Etude de causalité sur données observationnelles

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1 Etude de causalité sur données observationnelles application d un modèle structural marginal de Cox pour évaluer l impact d un traitement antifongique empirique sur le pronostic des patients en réanimation Sébastien BAILLY GDR Statistique et santé Toulouse 3 octobre 2014 S Bailly; R Hamidfar-Roy; L Bouadma; E Azoulay; M Garrouste-Orgeas; B Souweine ; C Schwebel ; D Maubon ; M Darmon ; M Wolff ; M Cornet ; JF Timsit

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3 Les levures de genre Candida levures eucaryotes Peau et phanères ubiquitaires Environnement Muqueuses pathogènes opportunistes Infections superficielles Bénignes Infections invasives Pronostic sévère 3

4 Candidoses invasives en réanimation Mortalité de 40 à 60% Mortalité attribuable de 20 à 30% 3 ème cause d infection systémique nosocomiale chez l adulte en réanimation Augmentation de la durée de séjour en réanimation Augmentation du coût de prise en charge Zaoutis Clin Inf Dis 2005 Eggimann

5 Les candidoses invasives en réanimation Colonisation à Candida Fréquent 5-15% Patients à l entrée % durant séjour Infection à Candida Rare 5 à 30% des patients colonisés développent une candidose invasive 5

6 Les candidoses invasives en réanimation Colonisation à Candida Fréquent 5-15% Patients à l entrée % durant séjour Infection à Candida Rare 5 à 30% des patients colonisés développent une candidose invasive Méthodes diagnostique tardives et peu sensibles Hémocultures positives dans 50 à 80% des cas 6

7 Les candidoses invasives en réanimation Colonisation à Candida Fréquent Infection à Candida Rare Incertitudes sur le diagnostic Ostrosky-Zeichner Crit care med 2006 Mise en place de traitements antifongiques empiriques 7

8 Les candidoses invasives en réanimation Mise en place de traitements antifongiques empiriques 7,5% des patients en unité de soins intensifs reçoivent un traitement antifongique dont 75% sans infection documentée Azoulay E et al Crit. Care Med

9 Introduction -Objectif Méthodes Résultats Conclusion 9

10 Impact des antifongiques sur le pronostic à trente jours des patients sévères en réanimation Hypothèse L administration d un traitement antifongique empirique, toutes choses égales par ailleurs, a un effet protecteur pour les patients sévères en réanimation n ayant pas d infection invasive à Candida prouvée Méthode Modèle structural marginal de Cox 10

11 Introduction - Objectif Méthodes Résultats Conclusion 11

12 Données BASE DE DONNEES MULTICENTRIQUE DE HAUTE QUALITE SUIVI PROSPECTIF LONGITUDINAL Variables à l admission Prise en compte des facteurs de confusion à t 0 Variables évolutives Recueil prospectif pour chaque patient chaque jour de présence en réanimation Prise en compte des facteurs temps dépendant Bases biologiques et pharmaceutiques Recueil des résultats des analyses biologiques Recueil des prescriptions pharmaceutiques 12

13 Impact du TAF sur le pronostic des patients à 30 jours Clermont Ferrand Grenoble Bichat Saint Denis Saint Joseph Critères d inclusion: Patients ventilés mécaniquement pendant au moins 5 jours Patients non neutropéniques ni transplantés Patients sans infection prouvée et/ou traitée à l inclusion 13

14 Causalité Essai clinique randomisé Echangeabilité des patients exposés / non exposés Interprétation causale des différences Conditions : Pas de perdu de vue Observance totale Maintien de l aveugle 14

15 Causalité Essai clinique randomisé Echangeabilité des patients exposés / non exposés Interprétation causale des différences Données observationnelles Hétérogénéité des patients exposés / non exposés Interprétation causale des différences 15

16 Causalité Essai clinique randomisé Echangeabilité des patients exposés / non exposés Interprétation causale des différences Données observationnelles Hétérogénéité des patients exposés / non exposés Interprétation causale des différences Création d une pseudo-population équilibrée à partir de la probabilité d être traité Méthode de la pondération par l inverse de la probabilité de traitement (IPTW) 16

17 Pondération par l inverse de la probabilité de traitement Administration d un traitement antifongique empirique Décès ou survenue d une candidose invasive 17

18 Pondération par l inverse de la probabilité de traitement Facteurs de confusion à l inclusion Administration d un traitement antifongique empirique Décès ou survenue d une candidose invasive 18

19 Pondération par l inverse de la probabilité de traitement Historique de traitement antifongiques Facteurs de confusion à l inclusion Administration d un traitement antifongique empirique Décès ou survenue d une candidose invasive 19

20 Pondération par l inverse de la probabilité de traitement Historique de traitement antifongiques Facteurs de confusion à l inclusion Facteurs de confusion temps dépendant Administration d un traitement antifongique empirique Décès ou survenue d une candidose invasive 20

21 Pondération par l inverse de la probabilité de traitement Pour un patient : Facteurs confusion à J0 J0 5 ème jour de VMI J1 Ttt = 0/1 J2 Ttt = 0/1 Jt Ttt = 0/1 Probabilité de recevoir le traitement sachant les variables à l inclusion [ ( )] Pr A L l logit = it it i0 21

22 Pondération par l inverse de la probabilité de traitement Pour un patient : Facteurs confusion à J0 Facteurs de confusion temps dépendants J0 5 ème jour de VMI J1 Ttt = 0/1 J2 Ttt = 0/1 Jt Ttt = 0/1 [ ( )] Pr A A a L l L l it Probabilité de recevoir le traitement sachant les variables à l inclusion, les facteurs de confusion temps dépendants et l historique de traitement logit = = =,, it 1 it 1 it it 1 it i0 22

23 Pondération par l inverse de la probabilité de traitement sw i = [ Pr( A A a, L = l L l )] logit = it [ ( A L l )] logit = Pr it it i0 it 1 = it 1 it it 1, it i0 sw : Poids stabilisé : meilleure précision de l estimation finale 23

24 Pondération par l inverse de la probabilité de traitement Pour un patient : Facteurs confusion à J0 Facteurs de confusion temps dépendants J0 5 ème jour de VMI J1 Ttt = 0/1 J2 Ttt = 0/1 Jt Ttt = 0/1 Probabilité d être traité à J1 Probabilité d être traité à J2 Probabilité d être traité à Jt Calcul d un poids pour chaque observation de chaque patient qui permettra de constituer la pseudo-population équilibrée 24

25 Prise en compte de la censure informative Patients sortis de l unité de soins intensifs HYPOTHESES Sortie sans traitement Sortie avec traitement Estimation de la probabilité d être traité par antifongique Leur probabilité de traitement est supposée constante 25

26 Introduction - Objectif Méthode Résultats Conclusion Estimation de l effet du traitement antifongique sur le décès Utilisation d un modèle de Cox sur données longitudinales Facteurs de confusion temps dépendants Facteurs de confusion à l inclusion Traitement antifongique Décès ou candidose invasive 26

27 Introduction - Objectif Méthodes Résultats Conclusion 27

28 Introduction - Objectif Méthode Résultats Conclusion Flow chart des patients inclus 1491 patients inclus journées ICU - Au moins 5 jours de Ventilation mécanique invasive - Pas d infection fongique invasive - Pas de traitement antifongique en cours - Pas de limitation thérapeutique à l inclusion - Non neutropéniques Non transplanté - Traitement administré de façon empirique - Données biologiques disponibles

29 Introduction - Objectif Méthode Résultats Conclusion Flow chart des patients inclus 1491 patients inclus journées ICU Avec AFT N= 100 (7%) Sans AFT N= 1391 (93%) Décès à 30 jours Vivants à 30 jours Décès à 30 jours Vivants à 30 jours N=30 (30%) N=70 N=342 (25%) N=1049 Dont candidose invasive N=0 Dont candidose invasive N=4 Dont candidose invasive N=9 Dont candidose invasive N=9

30 Introduction - Objectif Méthode Résultats Conclusion Descriptif des patients inclus (N=1491) Sans AFT Avec AFT (N=1391) (N=100) Pvalue A l admission en unité de soins intensifs Jours d hospitalisation antérieurs 6 (5-8) 7 (6-11) <0.001 Age 65 (53-76) 63 (54-75) 0.34 Sexe (Home) 898 (64.56) 52 (52.00) <0.001 Type d admission <0.001 Médicale 679 (48.81) 66 (66.00) Chirurgie programmée 84 (6.04) 21 (21.00) Chirurgie d urgence 247(17.76) 13 (13.00) Immunosuppression 107 (7.69) 14 (14.00) Choc septique ou défaillance d organes 389 (27.97) 38 (38.00) <0.001 A l inclusion (5 jours de ventilation mécanique invasive) SOFA 4 (2-8) 6 (3-11) <0.001 Antécédent d antibiothérapie 438 (31.49) 61 (61.00) <0.001 Antécédent de corticothérapie 480 (34.51) 54 (54.00) <0.001 Présence de cathéter 1120 (80.52) 98 (98.00) <0.001 Candida score 2 (1-3) 3 (2-4) <0.001 Nutrition parentérale totale 512 (36.81) 54 (54.00) <0.001 Colonisation multisite à Candida 227 (16.32) 34 (34.00) Antécédents de sepsis sévère 866 (62.26) 79 (79.00) <0.001 Outcome Décès ou candidose invasive à 30 jours 351 (25.82) 34 (34.00) <0.001 Dont candidose invasive 18 (1.21) 4 (4.00)

31 Introduction - Objectif Méthode Résultats Conclusion Modèle structural marginal de Cox : analyse de sensibilité Truncation percentiles Mean estimated weight (SD) Estimated weight Minimum/Maximum Estimate Stderr HR [CI95%] Pr > Z 0, 100 1(0.148) 0.12/ [0.59;2.48] , 99 1(0.079) 0.39/ [0.56;1.96] , 95 1(0.027) 0.9/ [0.6;1.78] , 90 1(0.016) 0.95/ [0.6;1.76] , 75 1(0.007) 0.98/ [0.6;1.75] , 50 1(0) 1/ [0.6;1.75] Distribution des poids stabilisés en fonction du jour d exposition 31

32 Introduction - Objectif Méthode Résultats Conclusion Modèle structural marginal de Cox : analyse de sensibilité Truncation percentiles Mean estimated weight (SD) Estimated weight Minimum/Maximum Estimate Stderr HR [CI95%] Pr > Z 0, 100 1(0.148) 0.12/ [0.59;2.48] , 99 1(0.079) 0.39/ [0.56;1.96] , 95 1(0.027) 0.9/ [0.6;1.78] , 90 1(0.016) 0.95/ [0.6;1.76] , 75 1(0.007) 0.98/ [0.6;1.75] , 50 1(0) 1/ [0.6;1.75] Distribution des poids stabilisés en fonction du jour d exposition 32

33 Introduction - Objectif Méthode Résultats Conclusion Modèle structural marginal de Cox : analyse de sensibilité Log des poids stabilisés centré sur 0 validation de l hypothèse de positivité 33

34 Introduction - Objectif Méthodes Résultats Conclusion 34

35 Introduction - Objectif Méthode Résultats Conclusion Effet du traitement sur le pronostic à trente jours Pas d effet de l administration d un traitement antifongique sur le pronostic à 30 jours des patients sévères en réanimation HR = 1.05 [0.56 ; 1.96] Patients étant placés au moins 5 jours en ventilation mécanique invasive Patients n ayant pas de candidose invasive documentée Patients non neutropéniques et n ayant pas reçu de transplantation d organe Nécessité de documenter l administration Ou d arrêter le traitement en absence de preuve 35

36 Modèle structural marginal de Cox Inférence causale sur données observationnelles longitudinales Limites : - Positivité - Bonne spécification des modèles Alternatives possibles : - g-estimation - Estimateur double robuste - TMLE (machine-learning) 36

37 Merci pour votre attention Sébastien BAILLY GDR Statistique et santé Toulouse 3 octobre 2014 S Bailly; R Hamidfar-Roy; S Chemam; M Garrouste-Orgeas; M Darmon ; M Cornet; S Ruckly; C Schwebel; C Adrie; B Souweine; M Rabilloud; JF Timsit