récidive locorégionale Récidive à distance T1 Chir+RT T2 Chir+RT T4a Chir seule T4a Chir+RT * Sinus maxillaire T2 Chir seule T4a CT seule 1 1* 0 0 T4b RT+CT Palais T1 Chir seule T2 Chir seule T4a Chir+RT TOTAL *= patients en poursuite évolutive à l issue d traitement initial. Tableau 2 : Survenue de récidives locales, de récidive loco-régionale et de récidives à distance en fonction de la localisation tumorale, du statut TNM et des modalités du traitement initial : chirurgie suivie de radiothérapie (Chir+RT), chirurgie seule (Chir seule), radio-chimiothérapie concomitante (RT+CT) et chimiothérapie seule (CT seule). 159

160 La médiane de survenue des récidives était 43,5 mois. Il s agissait de récidives locales dans 8 cas (80%), récidive locale associée à une atteinte ganglionnaire dans un cas (10%) et de récidive à distance (pulmonaire) sans récidive locale dans un cas (10%). Les patients en récidive locale ou loco-régionale ont été traités par une reprise chirurgicale dans trois cas classés T2N0 (30%). Elles intéressaient à l infrastructure du maxillaire dans 2 cas et à la fosse nasale dans un cas. Les 5 autres patients ont été traités par une chimiothérapie dans 4 cas (un T1N0 du palais dur, un T2 et un T4a de la fosse nasale, un T4b du sinus maxillaire) et par une radio-chimiothérapie concomitante dans le cas d un T2N0 du palais dur dont la récidive envahissait massivement la fosse infra-temporale. Au total, 8/16 patients (44,4%) sont décédés de leur pathologie cancéreuse (un T1, trois T2, trois T4a et un T4b). 160

161 Taux de survie Taux de survie Facteurs influençant la survie globale et la survie sans récidive La chirurgie suivie de radiothérapie permettait d obtenir une meilleure survie sans récidive (p=0,029) que la chirurgie seule et les autres modalités thérapeutiques. (Figure 4) Durée de suivi Figure 3 : Survie sans récidive des carcinomes adénoïdes kystiques en Durée de suivi fonction des modalités thérapeutiques : chirurgie suivie de radiothérapie versus chirurgie seule. Figure 3 : Survie sans récidive des carcinomes adénoïdes kystiques en fonction des modalités thérapeutiques : chirurgie suivie de radiothérapie 161 versus chirurgie seule.

162 Les taux de survie sans récidive à 1 an, 5 ans et 10 ans en fonction des modalités thérapeutique (chirurgie suivie de radiothérapie versus chirurgie seule) sont présentés dans le Tableau 3. Il n existait pas de différence significative entre les différentes modalités thérapeutiques en termes de survie globale. Survie globale Survie globale Survie globale à 12 mois à 60 mois à 120 mois Chirurgie puis Radiothérapie 87.5% IC95% : [ ] 52.5% IC95% : [ ] 35% IC95% : [ ] Chirurgie seule 87.5% IC95% : [ ] 29.2% IC95% : [ ] 14.6% IC95% : [2.4-89] Tableau 3 : Taux de survie sans récidive des carcinomes adénoïdes kystiques traités par chirurgie puis radiothérapie et des carcinomes adénoïdes kystiques traités par chirurgie seule. (IC95% : intervalle de confiance à 95%) Le sexe, l âge, le côté de la lésion ont fait l objet d une étude univariée et n apparaissaient pas comme influençant la survie globale ou sans récidive. Les mêmes résultats ont été observés concernant le stade tumoral et l atteinte de structures clés. 162

163 Discussion La comparaison de nos résultats avec les données de la littérature doit être prudente car nombre d études rapportent des séries mêlant CAK des glandes salivaires principales et CAK du massif facial. Or, si l histologie de ces tumeurs est identique leur comportement en termes d évolution et d agressivité est différente. La localisation nasosinusienne est de moins bon pronostic 7,8. Concernant les données épidémiologiques L âge de survenue le plus fréquent des CAK se situe dans la sixième décennie pour la majorité des auteurs cependant, des extrêmes existent avant 20 ans et après 80 ans. Le sexratio reste assez proche de 1 9. Concernant ces résultats, notre série est superposables à la littérature 4,7,9-18 (Tableau 4). Ces éléments épidémiologiques n influencent pas la survie tant dans les études publiées que dans la notre. 4,7,9-18 Un récent travail parue en 2009 et portant sur 99 CAK de la tête et du cou, dont 35 du massif facial, rapporte que le genre féminin serait un facteur péjoratif de récidive en évoquant une influence hormonale 7. Ces données ne sont pas retrouvées dans notre série. 163

164 Auteurs Patients (Nbre) Hommes (Nbre) Femmes (Nbre) Sex-ratio Extrêmes (ans) Âge moy. (ans) Spiro et al. (1969) Miller et al. (1980) Chilla et al. (1980) , Goepfert et al. (1983) Tran et al. (1989) Harrison et al. (1998) Schwaab et al. (1997) ,5 Canivet et al. (2000) ,5 Chummum et al. (2001)* 45(14) , Wiseman et al. (2002) , Rhee et al. (2006) , Lupinetti et al. (2006) , ,8 Gomez et al. (2008) * 110 (30) , Oplatek et al. (2009)* 99 (35) , Notre série * = série comprenant des CAK du massif facial et des glandes salivaires principales : le nombre entre parenthèse correspond aux informations spécifiques des CAK du massif facial. Tableau 4 : CAK - Distribution des sexes et des âges des différentes études. 164

165 Concernant la clinique L unilatéralité des symptômes est un élément récurrent dans la littérature concernant la clinique des carcinomes des fosses nasales et des sinus 5,19. Les pourcentages des différents signes cliniques observés sont conformes à ceux publiés. L obstruction nasale, les épistaxis, l existence d une masse jugale ou palatine où encore l exophtalmie sont les principaux signes d appel 3,4,16. Certains auteurs retiennent l hypoesthésie et les algies trigéminales comme étant assez spécifique du fait d un tropisme particulier pour les gaines nerveuses 14. Ces symptômes n étaient pas retrouvés dans notre série. Une notion bien confirmée dans la littérature et que nous partageons est le caractère longtemps pauci-symptomatiques de ces tumeurs à l origine de retard diagnostic 16,18,20. Concernant la localisation, l extension et la classification TNM Dans les séries publiées la localisation la plus fréquente est l atteinte du sinus maxillaire (50 à 75% des cas) 3,4,18. Par ordre décroissant on retrouve ensuite : les fosses nasales, le palais, l ethmoïde et le sphénoïde. Selon Lupinetti et al., la localisation initiale a une valeur pronostique significative. Les tumeurs des fosses nasales ont une survie meilleure que celles du sphénoïde 4. La proximité avec l étage moyen de la base du crâne et le sinus caverneux explique cet état de fait 4.,21 La plupart des études, tout comme notre série, retrouvent un pourcentage important de tumeurs classées T4 lors du diagnostic : 73,4% pour Wiseman, 65% pour Lupinetti, 50% pour Rhee 3,4,18. Ce diagnostic tardif est probablement un des éléments responsable du pronostic plus sombre des CAK du massif facial par rapport aux CAK des glandes salivaires principales 7,

166 L envahissement ganglionnaire reste rare dans cette histologie et cette localisation (0 à 5%) 3,4,18. Ils seraient plus fréquents avec les CAK dédifférenciés 22. Les métastases à distance lors du diagnostic sont elles aussi peu fréquentes avec des taux de 1 à 3% 3,4,18. Notre étude est conforme aux données de la littérature. Concernant l histologie S il n a pas été possible, du fait d un manque d effectif, d obtenir des résultats statistiques sur les sous-types histologiques de notre série, certaines caractéristiques apparaissent dans la littérature. Le type histologique cribriforme est le plus fréquemment retrouvé 3,4,23. Le type histologique solide semble plus agressif du fait de la présence d un grand nombre de cellules tumorales (type compact) 3,8. Il a été décrit dans la littérature l existence d un type dédifférencié, de haut grade de malignité. Il se caractérise histologiquement par un index de prolifération Ki-67 élevé et par la présence importante de la mutation P Sur le plan de l évolution, les récidives locales et à distance sont plus fréquentes et la survie globale inférieure à celle des autres types. Dans l étude de Nagao qui ne porte que sur des CAK dédifférenciés, la médiane se survie est de 33,7 mois avec 100% de non contrôle de la pathologie 22. Les autres facteurs histologiques de mauvais pronostic ont été étudiés. Des limites d exérèse non saines, un envahissement des gros troncs nerveux soient les principaux facteurs péjoratifs décrits. Il semblerait, cependant,qu ils n influent pas sur la survie globale mais plutôt sur le contrôle local 17,18. Une radiothérapie adjuvante permet de contrôler ces facteurs 24. Concernant les modalités thérapeutiques 166

167 La chirurgie est le traitement de référence des carcinomes adénoïdes kystiques quelle que soit leur localisation initiale (glandes salivaires principales ou massif facial). La voie d abord importe peu dès l instant où elle permet une exérèse complète et large de la tumeur 24. La controverse autour de la radiothérapie postopératoire soutenue par certains auteurs qui souhaitent la réserver à quelques cas, n a selon nous pas lieu d être 25. La littérature récente, sur un grand nombre de patients, confirme les avantages certains d une radiothérapie adjuvante. Miglianico et al. à l IGR, ont étudiés 102 patients présentant un CAK de la tête et du cou et trouvent un taux de contrôle local à 5 ans de 44% pour les patients traités par chirurgie seule contre 77,8% pour les patients traités par chirurgie puis radiothérapie (p<0,01) 26. Dans une série de 105 patients dont 89 traités par radiothérapie adjuvante, Lupinetti et al. (M.D. Anderson), objectivent une différence significative du contrôle local et de la survie spécifique et recommandent l usage de la radiothérapie adjuvante 4. Chen et al. (l Université de Californie) sur 140 patients trouvent que l absence de radiothérapie postopératoire est un facteur prédictif de récidive 27. Enfin l étude de Gomez et al. (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), sur 59 patients, confirme ces données avec des un taux de contrôle local à 5 et 10 ans après radiothérapie adjuvante de 91% et 80% respectivement 28. Il est établi qu une irradiation inférieure à 60 Gy sur le site tumoral ou inférieure à 66Gy en cas de limites d exérèse non saines expose au risque de récidive 24,27. Notre étude, bien que plus modeste, confirme que la chirurgie suivie de radiothérapie améliore la survie sans récidive par rapport la chirurgie seule. La réduction de la morbidité de la radiothérapie doit être un objectif pour les équipes prenant en charge ces patients. Certaines équipes, afin de limiter l irradiation de la base du crâne ont défini des critères histologiques bien précis tels que l envahissement des troncs nerveux pour décider d une irradiation de cette région 14. Il n existe pas, à notre connaissance d étude, ayant évalué les techniques conformationnelles (radiothérapie conformationnelle avec modulation 167

168 d intensité ou RCMI) dans la prise en charge des CAK du massif facial. Les travaux menés sur d autres histologies, de localisation semblable, concluent que la RCMI n améliore pas la survie par rapport à une radiothérapie convetionnelle mais diminue de façon significative ses effets secondaires 29,30. Nous n avons dans notre série pas eu de traitement par RCMI. La chimiothérapie n a pas fait preuve de son efficacité dans la prise en charge des CAK 4. Concernant la survie sans récidive et survie globale Nos résultats et ceux des études publiées sont repris dans le Tableau 5 4,7,13,14,17,18,28. Auteurs Patients SSR SSR SG SG Taux de (Nbre) à 5 ans à 10 ans à 5 ans à 10 ans RT adj Tran et al. (1989) % 50% - Harrison et al. (1998) % 24% - Chummum et al. (2001)* 45(14) 63%(50%) - 65%(50%) - 67% Wiseman et al. (2002) % 55% 57% Lupinetti et al. (2006) ,9% - 62,9% - 84,5% Gomez et al. (2008) 110(30) 76% 40% 87% 65% 63% Oplatek et al. (2009)* 113(35) % 55% - Notre série 18 35% 21% 64% 43% 50% * = série comprenant des CAK du massif facial et des glandes salivaires principales : le nombre entre parenthèse correspond aux informations spécifiques des CAK du massif facial. Tableau 5 : Survies sans récidives (SSR) et survies globales (SG) à 5 et 10 ans des patients des différentes études retenues. Le pourcentage de patients traités par chirurgie et radiothérapie adjuvante est précisé. 168

169 La récidive est le mode évolutif principal des CAK 4. Il s agit non tant de récidives locales que de métastases à distance. Les sites de survenue les plus fréquents de métastases métachrones sont, par ordre décroissant, les poumons, les os, le foie et l encéphale. Malgré ce, on observe dans la littérature des survies prolongées (jusqu à plus de 10 ans) chez des patients métastatiques 23,27. Les localisations pulmonaires sont de meilleur pronostic 3,23,31. Ces résultats expliquent pourquoi la présence de métastases ne doit pas remettre en cause le traitement de la localisation primitive que la métastase survienne en cours de traitement ou qu elle soit concomitante d une récidive locale. Les facteurs de risque de récidive varient selon les études mais la plupart des auteurs s accorde sur le fait que un statut T4, une invasion périneurale, une invasion d un gros tronc nerveux, des limites d exérèse non saines, une dose de rayonnement postopératoire inférieure à 60Gy sont les principaux facteurs péjoratifs 27,28. Conclusion Il ressort de notre étude que la problématique essentielle des carcinomes adénoïdes kystiques du massif facial reste le contrôle de la maladie à long terme. Les récidives et les métastases n empêchent cependant pas des survies prolongées. Nos résultats confirment que le traitement de référence des carcinomes adénoïdes kystique doit être une chirurgie d exérèse large suivie d une radiothérapie adjuvante délivrant une dose de 60Gy. Ces données sont confirmées par la littérature. 169

170 Références 1. Janot F, Zanaret M, REFCOR. Tumeurs malignes primitives des fosses nasales et des sinus, Kokemueller H, Eckardt A, Brachvogel P, Hausamen JE. Adenoid cystic carcinoma of the head and neck - a 20 years experience. International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery 2004; 33: Rhee CS, Won TB, Lee CHet al. Adenoid cystic carcinoma of the sinonasal tract: Treatment results. Laryngoscope 2006; 116: Lupinetti AD, Roberts DB, Williams MDet al. Sinonasal adenoid cystic carcinoma - The M.D. Anderson Cancer Center experience. Cancer 2007; 110: Dulguerov P, Jacobsen MS, Allal AS, Lehmann W, Calcaterra T. Nasal and paranasal sinus carcinoma: Are we making progress? A series of 220 patients and a systematic review. Cancer 2001; 92: LH S, C W. International Union Against Cancer (UICC) TNM Classification Of Malignant Tumors. 6th ed., Oplatek A, Ozer E, Agrawal A, Bapna S, Schuller DE. Patterns of Recurrence and Survival of Head and Neck Adenoid Cystic Carcinoma After Definitive Resection. Laryngoscope 2010; 120: Takagi D, Fukuda S, Furuta Yet al. Clinical study of adenoid cystic carcinoma of the head and neck. Auris Nasus Larynx 2001; 28:S99-S Spiro RH, Huvos AG, Strong EW. Adenoid cystic carcinoma of salivary origin - clinicopathologic study of 242 cases. American Journal of Surgery 1974; 128: Miller RH, Calcaterra TC. Adenoid cystic carcinoma of the nose, para-nasal sinuses, and palate. Archives of Otolaryngology-Head & Neck Surgery 1980; 106:

171 11. Chilla R, Schroth R, Eysholdt U, Droese M. Adenoid cystic carcinoma of the head and neck - controllable and uncontrollable factors in treatment and prognosis. Orl-Journal for Oto-Rhino-Laryngology and Its Related Specialties 1980; 42: Goepfert H, Luna MA, Lindberg RD, White AK. Malignant salivary-gland tumors of the para-nasal sinuses and nasal cavity. Archives of Otolaryngology-Head & Neck Surgery 1983; 109: Tran L, Sidrys J, Horton D, Sadeghi A, Parker RG. Malignant salivary-gland tumors of the para-nasal sinuses and nasal cavity - the ucla experience. American Journal of Clinical Oncology-Cancer Clinical Trials 1989; 12: Harrison LB, Raben A, Pfister DGet al. A prospective phase II trial of concomitant chemotherapy and radiotherapy with delayed accelerated fractionation I n unresectable tumors of the head and neck. Head and Neck-Journal for the Sciences and Specialties of the Head and Neck 1998; 20: Schwaab G, Julieron M, Janot F. Epidemiology of upper aerodigestive tract cancer. Neurochirurgie 1997; 43: Canivet S, Dufour X, Goujon JMet al. Adenoid cystic carcinoma (CAC) of the nasosinonasal cavities: report of 5 cases, review of the literature. Rev Laryngol Otol Rhinol (Bord) 2000; 121: Chummun S, McLean NR, Kelly CGet al. Adenoid cystic carcinoma of the head and neck. British Journal of Plastic Surgery 2001; 54: Wiseman SM, Popat SR, Rigual NRet al. Adenoid cystic carcinoma of the paranasal sinuses or nasal cavity: a 40-year review of 35 cases. Ear Nose Throat J 2002; 81: , Choussy O, Ferron C, Vedrine POet al. Adenocarcinoma of Ethmoid: A GETTEC Retrospective Multicenter Study of 418 Cases. Laryngoscope 2008; 118:

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174 - Esthésioneuroblastomes - Introduction Matériel et méthode Résultats Discussion Conclusion Références 174

175 Esthésioneuroblastomes Introduction Les esthésioneuroblastomes ont été initialement décrits en 1924 par Berger et al. Issus de l épithélium olfactif ils prennent logiquement naissance dans la fente olfactive 1,2. Ces tumeurs sont extrêmement rares. Les séries publiées sont souvent le fait d études rétrospectives portant sur de petits effectifs ne permettant pas de dégager de facteur pronostique. Dans une métaanalyse de tous les cas publiés depuis leur découverte jusqu en 1997, Broich et al. en rapportent Le but de notre étude était d analyser statistiquement les caractéristiques épidémiologiques, cliniques, histologiques et thérapeutiques de notre série d esthésioneuroblastomes ainsi que l incidence de ces facteurs en termes de survie globale et de survie sans récidive. 175

176 Matériel et méthode Il s agit d une étude rétrospective portant sur 11 patients pris en charge dans notre institution pour un esthésioneuroblastome (ENB) des fosses nasales et des sinus entre 1978 et Les données épidémiologiques, cliniques et paracliniques, l histologie, les modalités thérapeutiques et l évolution des patients ont été étudiées. Afin de rendre la série homogène, la classification TNM de Dulguerov, reprise dans le Tableau 1, a été appliquée à tous les patients 3. Classification de Dulguerov [1992] T1 : Cavité nasale excluant le sphénoïde T2 : Cavité nasale étendue au sphénoïde T3 : Extension à l orbite et à l étage antérieur T4 : Extension au cerveau Tableau 1 : Classification TNM de Dulguerov La base de donnée a été crée sur logiciel FileMaker Pro (version 5 ; Microsoft Corp.Ltd, Redmond, USA). L étude statistique des survies globale et sans récidive a été réalisée selon la méthode de Kaplan-Meyer. La recherche des facteurs pronostiques a été effectuée par le test du Log Rank. Toutes les analyses statistiques ont été menées à l aide du logiciel R

177 Résultats Données épidémiologiques Il s agissait de 3 femmes (27,2%) et de 8 hommes (72,8%) soit un sex-ratio de 2,6. L âge moyen au moment du diagnostic était de 56 ans (37 ans - 69 ans). La tumeur était latéralisée à droite dans 4 cas (36,4%) à gauche dans 3 cas (27,2%). L atteinte était bilatérale dans 4 cas (36,4%). Aucun facteur de risque n a été identifié. Le suivi moyen était de 110,2 mois (7 mois mois). Clinique Les symptômes initiaux étaient unilatéraux dans l immense majorité des cas (90,9%). Les plus fréquemment retrouvés étaient l obstruction nasale (70%) et les épistaxis (30%). Les autres signes d appel étaient la douleur (20%), une diplopie ou une exophtalmie (20%), des signes neurologiques (20%) et cutanés (10%). Localisation, extension et classification TNM Le bilan initial comprenait dans tous les cas : - un scanner du massif facial avec injection de produit de contraste iodé dans le cadre du bilan d extension locale - un scanner cervico-thoracique injecté dans le cadre du bilan d extension régionale et à distance 177

178 Une IRM du massif facial a complété ce bilan chez 8 patients (80%). L analyse de l imagerie a permis d étudier les localisations tumorales, leurs modes d extension et d établir leurs stades 3. Dans tous les cas, les tumeurs étaient développées aux dépens de la fente olfactive. Il existait une atteinte strictement limitée à une fosse nasale dans 2 cas (18,2%), étendue au sphénoïde dans un cas (9,1%), au sinus frontal dans un cas (9,1%), à l orbite dans 2 cas (18,2%), au globe oculaire dans un cas (9,1%), à l étage antérieur de la base du crâne dans 3 cas (27,3%), au sinus caverneux dans un cas (9,1%) et au parenchyme cérébral dans 3 cas (27,3%). Notre série comportait trois T1 (27,3%), un T2 (9,1%), quatre T3 (36,3%) et trois T4 (27,3%). Une patiente (9,1%) s est présentée avec un statut ganglionnaire positif d emblée et classé T4N2c. Il n existait aucun patient métastatique au moment du diagnostic. Le patiente, qui présentait un envahissement ganglionnaire lors du diagnostic initial et qui était porteuse d une tumeur de haut grade de malignité, était vivante non contrôlée lors du recueil de données soit 68 mois après le diagnostic. Données histologiques Sur nos 11 cas d esthésioneuroblastomes prouvés histologiquement, le grade selon Hyams n a été déterminé que dans 8 cas (63,6%) 4. Il s agissait d un grade I dans un cas (12,5%), d un grade II dans 2 cas (25%), d un grade III dans 3 cas (37,5%) et d un grade IV dans 2 cas (25%). Le profil immunohistochimique tumoral était spécifié dans 6 cas. Au moins un marqueur neuro-endocrine était présent pour tous (Neurone Specifique Enolase (NSE), Chromogranine ou synaptophysine). La PS 100 était positive dans 4 cas et négative dans 2. Les marqueurs épithéliaux étaient négatifs dans 5 cas et positif dans un cas. 178

179 Modalités thérapeutiques Le traitement initial variait selon 4 modalités : - Chirurgie seule : 27,3% (n=3) - Chirurgie suivie d une radiothérapie adjuvante : 36,3% (n=4) - Radio-chimiothérapie concomitante : 18,2% (n=2) - Chimiothérapie néoadjuvante (18,2%) suivie de radio-chimiothérapie dans un cas et de chirurgie dans un cas, classés respectivement T4N0M0 et T4N2cM0. Au total, 8 patients (72,2%) ont été opérés. Les modalités de la chirurgie en fonction du statut tumoral sont indiquées dans le Tableau 2.. T1 T2 T3 T4 Voie cranio-faciale Voie trans-faciale Voie de degloving Voie endonasale Tableau 2 : Voie d abord de la chirurgie initiale en fonction du statut tumoral des esthésioneuroblastomes. Concernant la radiothérapie, il s agissait d un protocole non fractionné délivrant, sur le site tumoral, une dose variant de 45 à 70 Gy. Récidive et survie à 1 an, 5 ans et 10 ans 179

180 Taux desurvie Taux desurvie Les taux de survie sans récidive à 1 an, 5 ans et 10 ans étaient respectivement de 81,8%, 54.5% et 18.2% (Figure 1) Intervalle de confiance à 95% Courbe de Survie Durée de suivi en mois Durée de suivi en mois Figure 1 : Survie sans récidive des esthésioneuroblastomes. Figure 1 : Survie sans récidive des esthésioneuroblastomes Intervalle de confiance à 95% Courbe de Survie 180

181 Taux desurvie Taux desurvie Les taux de survie globale à 1 an, 5 ans et 10 ans étaient de 100%, 90% et 60% (Figure 2) Intervalle de confiance à 95% Courbe de Survie Durée de suivi en mois Figure 2 : Survie globale des esthésioneuroblastomes. Durée de suivi en mois Figure 2 : Survie globale des esthésioneuroblastomes Intervalle de confiance à 95% Courbe de Survie 181