Hépatites B et C: nouveaux traitements. Francesco Negro Hôpitaux Universitaires de Genève

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1 Hépatites B et C: nouveaux traitements Francesco Negro Hôpitaux Universitaires de Genève

2 Mortalité liée à HCV, HBV, HIV, tuberculose et malaria (Global Burden of Disease Study, )

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4 Les objectifs de l OMS Baisse de 90% des nouvelles infections par VHB et VHC: de 6-10 millions (2015) à (2030) Baisse de 65% de la mortalité: de 1,4 millions de décès (2015) à < (2030) Outils: vaccination à la naissance (VHB), traitement de la mère infectée pendant sa grossesse (VHB), sécurité des injections (VHB et VHC), reduction de la transmission dans les milieu à haut risque (VHB, VHC), nouveaux traitements (VHB et VHC)

5 Mortalité liée aux VHC, VHB et VIH (Suisse, ) VHC = 2,5 / / an VHB = 0,5 / / an VIH = 0,5 / / an KEISER O et al, communication personnelle

6 Patients sur liste d attente de greffe hépatique (Suisse, 2007 Juin 2016) VHB+ VHC+ Autres causes KEISER O et al, communication personnelle

7 80 experts du domaine: Organisations des patients Médecins Chercheurs ONG Autorités de la santé Politiciens Représentants de l industrie Représentants des caisses

8 Nos objectifs Réduction des infections chroniques de 30 % en 5 ans, et de 90 % en 15 ans Réduction des nouvelles infections de 50 % en 5 ans, et de 100 % en 15 ans Pas de carcinomes ni de greffes hépatiques liées aux hépatites virales dans 15 ans

9 Hépatite B

10 Hépatite B: l essentiel 2 milliards de personnes ont été en contact avec le VHB de porteurs chroniques (malades ou inactifs) La majorité des nouvelles infections surviennent lors de l accouchement de la part d une mère porteuse du virus Jusqu à 30% des personnes infectées par le VHB développent une séquelle de l hépatite B chronique (cirrhose et/ou carcinome hépatocellulaire) 30% des cas de cirrhose et 45% des carcinomes hépatocellulaires sont liés au VHB décès par an Source: CDC, 1999

11 L hépatite B en Europe Suisse 0.35% (1991) ECDC Technical Report: Hepatitis B and C in the EU neighborhood, 2010

12 La transmission du VHB Rapports sexuels non protégés Contact avec sang contaminé Transmission mère-enfant

13 Diagnostic du VHB Sérologie HBsAg = présence de l infection (aiguë, chronique) Anti-HBs = guérison ou vaccination Anti-HBc = marqueur de contact avec le VHB Anti-HBc IgM = hépatite aiguë ou réactivation d une hépatite chronique HBeAg = multiplication en cours à hauts niveaux Anti-HBe = porteur inactif ou hépatite HBeAg- Marqueurs moléculaires HBV DNA Test de résistance aux analogues nucleos(t)idiques Génotype

14 Histoire naturelle de l infection par VHB 15% WONG and LOK, Arch Intern Med 2006;166:9-12 FATTOVICH et al, Hepatology 1986;6:

15 Indications au traitement: HBV Tous les patients HBsAg-positifs devraient être évalués pour un traitement antiviral L indication repose sur la présence de: HBV DNA > 2,000 UI/ml ALT > ULN Activité modérée ou sévère et/ou fibrose modérée à la biopsie hépatique Cirrhose: traiter même si ALT normale EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2012;57:

16 But du traitement: HBV Idéalement: disparition de l HBsAg (rare) Plus fréquemment: séroconversion de HBeAg à anti-hbe, suppression de l HBV DNA et normalisation de l ALT Chez les patients anti-hbe+: suppression permanente de l HBV DNA Avec les médicaments actuellement disponibles, on n aboutit pas à l éradication de l infection DONC Le traitement de l hépatite B est à vie!!!

17 Hépatite chronique B: qui ne pas traiter? Phase de tolérance immune Si <30 ans, pas de maladie hépatique, pas de familiarité pour cirrhose et/ou HCC Suivi simple (tous les 3-6 mois) Porteur inactif HBV DNA < 2,000 UI/ml, ALT normales (tests tous les 3 mois pendant 3 ans) Suivi annuel ensuite Patient avec anti-hbc isolé (c est-à-dire sans HBsAg) et transaminases normales CAVE : prophylaxie en cas d immunosuppression EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2012;57:

18 Médicaments anti-vhb disponibles en Suisse First-line PEG-IFN-a2a (Pegasys TM ) Lamivudine 100 mg (Zeffix TM ) Telbivudine (Sebivo TM ) Entecavir 0.5 mg (Baraclude TM ) Tenofovir (Viread TM ) En cas de résistance Adefovir 10 mg (Hepsera TM ) Entecavir 1.0 mg (Baraclude TM ) En cas de coinfection avec HIV Tenofovir/Emtricitabine (Truvada TM )

19 1 comprimé/jour loin des répas 1 comprimé/jour

20 Résultats du traitement: HBV Séroconversion de HBeAg > anti-hbe lors du traitement par ténofovir (Viréad) ou entécavir (Baraclude): ~20% Suppression de la virémie: >90% Résistance: <1% Disparition de l HBsAg: rare (~5%) Toxicité: rare Amélioration du pronostic: Régression de la cirrhose Réduction du taux de développement du carcinome hépatocellulaire

21 Ténofovir et régression de la cirrhose Regression de la cirrhose = 71/96 (74%) Progression vers une cirrhose des non-cirrhotiques : 3/252 (1,2%) MARCELLIN et al, Lancet 2013;381:

22 Peut-on arrêter les analogues? Après séroconversion de HBsAg à anti-hbs Hépatite HBeAg+ 12 mois après séroconversion à anti-hbe (si HBV DNA non décélable et pas de cirrhose) Hépatite HBeAg- 12 mois après clearance de l HBsAg EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2012;57: CORNBERG et al, Z Gastroenterol 2011;49: LOK and MCMAHON, Hepatology 2009;50:1-36

23 Toxicité: hypophosphatémie pendant Viréad Monitorage pendant TDF (EACS guidelines): egfr protéinurie (dipstick) phosphatémie phosphaturie ROSENVINGE et al, J AIDS 2010; STELLBRINK et al, Clin Inf Dis 2010 CHILDS et al, AIDS Res Hum Retroviruses 2010 FUX et al, CROI 2010; WIRZ et al, CROI 2010 STOP TDF TDF q48h? Sévère Modérée Légère Normale mmol/l

24 Ténofovir alafenamide Précurseur du ténofovir Dosage réduit (10 mg) Moins d effets secondaires Disponible pour l instant sous forme de combinaison (elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / TAF) [Genvoya ] pour le VIH-1 naïfs de traitement

25 Quand faut-il référer au spécialiste pour évaluer l indication au traitement Si le patient est HBV DNA positif Si le patient est demandeur d un traitement, indépendamment de l indication Si le patient montre des signes suggérant une cirrhose Si le bilan suggère la présence d une maladie hépatique concomitante (p.ex. surcharge en fer, syndrome métabolique), indiquant la nécessité d une biopsie hépatique Si le patient est co-infecté avec le VIH

26 Hépatite C

27 Hépatite C: l essentiel 71,000,000 de personnes infectées Transmissible essentiellement par le sang, car: Transmission sexuelle rare sauf chez les HHS VIH+ Transmission mère-enfant peu fréquente (3%; 20% si VIH+) Jusqu à 30% des personnes infectées par le VHC développent une séquelle de l hépatite C chronique (cirrhose et/ou carcinome hépatocellulaire) En Europe, 20-40% des cas de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire sont liés au VHC décès par an

28 Maladie liée au VHC: pas que le foie Inflammation Stéatose Fibrose / Cirrhose Carcinome hépatocellulaire Carcinome cholangiocellulaire VHC Cryoglobulinémie mixte Glomerulonéphrite membrano-proliferative Lymphome à cellules B Syndrome sec Thyroidite autoimmune Athérosclerose Résistance à l insuline et diabète de type 2 Dysfunction cardiaque Troubles cognitifs Fibromyalgie MORBILITE HEPATIQUE MORBILITE EXTRAHEPATIQUE

29 Diagnostic du VHC Sérologie Anti-HCV = marqueur de contact avec le VHC Marqueurs moléculaires HCV RNA Test de résistance aux antiviraux à action directe (antiprotease, anti-polymerase, anti-ns5a) Génotype

30 Les génotypes du VHC en Suisse (Etude Suisse de Cohorte Hépatite C, n=4274) 5 (0.001%) 6 4 (10.3%) (0.0009%) 1 (52.4%) 3 (28.5%) 2 (8.5%)

31 Les buts du traitement Le but du traitement de l hépatite est l éradication de l infection par HCV, afin d éviter la progression vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire L éradication survient lorsque le HCV RNA n est plus décélable dans le sérum 12 ou 24 semaines après la fin du traitement (réponse virologique soutenue, ou sustained virological response, SVR) L éradication (SVR) est définitive chez 99% des patients, et est associée à l amélioration du pronostic

32 ...asvir...previr...buvir CORNBERG & MANNS, Lancet Infect Dis 2013;13:378-9

33 With IFN Without IFN Direct acting antivirals (DAA) against HCV Inhibitors of NS3/NS4A serine protease NS3/4A Nucleotide inhibitors of NS5B polymerase Inhibitors of NS5A Non-nucleoside inhibitors of NS5B polymerase Asunaprevir + Daclatasvir G2/3 Sofosbuvir + RBV Paritaprevir/r + Ombitasvir + Dasabuvir ± RBV Sofosbuvir + Ledipasvir ± RBV Sofosbuvir + Velpatasvir Grazoprevir + Elbasvir Telaprevir Boceprevir Sofosbuvir (G1,4,5,6) Simeprevir (G1, 4) Daclatasvir (G1, 2, 3, 4) ABT-493 = glecaprevir ABT-530 = pibrentasvir

34 VHC: les indications au traitement TOUS les patients atteints d une hépatopathie chronique compensée ou décompensée due au VHC (jamais traités auparavant et/ou en échec thérapeutique) DOIVENT être considérés pour un traitement ACCES UNIVERSEL

35 Patients qui devraient être traités sans délai La prise de position européenne Fibrose significative ou cirrhose (METAVIR F2, F3, F4), y compris ceux qui sont atteints d une cirrhose décompensée Manifestations extra-hepatiques cliniquement significatives Hépatite C post-greffe Personnes à risque de transmettre le VHC: Toxicomanes actifs par injection MSM aux pratiques sexuelles à haut risque Femmes en âge fertile qui souhaitent une grossesse Patients en hémodialyse Patients en prison

36 VHC: options thérapeutiques sans IFN Combinaisons* HCV-1 HCV-2 HCV-3 HCV-4 HCV-5-6 SOF + RBV Non Suboptimal Suboptimal Non Non SOF/LDV ± RBV Oui Non Non Oui Oui SOF/VEL ± RBV Oui Oui Oui Oui Oui OBV/PTV/r + DSV (3D) ± RBV Oui Non Non Non Non OBV/PTV/r (2D) ± RBV Non Non Non Oui Non GZR/EBR ± RBV Oui Non Non Oui Non SOF + DCV ± RBV Oui Oui Oui Oui Oui SOF + SIM ± RBV Suboptimal Non Non Oui Non *SOF: sofosbuvir; RBV: ribavirine; LDV: ledipasvir; VEL: velpatasvir; OBV: ombitasvir; PTV: paritaprevir; r: ritonavir; DSV: dasabuvir; GZR: grazoprevir; EBR: elbasvir; SIM: simeprevir

37 VHC: options thérapeutiques sans IFN admises en Suisse Combinaisons Génotypes Swissmedic SOF/LDV ± RBV 1, (2, 3) 4, 5, 6 1 SOF/VEL ± RBV 1, 2, 3, 4, 5, 6 2, 3, 5, 6 OBV/PTV/r + DSV (3D) ± RBV 1 1 OBV/PTV/r (2D) ± RBV 4 4 GZR/EBR ± RBV 1, 4 1, 4 SOF + DCV ± RBV 1, 2, 3, 4, 5, 6 3, 4 SOF + SIM (1), 4 NA SIM + pegifna + RBV (désuet) 1, 4 (pas remboursé)

38 Patients qui peuvent être traités en Suisse Fibrose significative ou cirrhose (METAVIR F2, F3, F4), y compris ceux qui sont atteints d une cirrhose décompensée Manifestations extra-hepatiques cliniquement significatives Hépatite C post-greffe Personnes à risque de transmettre le VHC: Toxicomanes actifs par injection MSM aux pratiques sexuelles à haut risque Femmes en âge fertile qui souhaitent une grossesse Patients en hémodialyse Patients en prison

39 Traitement de l hépatite C en 2017 Considérations générales Simplicité: 1-4 comprimés par jour (sauf ribavirine) Courte durée: 8 à 24 semaines Tolérabilité: effets secondaires de faible entité (fatigue, insomnies, maux de tête...) Efficacité: >90% de guérison définitive CAVE: intéractions médicamentuses fréquentes!!!

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41 Sofosbuvir + ledipasvir (400/90 mg/jour) ± RBV Résultats des études d enregistrement (ION-1, -2, -3) Rechute virologique (per protocol) = 36/1951 (1.8%) AFDAHL et al, N Engl J Med 2014; AFDAHL et al, N Engl J Med 2014 KOWDLEY et al, N Engl J Med 2014

42 Paritaprevir/r/ombitasvir qd + dasabuvir bid + RBV bid 12 vs. 24 semaines, avec cirrhose, sous-type HCV-1b (n=119) (TURQUOISE-II) POORDAD et al, N Engl J Med 2014;370:

43 Paritaprevir/r/ombitasvir qd + dasabuvir bid + RBV bid 12 vs. 24 semaines, avec cirhose, soustype HCV-1a (n=261) (TURQUOISE-II) POORDAD et al, N Engl J Med 2014;370:

44 C-EDGE: Grazoprevir/Elbasvir chez patients jamais traités, HCV-1, -4 et -6 (22% cirrhotiques) ZEUZEM et al, Ann Intern Med 2015;163:1-13

45 SOF + VEL, résultats des études de phase 3 FOSTER et al, N Engl J Med 2015;373: FELD et al, N Engl J Med 2015;373:

46 SVR12 (%) Sofosbuvir/Ledipasvir + RBV SOLAR-1, HCV-1, cirrhose décompensée LDV/SOF + RBV 12 semaines LDV/SOF + RBV 24 semaines % 89% 87% 89% 86% 90% N=52 N=47 Tous N=30 N=27 N=22 N=20 CPT B CPT C CHARLTON et al, Gastroenterology 2015;149:649-59

47 Patients qu il ne faut pas traiter Si le patient est anti-hcv+ mais HCV RNA négatif et les transaminases sont normales: Répéter la détermination du HCV RNA 4-6 mois plus tard: si toujours négatif, rassurer le patient CAVE: la guérison spontanée (ou induite par traitement antiviral) ne met pas à l abri d une réinfection!!

48 Coût de 4 semaines de traitement du VHC (Compendium, 2017) CHF Sovaldi Harvoni Daklinza (30 mg = 60 mg) Viekirax + Exviera Zepatier Epclusa

49 Au vu des limitations, pouvons-nous utiliser les génériques?

50 Antiviraux génériques peuvent être commandés via Internet à des prix très compétitifs Les envois se font à partir de Inde, Bangladesh, Chine, Egypte Selon l Article 60 des accords TRIPS, l importantion des génériques pour usage personnel est légale

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52 Comme tous les dogmes, aussi la fibrose est réversible D AMBROSIO et al, Hepatology 2012;56:532-43

53 La réponse virologique soutenue (SVR) réduit la mortalité liée au foie et le risque de carcinome hépatocellulaire (n = 530) N=530 N=530 VAN DER MEER et al, JAMA 2012;308:

54 Traiter l hépatite C en Suisse en 2017: challenges Encore trop de limitations à l accès universel Le nombre de patients traités est encore insuffisant pour influencer la mortalité à long terme Une collaboration des généralistes sera necessaire pour faire face au grand nombre de malades à traiter Les coûts sont encore importants

55 Quand faut-il référer au spécialiste pour évaluer l indication au traitement Si le patient est HCV RNA positif Si le patient est demandeur d un traitement, indépendamment de l indication Si le patient montre des signes suggérant une cirrhose Si le bilan suggère la présence d une maladie hépatique concomitante (p.ex. surcharge en fer, syndrome métabolique), indiquant la nécessité d une biopsie hépatique Si le patient est co-infecté avec le VIH