T H É R A P E U T I Q U E

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1 La prévention des accidents vasculaires cérébraux par les antiagrégants plaquettaires : à propos des résultats de l European Stroke Prevention Study 2 (ESPS 2) P. Jaillon* RÉSUMÉ. De nouvelles données concernant la prévention secondaire des accidents vasculaires cérébraux liés à l athérosclérose ont été appor - tées en 1996 par deux essais cliniques majeurs : ESPS 2 et CAPRIE. Alors que CAPRIE compare l efficacité de l aspirine (325 mg/j) au clo - pidogrel (75 mg/j), l étude ESPS 2 compare au placebo, dans un essai clinique en quatre groupes parallèles, l aspirine à dose faible (50 mg/j), le dipyridamole LP (400 mg/j) et l association des deux médicaments. L intérêt de ESPS 2 a été de montrer que, par rapport au placebo, l aspirine diminue de 18,1 % le risque d AVC, le dipyridamole le diminue de 16,3 % et l association des deux médicaments de 37 %. Dans l étude CAPRIE, et sur un critère composite mêlant récidive d AVC, infarctus du myocarde et mortalité de cause vasculaire, le clopidogrel diminue de 8,7 % le risque de survenue de ces accidents par rapport à l aspirine. Une méta-analyse récente de onze essais cliniques avec dif - férentes doses d aspirine dans la prévention des AVC ischémiques confirme son rôle protecteur toutes doses confondues. Ces résultats très importants relancent la discussion sur l efficacité des faibles doses quotidiennes d aspirine, sachant que le risque d hémorragie digestive diminue avec ces doses faibles. Les données de ESPS 2 montrent que l association de deux antiagrégants plaquettaires permet d obtenir une prévention secondaire très significative des accidents vasculaires cérébraux ischémiques liés à l athérosclérose pour un risque minimisé d hémorragie digestive. Mots-clés : Antiagrégants plaquettaires - Aspirine - Dipyridamole - Accidents vasculaires cérébraux - Prévention secondaire. La prévention secondaire des accidents vasculaires cérébraux par les antiagrégants plaquettaires a fait l objet en 1996 de la publication des résultats de deux essais cliniques majeurs : European Stroke Prevention S t u d y 2 (ESPS 2) avec aspirine et dipyridamole ( 1 ) e t CAPRIE avec aspirine et clopidogrel (2). Les résultats de ces essais apportent des informations capitales qui viennent confirmer des méta-analyses récentes (3, 4) montrant l efficacité des antiagrégants plaquettaires dans la prévention secondaire des complications ischémiques de l athérosclérose : accident vasculaire cérébral (AVC), infarctus du myocarde et décès de cause vasculaire. Ces résultats soulèvent néanmoins de nouvelles interrogations, concernant notamment les doses d aspirine offrant le meilleur rapport efficacité anti-ischémique/risque d hémorragie digestive. Ce sont des méta-analyses rassemblant des essais cliniques différents qui permettent le mieux de décrire les relations effets-doses de l aspirine. * Service de pharmacologie, Hôpital Saint-Antoine, Paris. ESPS 2 : EUROPEAN STROKE PREVENTION STUDY 2 En 1987, l European Stroke Prevention Study Group (5) a publié les résultats d une première étude comparant une association de dipyridamole (75 mg trois fois par jour) et d aspirine (330 mg trois fois par jour) à un placebo sur un suivi de deux ans chez des patients ayant des antécédents d AVC ischémique ou d ischémie cérébrale transitoire (TIA). Le traitement combiné montrait une diminution significative de 38,1 % du risque d AVC chez les patients du groupe traité par l association des deux médicaments par rapport à ceux du groupe placebo. Cependant cette étude ne permettait pas d évaluer l efficacité de chacun des médicaments versus leur association. Par ailleurs, les doses d aspirine étaient considérées comme trop élevées par de nombreux investigateurs. Une nouvelle formulation de dipyridamole à libération prolongée étant disponible pour tester des doses plus élevées de ce médicament, l étude ESPS 2 a été mise en place de 1989 à 1993 afin de répondre aux questions suivantes : 1. Le dipyridamole ou l aspirine à faible dose, utilisés seuls, sont-ils efficaces dans la prévention secondaire des AVC par rapport à un placebo? La Lettre du Pharmacologue - Volume 12 - n 6 - juin

2 2. La combinaison des deux traitements est-elle d une efficacité supérieure à celle de chacun des médicaments? 3. Une faible dose d aspirine (50 mg/j) permet-elle de diminuer le risque hémorragique? MÉTHODOLOGIE DE ESPS 2 ESPS 2 est un essai clinique multicentrique randomisé double insu, contrôlé versus placebo, organisé en plan factoriel 2 x 2 réalisé dans treize pays d Europe. Les patients inclus dans l étude devaient avoir souffert, dans les trois mois précédents, soit d un accident ischémique cérébral transitoire, TIA (symptômes neurologiques cliniques persistant moins de 24 heures), soit d un AVC ischémique complet avec déficit neurologique persistant plus de 24 heures. Le diagnostic clinique pouvait être complété par des examens complémentaires (examen tomodensitométrique ou IRM). Une randomisation centralisée assurée par l EORTC a permis d attribuer les traitements (en tenant compte du diagnostic neurologique, du sexe, de l âge et du centre investigateur) dans quatre groupes de patients : aspirine 50 mg/j (25 mg deux fois par jour) ; dipyridamole LP 400 mg/j (200 mg deux fois par jour) ; association aspirine 50 mg/j + dipyridamole LP 400 mg/j ; placebo. Les patients ont été suivis pendant deux ans et seuls 42 patients sur les inclus (0,64 %) ont été perdus de vue. L étude était conçue de telle sorte qu elle ait la puissance (risque bêta 80 %) de détecter une diminution de 25 % du risque d AVC secondaire dans l un des groupes par rapport au placebo avec un risque alpha égal à 5 %. Un nombre de patients par groupe était prévu pour atteindre cet objectif. La compliance des patients était évaluée par l interrogatoire à chaque visite (trois mois), par le comptage des unités thérapeutiques non consommées et par des mesures des concentrations plasmatiques des médicaments réalisées par tirage au sort chez 15 % des patients. Ces mesures de compliance ont permis de détecter l existence d une fraude dans l un des 59 centres investigateurs, entraînant l exclusion totale des 438 patients recrutés par ce centre qui s ajoutent aux 14 patients classés dans les erreurs de randomisation (ce qui explique que l analyse finale ait porté sur patients et non sur la totalité des patients primitivement inclus dans l étude). L analyse a permis de montrer que la prise en compte des données relatives à ces patients exclus ne modifiait pas les résultats finaux de l étude. RÉSULTATS DE ESPS 2 Il n existait à l inclusion aucune différence significative entre les patients des quatre groupes en ce qui concerne l âge, le sexe, le poids, la nature et la sévérité de l accident ischémique cérébral initial, ainsi que les maladies et les facteurs de risque associés. L âge moyen des patients était de 66,7 ans, 58 % étaient des hommes et 42 % des femmes, et 76,3 % d entre eux avaient eu un AVC ischémique complet contre 23,7 % un TIA. Parmi les maladies et facteurs de risque, on note une hypertension artérielle chez 60,5 % des patients, une ischémie coronaire chez 35,1 % et un diabète chez 15,3 % des patients. Accidents vasculaires cérébraux La figure 1 (page 4) montre l évolution, en fonction du temps du risque de survenue dans les quatre groupes de patients, de : la récidive d un accident vasculaire cérébral ischémique (figure 1a) ; la récidive d un accident vasculaire cérébral ischémique ou la survenue d un décès (figure 1b) ; la survenue d un décès, quelle qu en soit la cause (figure 1c). Par rapport au placebo, le risque de récidive d accident vasculaire cérébral ischémique est réduit significativement de 18,1 % (p = 0,013) par l aspirine, de 16,3 % (p = 0,039) par le dipyridamole et de 37 % (p < 0,001) par l association des deux médicaments. Si l on considère le critère combiné AVC ou décès, les réductions du risque sont les suivantes : - 13,2 % pour l aspirine (p = 0,016), -15,4 % pour le dipyridamole LP (p = 0,015) et - 2 4, 4 % pour l association des deux médicaments (p < 0,001). En revanche, comme le montre la figure 1c, aucun des traitements isolés ou en association ne diminue significativement la mortalité, toutes causes confondues. L association d aspirine et de dipyridamole LP est significativement plus efficace que chacun des produits pris isolément pour la réduction du risque de récidive d accident vasculaire cérébral ischémique. La figure 2 résume les résultats en montrant les odds-ratios et leur intervalle de confiance 95 % pour chacun des traitements versus placebo. On voit dans le tableau I que l association aspirine plus dipyridamole LP permet d éviter la récidive de 58 accidents vasculaires cérébraux ischémiques si l on traite patients pendant deux ans. Tableau I. Étude ESPS 2 : nombre d événements évités pour patients traités pendant deux ans. Récidive Récidive d AVC Décès d AVC ou décès Aspirine vs placebo Dipyridamole vs placebo Dip + Asp vs placebo Dip + Asp vs Asp Dip + Asp vs Dip Dip : dipyridamole. Asp : aspirine. 120 La Lettre du Pharmacologue - Volume 12 - n 6 - juin 1998

3 Figure 1. Étude ESPS 2. Courbes de survie sans AVC (a), AVC ou décès (b), et décès (c) chez des patients avec un antécédent d AVC ou TIA traités par l aspirine (ASA), ou le dipyridamole LP (DP), ou l association aspirine + dipyridamole LP, ou placebo (n = 6 602) (1). Figure 1a Figure 1c Figure 1b Événements Nbre d événements/nbre d inclus Odds-ratio Odds-ratio Traitement Placebo IC 95 % Traitement actif/placebo actif AVC ASA 206/ / ,79 (0,65, 0,97) DP 211/ / ,81 (0,67, 0,99) DP-ASA 157/ / ,59 (0,48, 0,73) AVC et/ou décès ASA 330/ / ,84 (0,71, 0,99) DP 321/ / ,81 (0,68, 0,96) DP-ASA 288/ / ,71 (0,59, 0,84) Décès ASA 182/ / ,88 (0,71, 1,09) DP 188/ / ,92 (0,74, 1,13) DP-ASA 185/ / ,90 (0,73, 1,12) Figure 2. Étude ESPS 2. Odds-ratios et intervalles de confiance 95 % pour les effets des traitements (aspirine = ASA, dipyridamole LP = DP, ou association des deux) comparés à ceux du placebo concernant les AVC, les AVC et/ou décès, les décès (1). La Lettre du Pharmacologue - Volume 12 - n 6 - juin

4 TIA La réduction des accidents ischémiques cérébraux transitoires est également significative (p < 0,01) pour l aspirine (- 21,9 %) et le dipyridamole LP (- 18,3 %), et pour leur association (- 35,9 %, p < 0,001). Autres événements vasculaires En revanche, il n y a pas de réduction significative du risque d infarctus du myocarde chez ces patients, alors que la réduction des autres accidents vasculaires (embolie pulmonaire, thrombophlébite, ischémie artérielle périphérique et occlusion artérielle rétinienne) est significative dans les trois groupes traités par rapport au placebo. Si l on considère le critère composite événements cardiovasculaires, incluant infarctus du myocarde non mortel, AVC non mortel, autres événements vasculaires et décès d origine vasculaire, l association aspirine-dipyridamole LP entraîne une réduction du risque de 31,6 % par rapport au placebo (p < 0,001). Cet effet de l association est significativement supérieur à celui obtenu avec l aspirine seule (p < 0,001). Risque hémorragique Les épisodes hémorragiques étaient significativement plus fréquents dans le groupe aspirine seule (8,2 % des patients) et dans le groupe aspirine plus dipyridamole LP (8,7 % des patients) que dans les groupes dipyridamole LP seul (4,7 % des patients) ou placebo (4,5 % des patients). Par ordre de fréquence décroissante, ces épisodes hémorragiques correspondaient à épistaxis, rectorragies, mélæna, hématurie, hématémèse et purpura, et ce risque hémorragique persiste pendant toute la durée du traitement. Les hémorragies sévères ou mortelles sont survenues chez 7 patients sur dans le groupe placebo, 6 patients sur dans le groupe dipyridamole, 20 patients sur dans le groupe aspirine et 27 patients sur dans le groupe aspirine plus dipyridamole LP. DISCUSSION Les résultats de ESPS 2 montrent que : L aspirine à faible dose (50 mg/j) ou le dipyridamole LP à forte dose (400 mg/j) réduisent le risque de récidive d accident vasculaire cérébral ischémique chez des patients ayant déjà présenté un AVC ou un TIA. L association des deux médicaments à ces mêmes doses est synergique avec des effets préventifs supérieurs à chacun des produits pris isolément. Cependant, aucun de ces traitements pris isolément ou en association ne diminue significativement la mortalité totale (toutes causes) et le risque d infarctus du myocarde (critère secondaire de l étude) chez ces patients. Par ailleurs, le risque hémorragique lié à l aspirine, même à ces faibles doses, existe chez 8 à 9 % des patients. Ces résultats soulèvent plusieurs questions. Relations effets-doses de l aspirine ESPS 2 montre clairement que, pour la prévention secondaire des AVC ischémiques, de faibles doses d aspirine (50 mg/j) sont significativement supérieures au placebo. Dès la fin des années 60, lorsque l aspirine fut préconisée comme antithrombotique, on savait que des doses moyennes ou faibles permettaient d obtenir une inhibition complète des fonctions agrégantes plaquettaires. Des doses faibles, à partir de 30 mg/j, permettent après quelques jours de traitement d obtenir une inhibition quasi complète de l agrégation au collagène étudiée ex vivo (6). Concernant l efficacité de l aspirine en fonction de la dose en pathologie neurovasculaire, une méta-analyse récente (7) (communication personnelle) confirme par des comparaisons indirectes la parfaite similitude des résultats obtenus avec 50 mg/j d aspirine et ceux observés avec d autres doses, qu elles soient faibles, moyennes ou fortes, et ce quels que soient la méthode statistique employée et le critère d évaluation clinique choisi. Cette méta-analyse rassemblant onze essais cliniques, y compris ESPS 2, totalisant patients suivis en moyenne de 6 à 32 mois, montre que l aspirine toutes doses confondues diminue de 16 % (p < 0,001) le risque d AVC fatal ou non fatal. Cette diminution est de 13 %, 15 % et 17 % pour des doses d aspirine définies comme fortes (800 à mg/j), intermédiaires (300 à 500 mg/j) et faibles ( 100 mg/j) respectivement. Bien entendu, seules des études de puissance statistique suffisante comparant directement différentes doses d aspirine pourraient permettre de répondre à la question de la meilleure dose d aspirine en pathologie neurovasculaire. En attendant, il semble pour l instant qu une faible dose d aspirine, de l ordre de 50 mg/j, soit d efficacité similaire à des doses plus fortes sur les critères de prévention d AVC mortel ou non mortel, mortalité cardiovasculaire, mortalité totale ou sur le critère combiné (AVC non mortel, infarctus du myocarde non fatal, mortalité cardiovasculaire) en pathologie neurovasculaire. Risque hémorragique de l aspirine On sait depuis plusieurs années que la tolérance gastro-intestinale est meilleure avec les doses plus faibles d aspirine, et le risque d hémorragie digestive semble bien augmenter avec les doses d aspirine. ESPS 2 montre bien que le risque hémorragique est plus élevé dans les deux groupes comprenant de l aspirine que dans les groupes dipyridamole LP seul ou placebo. Aux doses de 5 0 mg/j pendant deux ans, l aspirine entraîne un risque hémorragique chez 8 à 9 % des patients. L hémorragie est sévère ou mortelle chez 1,2 % des patients du groupe aspirine seule et 1,6 % des patients du groupe aspirine plus dipyridamole LP, tout en observant que ce risque existe chez 0,4 % des patients du groupe placebo. Dans l étude CAPRIE (2), dans laquelle les patients ont reçu 325 mg/j d aspirine ou 75 mg/j de clopidogrel pendant une 122 La Lettre du Pharmacologue - Volume 12 - n 6 - juin 1998

5 durée moyenne de 1,9 an (1 à 3 ans), la fréquence totale des épisodes hémorragiques était de 9,27 % dans le groupe clopidogrel et de 9,28 % dans le groupe aspirine. Ces épisodes étaient décrits comme sévères chez 1,38 % des patients sous clopidogrel et 1,55 % des patients sous aspirine. Les hémorragies gastro-intestinales étaient significativement (p < 0,05) plus fréquentes dans le groupe aspirine (2,66 % des patients) que dans le groupe clopidogrel (1,99 % des patients). Cependant, l étude CAPRIE ne comportait pas de groupe témoin sous placebo et on ne peut évaluer le risque résiduel hémorragique chez les patients de cette étude. Bien qu il ne soit pas possible de comparer directement les résultats des études ESPS 2 et CAPRIE (car les patients à l inclusion étaient différents), on peut considérer que le risque hémorragique lié à l aspirine semble être du même ordre de grandeur pour des doses comprises entre 50 et 325 mg/j. L étude CAPRIE L étude CAPRIE (2) était une étude randomisée, en double insu, comparant l efficacité de l aspirine (325 mg/j) et celle du clopidogrel (75 mg/j) dans la prévention secondaire des événements ischémiques chez patients souffrant à l inclusion soit d un AVC, soit d un infarctus du myocarde, soit d une artérite des membres inférieurs. Le critère d efficacité était l incidence de la survenue, après l inclusion dans l étude, d un accident ischémique AVC, d un infarctus du myocarde ou d un décès de cause vasculaire. La combinaison de ces trois critères montre que le clopidogrel diminue significativement (p = 0,043) de 8,7 % (intervalle de confiance 95 % 0,3-16,5) le risque relatif de survenue de ces événements sur un suivi moyen de 1,9 an (figure 3). Une analyse en sous-groupe selon la pathologie des patients à l inclusion montre que ce sont les patients ayant une artérite des membres inférieurs qui bénéficient le plus du clopidogrel avec une diminution du risque d accident ischémique de 23,8 % (p = 0,0028) par rapport au groupe traité par aspirine. Figure 3. Étude CAPRIE. Risque cumulé d AVC ischémique, d in - farctus du myocarde ou de décès de cause vasculaire (2). En revanche, la diminution du risque relatif d accident ischémique sous clopidogrel par rapport à l aspirine n est plus significative chez les patients ayant eu un AVC avant l inclusion. Il existe même une tendance (non significative) à l augmentation du risque relatif d accident ischémique sous clopidogrel par rapport à l aspirine chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde avant l inclusion. L absence de groupe placebo dans l étude CAPRIE ne permet pas d évaluer le bénéfice absolu lié au traitement par l aspirine ou le clopidogrel chez ces patients. On peut seulement émettre l hypothèse, comme les auteurs de l article, que le clopidogrel produit une diminution additionnelle de 8,7 % du risque relatif d événement ischémique qui s ajoute aux 25 % de diminution attendus du traitement par l aspirine. La prévention secondaire de l ischémie coronaire Il est un résultat très déroutant dans l étude ESPS 2 : c est l absence apparente de prévention secondaire de l infarctus du myocarde par l aspirine ou le dipyridamole LP ou leur association chez des patients ayant souffert d un accident vasculaire cérébral ischémique avant leur inclusion dans l étude. Que ce soit avec l aspirine à 50 mg/j, le dipyridamole LP à 400 mg/j ou leur association, le risque de survenue d un infarctus du myocarde n est pas significativement différent de celui du groupe placebo. Deux explications sont à envisager : soit la dose d aspirine de 50 mg/j ou la dose de dipyridamole LP 400 mg/j, bien qu active dans la prévention des récidives d AVC, est insuffisante pour prévenir un infarctus du myocarde chez ces patients, soit la puissance statistique de l étude n est pas suffisante pour mettre en évidence une éventuelle diminution de ce risque sur une durée de suivi limitée à deux ans. Différents arguments sont en faveur de la seconde hypothèse. En effet, l incidence des infarctus du myocarde est relativement faible aussi bien dans l étude ESPS 2 que dans l étude CAPRIE, et cette observation correspond bien aux données de la littérature concernant les essais de prévention secondaire dans le domaine neurovasculaire. Aucune de ces études ne possédait donc la puissance statistique suffisante pour montrer un effet sur l incidence de l infarctus du myocarde. Par ailleurs, la récente méta-analyse (7) des essais cliniques de l aspirine en prévention secondaire des événements vasculaires après un accident vasculaire cérébral est en faveur de la seconde hypothèse. Elle montre en effet que l aspirine, toutes doses confondues, réduit significativement de 27 % le risque relatif d infarctus du myocarde chez ces patients. À partir des résultats de cette méta-analyse, le risque relatif d infarctus non fatal est plus faible dans le groupe fortes doses (0,60, IC 95 % = 0,40-0,92) que dans les groupes faibles doses (0,83, IC 95 % = 0,58-1,19) ou doses intermédiaires (0,74, IC 95 % = 0,44-1,23). Comme l indiquent les auteurs : Pour le critère infarctus du myocarde non fatal, la tendance observée en faveur des fortes doses paraît s expliquer essentiellement par une puissance statistique plus forte du La Lettre du Pharmacologue - Volume 12 - n 6 - juin

6 groupe d essais conduits avec de fortes doses d aspirine. Cette tendance doit être interprétée avec prudence, d autant plus que le critère infarctus du myocarde non fatal n a constitué qu un critère de jugement secondaire des essais conduits en prévention des récidives d accident vasculaire cérébral ischémique. Il semble donc qu on puisse avancer l hypothèse que l étude ESPS 2 n avait ni la durée, ni la puissance statistique suffisantes pour mettre en évidence une prévention secondaire de l infarctus du myocarde chez les patients ayant souffert d un accident vasculaire cérébral. L indication thérapeutique d Asasantine L P e s t : Prévention de l accident vasculaire cérébral après un accident vasculaire ischémique transitoire ou constitué, lié à l athérosclérose, datant de moins de 3 mois. Ces médicaments confirment ce que les pharmacologues et les thérapeutes pensent depuis plusieurs années. L amélioration de l efficacité de l aspirine en prévention secondaire vasculaire cérébrale ne semble pas pouvoir se résoudre par une prescription de doses plus fortes, qui augmentent le risque d hémorragie digestive, mais plus vraisemblablement par une association de l aspirine à d autres médicaments antiagrégants plaquettaires, comme le dipyridamole. CONCLUSION Il est clair aujourd hui que les antiagrégants plaquettaires comme l aspirine, le dipyridamole, la ticlopidine ou le clopidogrel ont fait la preuve d une efficacité en prévention secondaire de l ischémie cérébrale liée à l athérosclérose. Pour l aspirine, cette prévention secondaire après un premier accident ischémique cérébral transitoire ou constitué lié à l athérosclérose se traduit par une réduction significative de la morbimortalité de cause cardiovasculaire. Les doses d aspirine à utiliser dans les 48 premières heures suivant l installation des signes d infarctus cérébral vont de 160 à 325 mg/j. Pour le maintien de l efficacité du traitement à long terme, une dose de 50 à 325 mg/j est efficace, bien que de plus fortes doses (jusqu à 1 g/j) puissent être utilisées en attendant les résultats d essais thérapeutiques comparant faibles et fortes posologies de l aspirine. L association aspirine (50 mg/j) dipyridamole LP (400 mg/j) montre dans l étude ESPS 2 qu elle exerce un effet synergique additif par rapport à chacun des médicaments pris isolément, avec une réduction de 37 % sur deux ans du risque de récidive d accident ischémique cérébral. Ces résultats ont valu à cette association de deux médicaments une ASMR (Amélioration du Service Médical Rendu) de niveau II de la part de la Commission de la Transparence. R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Diener H.C., Cunha L., Forbes C. et coll. European Stroke Prevention Study 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996 ; 143 : CAPRIE steering Committee. A randomised, blinded trial of clopidogrel ver - sus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996 ; 348 : Antiplatelet Tr i a l i s t s Collaboration. Secondary prevention of vascular disease by prolonged antiplatelet treatment. Br Med J 1988 ; 296 : Antiplatelet Trialists Collaboration. Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy. I : prevention of death, myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Br Med J 1994 ; 308 : ESPS Group. The European Stroke Prevention Study (ESPS) : principal endpoints. Lancet 1987 ; ii : Elwood P.C., Cochrane A.L., Burr M.L. et coll. A randomized controlled trial of acetylsalicylic acid in the secondary prevention of mortality from myocardial infarction. Br Med J 1974 ; i : Leizorovicz A., Cucherat M., Lièvre M., Barry S. Aspirin in secondary pre - vention of ischemic stroke : choice of the dose. Accepted for publication in Thrombosis and Hemostasis. 124 La Lettre du Pharmacologue - Volume 12 - n 6 - juin 1998