Le traitement des hépatites virales B et C

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1 Diplôme Universitaire d Infectiologie, Chimiothérapie Anti-Infectieuse, et Vaccinologie Le traitement des hépatites virales B et C Dr Laurent COTTE Service des Maladies Infectieuses et Tropicales Hôpital de la Croix-Rousse - Lyon

2 Décès de cause infectieuse dans le monde (2000) Maladie Décès / an Infections respiratoires ~ 3.5 millions SIDA ~ 3.0 millions Diarrhées infectieuses ~ 2.2 millions Tuberculose ~ 2.0 millions Paludisme ~ 1-3 millions Rougeole ~ 888,000 Hepatite B ~ 500, ,000 Coqueluche ~ 355,000 Tétanos néonatal ~ 300,000 Hepatite C ~ 250,000

3 VHC

4 170 millions de personnes infectées par le VHC 3-4 millions de nouveaux cas / an Prevalence de l infection > 10% 1%-2.50% 2.5%-10% NA

5 ~ nucléotides

6 Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes

7 Hépatite C : histoire naturelle Guérison 20% Primoinfection 80% VHC Cirrhose : F4 Hépatite chronique 20% PBH 3 à 5% / an F0 = Normal F1 F2 F3 Hémorragie digestive Insuffisance hépatocellulaire Carcinome hépatocellulaire

8 Survie au stade de cirrhose Cirrhose compensée 1 ère décompensation Patients (%) Mois 120

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10 Biopsie hépatique : score METAVIR F1 F 2 Fibrose portale sans septa Fibrose portale + septas F3 F4 Fibrose septale Cirrhose

11 Biopsie hépatique : effet de l échantillonage

12 Marqueurs biologiques de la fibrose Spécifiques Non spécifiques Ac. Hyaluronique Alpha 2 macroglobuline PIIINP Bilirubine TIMP1 Gamma GT Laminine Apolipoprotéine A1 TGF Haptoglobine

13 Evaluation de la fibrose : Fibrotest FibroTest METAVIR Stade de fibrose estimé Knodell Stade de fibrose estimé F4 F4 F F3-F4 F3-F4 F F3 F3 F F2 F1-F3 F F1-F2 F1-F3 F2-F F1 F1 F F0-F1 F0-F1 F F0 F0 F0 Ishak Stade de fibrose estimé

14 Evaluation de la fibrose : Fibroscan

15 Cirrhose VHC : Survie en fonction de la réponse au traitement du VHC Décès d'origine hépatique IHC RVS Années At risk Events Années At risk Events RVS + At risk Events At risk Events

16 Objectif du traitement de l hépatite C : Eradication = guérison virologique = ARN-VHC indétectable sous traitement et à l arrêt de celui-ci En pratique : Réponse Virologique Soutenue 12 semaines après l arrêt du traitement Seuil de détection UI/mL Indétectable inquantifiable (détection ARN mais < seuil de détection) ARN-VHC de nouveau + après guérison (> RVS12) = réinfection

17 Probabilité de guérison sous Trt de l hépatite C ?

18 Antiviraux d Action Directe NS3/4 protéase inhibitors Nucléotide NS5B inhibitors NS5A inhibitors Non-nucléoside NS5B inhibitors

19 Famille Molécule Génotypes Barrière de résistance NS3/4A protéase inhibiteurs Telaprevir 1 - Boceprevir 1 - Simeprevir 1,2,4,5,6 - Paritaprevir 1,2,4,5,6 - Asunaprevir 1,2,4,5,6 - Grazoprevir 1,2,3,4,5,6 + Nucléotide NS5B inhibiteur Sofosbuvir 1,2,3,4,5,6 +++ Non-nucléosides NS5B inhibiteur Dasabuvir 1 - NS5A inhibiteurs Daclatasvir 1,2,3,4,5,6 - Ledipasvir 1,4,5,6 - Ombitasvir 1,2,3,4,5,6 - Elbasvir 1,2,3,4,5,6 +/- Velpatasvir 1,2,3,4,5,6 +/-

20 Traitements sans interféron NS3/4A protéase inhibiteur NS5A inhibiteurs NS3/4A protéase inhibiteur NS3/4A protéase inhibiteur Nucléotide NS5B inhibiteur Nucléotide NS5B inhibiteur NS5A inhibiteurs NS5A inhibiteurs + Non-nucléosides NS5B inhibiteur +/- Ribavirine +/- Ribavirine +/- Ribavirine +/- Ribavirine

21 Evaluation pré-thérapeutique

22 Comorbidités et manifestations extra-hépatiques

23 Indications thérapeutiques Il n'y aucun argument médical pour refuser à un patient un traitement efficace et sans effet indésirable majeur.

24 Situations devant bénéficier d un traitement en priorité - Patients infectés par un génotype 3 - Patients qui ont des facteurs de risque d aggravation de la maladie hépatique - Coinfection VIH-VHC - Coinfection VHB-VHC - Comorbidités (alcool, syndrome métabolique) - Patients en attente de transplantation hépatique - Patients transplantés d organe - Patients avec manifestations extra-hépatiques (incluant l asthénie) - Patients à risque élevé de transmettre le VHC - IVDU - HSH - Femme avec désir d enfant - Patients en hémodialyse - Personnes incarcérées - Professionnels de santé

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32 Résistances

33 Echecs de DAA

34 Echecs de DAA

35 Manifestations extra-hépatiques

36 Suivi du traitement

37 Suivi du traitement

38 Effets indésirables En cas d utilisation de la ribavirine, si une anémie significative apparait (hémoglobine < 10 g/dl), la dose de ribavirine doit être ajustée en diminuant par palier de 200 mg.

39 Interactions médicamenteuses

40 Pré-transplantation

41 Post-transplantation

42 Hépatite C aiguë

43 Surveillance post-rvs

44 Cout des DAAs G1 naïf SOF-DAC 12 S SOF-LDV 8 S SOF-LDV 12 S PTV-OBV-DSV-RBV 12 S PTV-OBV-DSV 12 S GZR-EBR-RBV 16 S GZR-EBR 12 S G1 pré-traité SOF-DAC 12 S SOF-LDV 12 S PTV-OBV-DSV-RBV 12 S PTV-OBV-DSV 12 S GZR-EBR-RBV 16 S GZR-EBR 12 S

45 Progression vers la cirrhose selon l étiologie de l atteinte hépatique 1.00 Hazard Ratio patients 180 VIH-VHC 701 Alcool 812 VHB 382 Hémochromatose 2313 VHC 93 Stéatose IMC > CBP Age (années)

46 Causes de décès chez les patients VIH en France Cause décès (%) Mortalité 2000 n = 964 Mortalité 2005 n = 937 SIDA 47,3 36 Cancer 10,8 16,4 Hépatite C 9,3 11,4 Cardiovasculaire 7 9 Suicide 3,9 4,9 Infection non classante 6,8 4,6 Accident 1,8 2,6 Hépatite B 1,6 1,7 Hépatopathie 1,8 1,4 Overdose/intoxication/toxico manie 1,8 1,3 Affection neurologique 0,4 1,2 Atteinte rénale 0,7 1,2 Atteinte broncho-pulmonaire 0,1 1,1 Atteinte digestive 0,4 0,9 Cause iatrogène 1,6 0,9 Atteinte métabolique 0,5 0,3 Affection psychiatrique 0,6 0,3 Autres causes 0,4 0,3 Cause non précisée 3,2 4,7 Os SNC Leucémie Uro-génital Sein Hodgkin Cutané Anal ORL Autres Digestif Poumon Kc non classants SIDA À l origine du décès CHC Lewden C, CROI 2007, Abs. 976

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48 VHB

49 350 millions de personnes infectées par le VHB Prévalence de l'aghbs Forte 8% Intermédiaire 2% to 7% Faible < 2%

50 Cycle cellulaire du VHB

51 Réponse immunitaire anti-vhb MHC class II CD4+ T cell HBV peptides CD8+ T cell Antigenpresenting cell HBV antigens MHC class I TNF-α Interferongamma Downregulations of viral replication CD8+ T cell HBV Infected hepatocyte HBV peptides HBsAg HBV DNA HBV RNA HBV cores MHC class I

52 ALT = inflammation AgHBs = présence du virus AcHBs = guérison / protection AcHBc = contact avec le virus AgHBe = réplication AcHBe = 1 ère étape de la guérison * ADN-VHB = réplication Fibrose = gravité de l infection chronique

53 H. Aiguë ALT +/+++ AgHBs + AcHBs - AcHBc + IgM AgHBe + AcHBe - ADN-VHB ++ Fibrose -

54 H. Aiguë Guérison ALT +/+++ - AgHBs mois AcHBs mois AcHBc + IgM + IgG AgHBe mois AcHBe mois ADN-VHB ++ - Fibrose - -

55 H. Aiguë Guérison ALT +/+++ - AgHBs ans 2-20 ans > 20 ans AcHBs AcHBc + IgM AgHBe + - AcHBe ADN-VHB ++ - Fibrose - -

56 H. Aiguë Guérison Vaccination ALT +/ AgHBs AcHBs >10 UI/L AcHBc + IgM AgHBe AcHBe ADN-VHB Fibrose - - -

57 H. Aiguë Guérison Vaccination Portage chronique du VHB ALT +/ AgHBs AcHBs AcHBc + IgM AgHBe AcHBe ADN-VHB Fibrose - - -

58 H. Aiguë Guérison Vaccination Portage chronique du VHB ALT +/ AgHBs AcHBs AcHBc + IgM AgHBe AcHBe ADN-VHB Fibrose - - -

59 H. Aiguë Guérison Vaccination Portage faiblement réplicant ALT +/ AgHBs AcHBs AcHBc + IgM AgHBe AcHBe / - ADN-VHB / + < 2000 Fibrose

60 H. Aiguë Guérison Vaccination Portage faiblement réplicant Tolérance immune ALT +/ AgHBs AcHBs AcHBc + IgM AgHBe AcHBe / - - ADN-VHB / + < Fibrose

61 H. Aiguë Guérison Vaccination Portage faiblement réplicant Hépatite chronique active Tolérance immune ALT +/ AgHBs AcHBs AcHBc + IgM AgHBe AcHBe / ADN-VHB / + < Fibrose

62 H. Aiguë Guérison Vaccination Portage faiblement réplicant Mutant pré-c Hépatite chronique active Tolérance immune ALT +/ AgHBs AcHBs AcHBc + IgM AgHBe AcHBe / ADN-VHB / + < Fibrose

63 Le génome du VHB ~ nucléotides Mutants pré-c 8 génotypes de A - H

64 H. Aiguë Guérison Vaccination Portage faiblement réplicant Mutant pré-c Hépatite chronique active Tolérance immune ALT +/ AgHBs AcHBs AcHBc + IgM AgHBe AcHBe / - + / ADN-VHB / + < Fibrose

65 H. Aiguë Guérison Vaccination Portage faiblement réplicant Mutant pré-c Hépatite chronique active Tolérance immune ALT +/ AgHBs AcHBs AcHBc + IgM AgHBe AcHBe / - + / ADN-VHB / + < Fibrose

66 Histoire naturelle de l'hépatite B Ag HBs Immunotolérance Immuno-active Inactive Réactivation Infection occulte Hg HBe + Ag HBe - / Ac HBe + HBV DNA UI <10 3 UI >10 3 UI ALT HC minime AgHBe+ HCA Rémission AgHBe- HCA Cirrhose Trt indiqué Cirrhose inactive Cirrhose Trt indiqué

67 Facteurs de risque du CHC au cours de l'hépatite B 1.4 HBV DNA (copies / ml) < ,000-99, , ,999 1 million 7.0 Cirrhose Non Oui CHC (% / an)

68 Risque de progression durant la phase d'immuno-tolérance P =.58 Fibrose F2 Stade de Fibrose (%) F1 F ère PBH 2 ème PBH

69 Les traitements du VHB Produit Nom commercial Viro. Bar. Gen. Actif VIH Posologie Toxicité PegIFN α2a PEGASYS µg SC /sem. Syndr grippal, dépression, hémato PegIFN α2b VIRAFERONPEG µg/kg SC /sem. Syndr grippal, dépression, hémato 3TC ZEFFIX mg/j - ETV BARACLUDE ,5-1 mg/j Ac lactique (cirrhose) LDT SEBIVO mg/j Myosite, neuropathie ADV HEPSERA /+ 10 mg/j Néphro TDF VIREAD mg/j Néphro

70 Réponse virologique sous TDF chez les patients HBeAg % % Percentage <400 copies/ml TDF-TDF ADV-TDF Marcellin P, et al. 61st AASLD; Boston, MA; October 29-November 2, 2010; Abst. 476.

71 Séroconversion HBe chez les patients AgHBe+ Traitement prolongé avec Nucleos(t)ide vs Peginterferon 1 an 100 % Entecavir Tenofovir Peginterferon an ans ans

72 Perte de l'aghbs chez les patients AgHBe+ Traitement prolongé avec Nucleos(t)ide vs Peginterferon 1 an 100 % Entecavir Tenofovir Peginterferon NA 1.0 Yr Yrs Yrs

73 Taux cumulé de résistance du VHB sous nucléos(t)ide Lamivudine Adefovir Entecavir Telbivudine Tenofovir 100 % Années 6 1.2

74 Interféron vs nucléos(t)ides Facteurs de réponse à un traitement par interféron : ADN < 7 log ALT > 3 N PBH A2 Age jeun Genotype A ou B > C or D Situations particulières Absence de co-infection VIH Co-infection VHC? Demande du patient

75 Indications thérapeutiques : cas général HBV DNA > UI/ml ( copies/ml) ALT > 1 N A2F2

76 Indications thérapeutiques : pronostic vital engagé ou maladie hépatique sévère HBV DNA ALT Trt Décompensation hépatique Cirrhose décompensée Réactivation sévère Cirrhose compensée Détectable Toutes valeurs Immédiat Détectable Toutes valeurs Immédiat, coordination avec transplantation Détectable ALT Immédiat si Trouble coagulation ou ictère Détectable Toutes valeurs Traitement

77 Ne pas traiter : Tolérance immune : pas de trt si : < 30 ans ALT constamment normales Pas de suspicion d'atteinte hépatique Pas d'atcd familiaux de CHC ou de cirrhose Surveillance ++ Portage inactif ALT < 1 N HBV DNA < UI Surveillance, Trt si > F1 Hépatite minime : surveillance? ALT < 2 N PBH < A2F2 Surveillance, Trt si > F1

78 Situations particulières Dialyse TDF à posologie adapté Trt pré-emptif : immunodépression acquise Portage inactif VHB (AgHBs+, ADN VHB-) +++ AcHBc isolé? Surveillance ADN, AgHBs, ALT AcHBs+, AcHBc+? Femmes enceintes Indication thérapeutique : TDF Tolérance immune : PTME? VHB-VHD Interféron au long cours Professionnels de Santé Trt impératif + AT si ADN > UI TDF ou ETV

79 Effet de l infection VIH sur la co-infection VHB Prévalence co-infection 10% chronicité si VIH < VHB [HBV DNA] réponse immune épisodes de réactivation VHB occulte? progression vers la cirrhose Hépatite de réactivation immune possible Début HAART sans TDF, 3TC/FTC Interruption HAART Résistance VHB 3TC/FTC Réponse médiocre à la vaccination

80 Durée du Traitement Objectif du Trt : ADN VHB < seuil au long cours Séroconversion HBe chez patients Ag HBe + Séroconversion HBs très rare PegIFN 48 semaines : Patients sélectionnés ++ A l'arrêt du Trt : surveillance ALT, ADN VHB, Ag/AcHBe ADN VHB < seuil, Séroconversion HBe : surveillance Remontée ADN, absence de séroconversion : nucléos(t)ide? Nucléos(t)ides : Patient Ag HBe + ADN VHB < seuil, séroconversion HBe : arrêt du trt (pas avant 6-12 mois Ac HBe +) Pas de séroconversion HBe : Trt au long cours Patient Ag HBe Trt au long cours

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